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Unidad de

Capacitación y
Entrenamiento

Epilepsia
Epile psia
 La epilepsia es un trastorno neurológico crónico
y recurrente, caracterizado por movimientos
involuntarios, alteraciones de la conciencia y
diversas manifestaciones subjetivas que
aparecen de manera súbita, durante breves
episodios denominados crisis.

 Constituyen la expresión clínica de un desorden


paroxístico a nivel cerebral, en el cual millones
de neuronas experimentan descargas anormales
de alto voltaje, en forma simultánea e
hipersincrónica.
Este fenómeno puede quedar circunscrito a un
área específica de la corteza o extenderse hasta
abarcar una gran superficie de la misma.
Definiciones:

Epilepsia:
Una condición neurológica crónica caracterizada por
crisis epilépticas recurrentes, que ocurren habitualmente
en forma espontánea.

Crisis Epiléptica
Manifestación clínica de una descarga excesiva o anormal
(descarga epiléptica ) de neuronas del cerebro.
Epilepsia:

Alteración de la función (disfunción) cerebral episódica,


recurrente, de severidad variable y cambiante a lo largo del
tiempo, con tendencia a la cronicidad, con una amplia
gama de expresión de síntomas clínicos, de causas variadas
y siempre resultado de descargas neuronales anormales.

Una descarga neuronal anormal (descarga epiléptica)


puede dar una gran variedad de síntomas clínicos
dependiendo de su lugar de origen, de su propagación
y de su duración.

Esta disfunción puede ser evaluada a través de:


• Síntomas clínicos.
• Estudios neurofisiológicos ( electroencefalograma )
• Variaciones de la circulación cerebral ( SPECT )
• Variaciones en actividad metabólica cerebral ( PET, fRNM )
Manifestaciones clínicas de una descarga
neuronal anormal (crisis epiléptica):

• Motoras: Ej.: cambios del tono muscular, sacudidas musculares,


versión de la cabeza o de la mirada, parálisis.

• Sensitivas: Ej.:parestesias (“hormigueo”), hipoestesia (“adormecimiento”)

• Sensoriales: Ej.: cambios de percepción visual (macropsias


y micropsias), cambios en percepción auditiva.

• Autonómicas: Ej.: cambios en coloración de la piel, salivación.

• Psiquicas: Ej.: miedo, sensación de despersonalización.


Fenómenos de “dejá vu” (ya visto) o “jamais vu” (nunca visto)
Clasificación de las Epilepsias:
• Clasificación de Crisis Epilépticas: (ILAE 1981)
Toma en cuenta los síntomas de la crisis y donde se
origina inicialmente la descarga cerebral anormal

• Clasificación de Sindromes Epilépticos: (ILAE 1989)


Considera el tipo de crisis, edad de presentación y
etiología (causa ) de las crisis.

Tanto la clasificación de crisis como de sindromes epilépticos


determinan conductas de exploración diagnóstica, terapia
específica y orientan hacia el pronóstico de la enfermedad.
Crisis epilépticas

I. Crisis parciales ( focales ) :


La manifestación clínica y EEG inicial indica que existe
activación de un sistema de neuronas limitado a una parte
de un hemisferio cerebral.

II. Crisis generalizadas :


La manifestación clínica inicial indica compromiso
simultáneo de ambos hemisferios cerebrales.
La perdida de consciencia es invariable.
I. Crisis parciales
1. Parciales simples.
( Sin compromiso de conciencia )

2. Parciales complejas.
( Con compromiso de conciencia )

3. Parciales con
generalización secundaria.
(Parte en un área focal y se extiende involucrando
ambos lados del cerebro)
II. Crisis Generalizadas:

• ausencia
• tónico-clónicas
• tónicas
• clónicas
• mioclónicas
• atónicas
Ubicación
 Difer entes
manifestaciones de
acuerdo con la región
cerebral afectada.

 Por ello, es posible


deducir la localización
del foco epileptogénico
de acuerdo a los signos
y síntomas observados
en el paciente

 Las crisis parciales


afectan regiones
corticales, más o
menos delimitadas
Epidemiologia

 Prevalencia: 1,5 a 57 casos por 1.000 Hab.


(1% de la poblacion General)
 Crisis Generalizadas: 30-40%
 Crisis Parciales: 45-65 %
 Sexo masculino
 Niveles socioeconómicos bajos
 Edad: más frecuente en la primera década
de la vida y a los 50 años
 Disminuye la esperanza de vida
Epilepsia - Importancia

 La epilepsia es capaz de alterar, en


forma dramática, la calidad de vida del
individuo, se acompaña de un alto grado
de discapacidad y cuando no es
controlada de manera adecuada,
interfiere profundamente con:

– El desempeño laboral
– Escolar
– Social.
Genética y Epilepsia:
ANTIEPILEPTICOS

(ANTICONVULSIVANTE
S)
Clasificación .

1. Antiepilépticos clásicos : 2. Nuevos antiepilépticos :


– Fenobarbital (barbitúrico) - Lamotrigina
– Primidona
– Gabapentina
– Fenitoína
– Vigabatrina
– Carbamacepina
– Tiagabina
– Acido valproico
– Topiramato
– Etosuximida
– Oxcarbamacepina
– Benzodiacepinas.
– Levetiracetam

¿DIFERENCIAS?
Fisiopa t ología y me c a nismo
de acción de los
antiepilépticos
 Las neuronas localizadas en el foco
epileptogénico sufren fenómenos de
despolarización de membrana, con aparición de
potenciales de acción repetitivos y sostenidos,
tanto durante la crisis como en el intervalo
interictal.

 En la génesis de tales fenómenos interviene


activamente:
– Glutamato , neurotransmisor excitador que interactúa
con varios tipos de receptores postsinápticos:

– Receptor NMDA (N-metil-D-Aspartato): compuerta


para la entrada de iones sodio y calcio, los cuales
contribuyen a la despolarización sostenida de la
membrana celular
 El bloqueo selectivo de los receptores glutaminérgicos es una
estrategia efectiva para el control de la epilepsia:
– NMDA o
– Tipo kainato,
Logra inhibir la generación de potenciales postsinápticos excitadores.
 Otra alternativa para impedir la generación
y diseminación de las descargas:
– hiperpolarizar la neurona mediante la activación
de receptores tipo A para ácido gamma
aminobutírico (receptores GABAA) que permiten
el paso de iones de cloro al interior de la célula,
disminuyendo el potencial de reposo y tornando
la membrana menos excitable (hiperpolarizacion
negativa).

 Un efecto similar se obtiene sobre los


receptores GABA tipo B (GABAB), los
cuales están ligados a proteínas G de
membrana y al ser activados,
indirectamente promueven la apertura de
los canales para salida de potasio.
 Generación de potenciales postsinápticos inhibidores:
– El neurotransmisor GABA activa dos tipos diferentes de
receptores produciendo entrada de cloro y salida de potasio lo
cual hiperpolariza la membrana haciéndola menos excitable
 Otra forma para controlar las crisis epilépticas consiste en
favorecer la acción de los mecanismos inhibidores
normales, mediados por ácido gamma aminobutírico
(GABA).
– Benzodiacepinas y barbitúricos, activan los receptores
GABAA.

 Otra estrategia consiste en aumentar los niveles


disponibles de GABA en la terminal sináptica:
– Vigabatrín, bloquea la enzima GABA transaminasa
(encargada de degradar dicho neurotransmisor)
– Tiagabine, inhibe los procesos de recaptación,
aumentando la disponibilidad de GABA en la sinapsis.

 Se puede tambien incrementar de la eficacia de las


sinapsis gabaérgicas:
– Acido valproico, topiramato y gabapentína.
– Benzodiacepinas, barbitúricos, vigabatrín y tiagabine favorecen la actividad
gabaérgica (aumentando la inhibición de las neuronas que generan las
descargas paroxísticas).
Medicamentos clásicos
 Objetivo original del tratamiento
farmacológico de la epilepsia: “Reducir al
máximo la frecuencia e intensidad de las
crisis, con el mínimo de efectos
colaterales”.

 Para esto se cuenta con medicamentos


como fenobarbital, primidona,
carbamacepina, fenitoína, etosuximida,
clonazepam y ácido valproico, los cuales
han constituido por décadas alternativas
disponibles en el arsenal terapéutico
neurológico.
Nuevos fármacos
 META ACTUAL: Controlar la enfermedad por
completo y sin efectos farmacológicos adversos.
 Pocas veces alcanzada, entre 25% y 30% de los
pacientes son refractarios a los esquemas
tradicionales.
 Con la introducción de nuevos antiepilépticos,
muchos de los enfermos anteriormente intratables
AHORA pueden ser controlados.
 Felbamato, oxcarbacepina, lamotrigina,
vigabatrín, clobazam, gabapentína, topiramato,
levetiracetam, tiagabine, zonisamida y stiripentol.
Nuevos Antiepilepticos
Principal Mechanisms of Action of the New Antiepileptic Drugs
LaRoche S., Helmers S.
JAMA, February 4, 2004—Vol 291, No. 5 605
LEVETIRACETAM
D e sc r ipc ión
 Analogo etilado de Piracetam
 Levetiracetam es enantiómero único, es
(-)-(S)-a-eti8l-2-oxo-1-pirrolidino
acetamida.
 No está químicamente relacionado con
ninguna de las AEDs disponibles en la
actua lidad
.
Farmacocinetica
 Es rápida y completamente absorbido
después de la administración oral.
 Farmacocinética lineal e invariable en el
tiempo, con baja variabilidad intra e
interpersonal entre 500 mg y 5000 mg.
 Vida media 6 a 8 horas. Aumenta en
ancianos, y en sujetos con función renal
alterada.
 NO produce interacciones farmacocinéticas
con otras drogas.
 Presenta escasa unión a proteínas (< 10 %) y
su volumen de distribución es cercano al
volumen del agua intra y extracelular.
Absorción y
D ist r ibuc ión
 Absorción es rápida, peak plasmático 1
hora después de su administración oral
en ayuno.
 La comida no afecta el grado de
absorción.
 La biodisponibilidad es de un 100 %.
 Equilibrio farmacológico se alcanza 2
días después de comenzada la
administración oral 2 veces al día.
Metabolismo y excreción
 No es extensamente metabolizado en humanos.
 Vía de metabolización más importante (24 % de la dosis)
es la hidrólisis enzimática.
 No depende del citocromo P450 hepático, y el 66 % de la
dosis es excretado sin cambios químicos por la orina.
 Los metabolitos de levetiracetam no presentan actividad
farmacológica y también son excretados por vía renal.
 El mecanismo de excreción es filtración glomerular con
reabsorción tubular parcial.
 La filtración de Levetiracetam esta disminuida en
pacientes con deterioro de la función renal.
Interacción entre
Le ve t ir a c e t a m y ot r os AED s
 Levetiracetam no altera las concentraciones de otras AEDs,
y estas tampoco influencian la farmacocinética de
Levetiracetam: Fenitoína, carbamazepina, ácido valproico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona

Anticonceptivos orales
 No tiene influencia en la farmacocinética de Levetiracetam.
No existe alteración de eficacia anticonceptiva y
anticonvulsivante.
Digoxina
 No afecta la farmacocinética de digoxina, y esta no tiene
influencia sobre la farmacocinética de Levetiracetam.
Warfarina
 Levetiracetam no afecta la fármaco-cinética de warfarina, ni
afecta el tiempo de protombina. Warfarina no afecta la
farmacocinética de Levetiracetam.
Probenecid
 No afecta la farmacocinética de Levetiracetam.
Poblaciones especiales
Ancianos
 El clearence disminuye en un 38 % y la vida media aumenta
en 2,5 horas en pacientes ancianos respecto de adultos
sanos.
Pediátricos
 La seguridad y efectividad de Levetiracetam en pacientes
menores de 16 años no ha sido aún establecida.
Insuficiencia renal
 Se reduce la filtración en:
– 40% en pacientes con alteración leve (CLcr= 50-80 ml/min)
– 50% en pacientes con alteración moderada (CLcr= 30-50
ml/min)
– 60% en pacientes con alteración severa (CLcr<30 ml/min).
 Alrededor del 50% de Levetiracetam es removido durante la
hemodiálisis de 4 horas.
 Dosis de Levetiracetam deben ser reducidas en aquellos
pacientes con alteración de la función renal, y se deben
administrar dosis suplementarias después de la diálisis.
Insuficiencia hepática
 No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con
Evidencias Clinicas
EFICACIA
The KEEPER tri al: leveti racet am adj uncti ve treatmen t of
partial -onset seizures in an open- label communi ty-based
study.

Epi lepsy Res. 2003 Oct; 56(2- 3): 209- 10.


Morrel l MJ, Leppi k I, French J, F erren d el l i J, Han J,
Magnus L.
1030 pacientes mayores a 16 años (Media:42)
Levetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500
mg BID

Reducción A las 6 Semanas


50% 66,7%
75% 52,4%
100% 42,1%
GES (Escal a Global de Eval uaci ón)

Mejoria Marcada 74,3%


Mejoria 37%
Use of l evet i racetam in a population of patients
a ge d 6 5 ye a r s a nd olde r : a subse t a na lysis of t he
KEEPER trial.
Epi lepsy Behav. 2003 Dec; 4(6): 702- 9.
Ferrendell i JA, French J, Leppi k I, Morrel l MJ, Herbeuval A, Han
J, Magnus L.

78 pacientes mayores a > 65 años


Levetiracetam: 500 mg BID, incrmentandose hasta 1500
mg BID

Reducción A las 12 Semanas


50% 76,9%
75% 56,9%
100% 40%
Seguridad del leveti racetam com o tratamiento
adyuvante
en l a epi l epsia: el estudi o SKATE en España
REV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122
J. Sal as-Pui g a, J.M. Serrato sa b, C. Vi teri c, A. Gi l-
Nágel Rein
Medi caci ón anti epil épti ca concomi tante

Estudio Abierto, Observacional


y Prospectivo.

Del 2002 al 2003 en 76 centros


españoles

342 Pacientes >16 años

Dosis: 500 mg/BID, hasta 1000


mg/BID
Seguridad del leveti racetam com o tratamiento
adyuvante
en l a epi l epsia: el estudi o SKATE en España
REV NEUROL 2004; 38 (12): 1117-1122
J. Sal as-Pui g a, J.M. Serrato sa b, C. Vi teri c, A. Gi l-
Nágel Rein

Reducción porcentual respecto del valor Porcentaje de pacientes que experimentaron una
histórico basal en la frecuencia de crisis reducción ≥ 50% (porcentaje de respondedores)
parciales y de pacientes que experimentaron una
por semana durante el período de reducción del 100% (desaparición de las crisis)
trat amiento en las distintas visitas.
Efi caci a del levet i racet a m Vs. dosis.
Porcentaje de pacientes con supresión de las crisis o respuesta al tratamiento
(reducción superior al 50% de las crisis). n= número de pacientes con diversas
dosis de LEV o con placebo.

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116


Herranz J.L., Argumosa A .
Efi caci a de l os nuevos anti epil épti cos val orando l a tasa de efi caci a
En este análisis se resta el porcentaje de pacientes con respuesta al antiepilép
(reducción igual o superior al 50% en el número de crisis) del porcentaje de
pacientes que respondieron al placebo. REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
Metanálisis de la eficacia de los nuevos fárm acos
antiepilépticos

Valoran la respuesta como reducción del número total de crisis superior al


50%

Las OR más altas indican mayor eficacia.


REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
tanálisis de ensayos clínicos con nuevos antiepiléptic
dia nt e la t é c nic a de l núme r o ne c e sa r io de pa c ie nt e s
se tratan par a conseguir uno que responda (NNT)

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230


Arroyo S.
Seguridad y
Tole r a bilida d
Tasa de efectos adversos de l os nuevos antiepi l épticos
Pacientes que experimentan cada tipo de efecto adverso con el
tratamiento antiepiléptico, menos la proporción de pacientes que sufren
efectos adversos con el placebo
REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
etanálisis de la to lerabilidad de los nuevos fárm acos antiepilépt
Valorando la tasa de r e t ira da del tratam iento

Las odds ratio (OR) más baj as indican una mej or tolerabi lidad.

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230


Arroyo S.
Buscando el
Ant ie pile pt ic o I de a l
Sistema de puntuación para valorar las caract erí st i c
farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116


Herranz J.L., Argumosa A .
Características farmacocinéticas de los
antiepilépticos en comparación con las del
‘fármaco ideal’.

REV NEUROL 2002; 35 (Supl 1): S110-S116


Herranz J.L., Argumosa A .
KOPODEX ®
Mecanismo de acción
Levetiracetam previene selectivamente la
hipersincronización del estallido epileptiforme y la
propagación de la actividad convulsiva:

 Bloque los Canales de Ca++ de alto voltaje, reduciendo


en esta forma el potencial de convulsión.

 Revierte la inhibición de corrientes de Cl-, dependientes


de GABA y Glicina

 Inhibe las corrientes de K+ de rectificación retardada

 En resumen, Levetiracetam tiene una acción selectiva


sobre los patrones anormales de actividad neuronal,
actuando por un mecanismo diferente al de los demas
AEDs
KOPODEX ®
Indicaciones y Uso
 Levetiracetam está indicado en los
pacientes adultos con epilepsia, como
terapia concomitante en el tratamiento de
las crisis convulsivas de inicio parcial, con
o sin generalización secundaria.

Contraindicaciones
 Hipersensibilidad
KOPODEX ®
Precauciones y
advertencias
 Si se ha de suprimir la medicación con Levetiracetam se
recomienda retirarlo de forma gradual (por ejemplo,
reducciones de 500 mg dos veces al día cada 2 a 4
semanas).
 Pacientes con insuficiencia renal pueden requerir un
ajuste de la dosis.
 No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con
insuficiencia hepática leve a moderada.
EMBARAZO
 No debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea
estrictamente necesario.
LACTANCIA
 No se recomienda la lactancia natural durante el
tratamiento.
PACIENTES PEDIATRICOS
K OPOD EX®
Dosis y Administración
 Vía oral.
 Con o sin los alimentos.
 Dosis diarias de 1000, 2000 o 3000 mg,
divididos dos veces al día.
Dosis habitual en adultos y adolescentes
de más de 16 años
 Iniciado con una dosis de 1000 mg/día,
administrada dos veces al día (500 mg bid)
como terapia concomitante.
 Se pueden realizar incrementos de dosis
de 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una
dosis máxima de 3000 mg/día.