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INTRODUCCIÓN

Las principales fuentes de adenosina


trifosfato (ATP) en las células son
glucógeno, glucosa y ácidos grasos
libres.

El glucógeno se metaboliza en el
citoplasma al piruvato, que entra en las
mitocondrias.

Los ácidos grasos de cadena corta y media


atraviesan libremente las mitocondrias
mientras que los ácidos grasos de cadena larga
 requieren la unión a la carnitina para el
transporte a través de la membrana mitocondrial.
Una vez en la mitocondria, todos estos
sustratos se convierten en acetil
coenzima A (CoA), que se alimenta en
el ciclo de Krebs.

En este ciclo crítico, los


equivalentes reductores
(electrones) combinados con
protones están unidos a
moléculas intermedias, NADH y
FADH2, que entregan los
electrones a la cadena
respiratoria mitocondrial para
producir ATP y H2O.
Los defectos en cualquiera de estas vías-catabolismo
de glicógeno  pueden causar trastornos que suelen
afectar predominantemente al músculo debido a sus
altos requerimientos energéticos, particularmente
durante el ejercicio.
Debido a que la mayoría de los defectos enzimáticos
son parciales, muchas de estas enfermedades se
manifiestan en la edad adulta

Sin embargo, hay rasgos clínicos sobresalientes que


pueden guiar a los médicos al diagnóstico exacto con
la ayuda de pruebas diagnósticas complementarias.
• Desde el punto de vista clínico, las miopatías metabólicas
pueden clasificarse en dos grupos diferentes:
• 1) los que presentan síntomas y signos relacionados con
el ejercicio (intolerancia al ejercicio, calambres, mialgias,
mioglobinuria)
• 2) debilidad muscular, a menudo asociada con una
afectación sistémica (por ejemplo, endocrinopatías o
encefalopatías)
Al evaluar a un paciente con síntomas relacionados con el
ejercicio, debemos hacer dos preguntas:
• 1) ¿Qué tipo de ejercicio provoca síntomas?
• 2) ¿Existen factores desencadenantes asociados?

Si las ráfagas cortas de ejercicio de alta intensidad


desencadenan calambres musculares o pigmenturia
• el paciente puede tener un defecto del metabolismo del
glucógeno.

Ejemplos de este tipo de actividad incluyen el


levantamiento de pesas
Por el contrario, si el paciente
informa que el ejercicio
prolongado (por ejemplo, ir de
excursión o jugar al fútbol) • es probable que tenga
desencadena mialgias, fatiga y un defecto de oxidación
pigmenturia sin contracturas de ácidos grasos.
agudas

Los síntomas ocurren a


menudo cuando el
paciente está en ayunas.

• como la incapacidad de
Los pacientes con enfermedades realizar actividades
mitocondriales pueden mostrar debido a la fatiga
una amplia gama de prematura
manifestaciones inducidas por el desproporcionada a la
ejercicio, pero la intolerancia al debilidad.
ejercicio es particularmente
común y se manifiesta
TRASTORNOS DEL
METABOLISMO DEL GLICÓGENO
(GLICOGENOSIS)
• El glucógeno se almacena en el hígado y el músculo
esquelético .
• Incluyen trastornos caracterizados por mutaciones
genéticas en la síntesis de glucógeno (glicogenogénesis),
degradación del glucógeno (glicogenolisis) o degradación
de la glucosa (glucólisis).
• Clínica
• Puede ser desde enfermedad multisistémica en la infancia a
intolerancia ejercicio o debilidad muscular progresiva en la edad
adulta

La mayoría son
autosómicas recesivas,
excepto la fosfoglicerato
Hasta la fecha, se han
quinasa (PGK) y la
identificado 14 glicogenosis
deficiencia de fosforilasa b
quinasa, que están unidas a
X.
Enfermedad de McArdle
glicogenosis tipo V
• La deficiencia de miofosforilasa es un trastorno glicolítico
• con disfunción muscular episódica y mioglobinuria.

• Es el trastorno más común del metabolismo de los carbohidratos del


músculo esquelético y una de las miopatías genéticas más frecuentes.

• Se manifiestan principalmente en forma de fatiga prematura y


contracturas, frecuentemente acompañadas de rabdomiólisis
• Con creatina quinasa sérica elevada y a veces con mioglobinuria.
• Otro signo importante considerado patognomónico es el "segundo
viento”,
• que es una marcada mejora en la tolerancia al ejercicio después de unos 10
minutos en el ejercicio aeróbico que implica grandes músculos
• (trotar o andar en bicicleta)

• También se manifiesta por una marcada disminución de la taquicardia


temprana por esfuerzo
• (por ejemplo, una disminución de ~ 140-150 bpm a ~ 120 bpm)
• que comienza después de aproximadamente 7 minutos de ejercicio

• no ocurre en pacientes con otros trastornos asociados con la


intolerancia al ejercicio
• Otras características:
• La ingesta de glucosa o sacarosa antes del ejercicio
exacerba los síntomas musculares
• en la deficiencia de PFK
• Deficiencia de fosfofructoquinasa, enfermedad de Tarui
• Mientras que en la enfermedad de McArdle
• la ingesta de azúcar mejora los síntomas
• En otros casos, como la deficiencia de fosfoglicerato
mutasa
• esta intervención no produce cambios en el rendimiento del
ejercicio
En la forma de
aparición tardía de la
La anemia hemolítica deficiencia de maltasa
Se asocia a Retraso
(bilirrubina indirecta ácida (tipo II,
mental o demencia en:
elevada y reticulocitos) enfermedad de
Pompe)
• se observa en la • la deficiencia de la
glicogenosis debido a enzima de • los pacientes tienen
defectos en los genes ramificación (tipo IV), debilidad muscular
parcialmente deficiencia de PGK y proximal e
expresados en deficiencia de insuficiencia
eritrocitos, como: aldolasa A respiratoria temprana
• PFK, PGK (tipo IX) y • en lugar de síntomas
deficiencia de inducidos por el
aldolasa A (tipo XII) ejercicio.
TRASTORNOS DEL
METABOLISMO DE LOS
LÍPIDOS
• Los ácidos grasos son la fuente de energía primaria para
el músculo en reposo y durante los períodos de ejercicio
prolongado de baja intensidad.
• Los ácidos grasos de cadena corta y media  cruzan libremente
en las mitocondrias
• mientras que los ácidos grasos de cadena larga  requieren la
unión a la carnitina para el transporte a través de la membrana
mitocondrial interna, un proceso mediado por acilcarnitina
translocasa y CPT I y II
• Por lo tanto, las lipidosis surgen como resultado del
fracaso de los ácidos grasos para el transporte en las
mitocondrias secundarias
• Estos trastornos se heredan como rasgos autosómicos
recesivos.
• Las variantes más severas se presentan en la infancia
con una participación primaria del hígado o del cerebro,
• Las formas más benignas de adultos son
predominantemente miopáticas
• incluyen la variante miopática de deficiencia de CPT II
• ​deficiencia de proteína trifuncional
• VLCAD (deficiencia de acil- CoA deshidrogenasa de cadena muy
larga)
• La deficiencia de CPT II, ha sido el trastorno de
metabolismo lipídico más frecuentemente diagnosticado.
• Los primeros síntomas ocurren con mayor frecuencia
entre los 6 y los 20 años de edad, pero la edad en el
inicio puede ser posterior a 50 años o tan pronto como 4
años.
• La sintomatología generalmente consiste en:
• ataques recurrentes de mialgias y rigidez o debilidad muscular, a
menudo asociada con mioglobinuria.
• Los ataques suelen ser agudos, y las consecuencias pueden
prolongarse hasta varias semanas.
• Los pacientes generalmente son asintomáticos entre los ataques.
La rabdomiólisis puede complicarse por dos tipos de eventos
que amenazan la vida:
• más comúnmente, insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria
• con mucha menos frecuencia, insuficiencia respiratoria secundaria a
afección de los músculos respiratorios.

Los síntomas suelen ser provocados por el ejercicio


prolongado
• y menos comúnmente por:
• el ayuno prolongado, la ingesta alta de grasa, la exposición al frío, la
infección leve , fiebre
• estrés emocional, anestesia general o drogas como el diazepam y el
ibuprofeno.

En todos los casos, la sintomatología clínica se restringe al


músculo esquelético, sin compromiso hepático o cardíaco.
Los defectos de la mayoría de las enzimas de β-oxidación
típicamente se manifiestan en la infancia con enfermedad
multisistémica severa.

La deficiencia múltiple de deshidrogenación de acil-CoA (MADD),


también conocida como aciduria glutárica tipo II
• es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en genes que
codifican cualquiera de las dos subunidades de la flavoproteína de transferencia de
electrones (ETFA y ETFB)
• que da como resultado un metabolismo anormal de ácidos grasos, aminoácidos y
colinas.

Los pacientes menos gravemente afectados podrían presentarse


con debilidad muscular progresiva y miopatías de almacenamiento
de lípidos con deficiencia de coenzima Q10

a veces responden al tratamiento con riboflavina o


suplementación de CoQ10
La forma miopática de la deficiencia de CoQ10
se caracteriza por miopatía proximal con fatiga
prematura, debilidad e incremento de los niveles
séricos de creatina quinasa y lactato.

Las biopsias
musculares
muestran un Deficiencia
número excesivo de combinada de los Y niveles de CoQ10
gotitas lipídicas complejos I y III de por debajo del 50%
la cadena de lo normal.
predominantemente respiratoria
en las fibras de tipo
1
ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES
• La cadena respiratoria se compone de cuatro complejos
enzimáticos de múltiples subunidades (I, II, III y IV), que
generan un gradiente de protones a través de la
membrana mitocondrial interna que, a su vez, conduce la
síntesis de ATP por el complejo V.
Uno de los síntomas más comunes
que afectan a pacientes con
Después de un breve descanso, los
enfermedades mitocondriales es la
pacientes suelen reanudar su
intolerancia al ejercicio debido a la
actividad, pero los síntomas
fatiga prematura con actividades tan
recurren.
suaves como subir un solo tramo de
escaleras.

Los pacientes con enfermedad


mitocondrial suelen reportar pesadez
subjetiva o quema de músculos con
esfuerzo pero, en contraste con los La intolerancia al ejercicio suele ser
pacientes con glicogenosas desproporcionadamente severa en
relación con la debilidad muscular.
típicamente no manifiestan
rigidez, calambres o fenómeno de
segundo viento.
• Las pruebas de esfuerzo son particularmente útiles como
una herramienta de evaluación y detección en las
miopatías mitocondriales.

• Los niveles elevados de lactato en reposo y la respuesta


exagerada al lactato después de un ejercicio trivial son
pistas útiles para el diagnóstico de la enfermedad
mitocondrial.
• El síndrome de Kearns-Sayre (KSS) se define por la
tríada obligada de
• inicio antes de los 20 años
• debilidad muscular extraocular (ptosis y oftalmoparesis)
• y retinopatía pigmentaria
• más uno de los siguientes:
• ataxia, líquido cefalorraquídeo Nivel superior a 100 mg / dL, o
bloqueo de conducción cardíaca.
• La gran mayoría (> 90%) de los pacientes con KSS
alberga una deleción patogénica de mtDNA a gran escala
que a menudo es indetectable en la sangre.
• La biopsia muscular es el estándar de oro para el
diagnóstico de KSS debido a la histología que muestra la
proliferación mitocondrial anormal como fibras rojas
irregulares (RRFs) sobre tinción de tricromo modificado
Gomori
• Southern blot de ADN muscular Detecta la única deleción
de mtDNA .
• La tinción histoquímica de la succinato deshidrogenasa
es aún más sensible que el tricromo de Gomori para
detectar la proliferación mitocondrial excesiva, también
denominada "fibras azules desiguales".
La encefalomiopatía mitocondrial , acidosis láctica
y episodios de accidente cerebrovascular (MELAS)
• Se caracteriza clínicamente por los EVC que son atípicos
• Suelen ocurrir en personas menores de 40 años y
generalmente no se ajustan a la distribución de grandes
vasos.
• El diagnóstico de MELAS puede ser confirmado por la
detección de la mutación patógena del mtDNA en la
sangre.
• Mutaciones en el gen MT-TL1 el ADN mitocondrial
• Por razones poco claras, la mutación MELAS a menudo está
presente en niveles más altos de heteroplasma en sedimento de
orina que en sangre; Por lo tanto, puede ser preferible probar la orina
en lugar de muestras de sangre
• Los primeros síntomas se manifiestan normalmente entre
los dos y diez años de edad.
• Las convulsiones suelen estar asociadas a episodios
semejantes a EVC de hemiparesia transitoria o ceguera
cortical
• Los síntomas más comunes además de la triada
característica son
• migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis
pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal y
miopatía.
• La intolerancia al ejercicio y la debilidad en las extremidades
proximales pueden ser las primeras manifestaciones.
síndrome de epilepsia mioclónica asociada a
fibras rojas rasgadas, (MERRF)
• se manifiesta con la tríada clínica de:
• mioclonía, epilepsia y ataxia
• Aunque los familiares matrilineales pueden ser
oligosintomáticos o asintomáticos, a menudo múltiples
miembros de la familia manifiestan el síndrome de
MERRF.
• Entre el 80% y el 90% de los casos se da la
mutación A8344G (hay una transición
de adenina a guanina en la posición 8344 del gen)
• en la biopsia se observa:
• presencia de fibras rojas-rasgadas en la biopsia muscular

Conclusiones
Las miopatías metabólicas deben
Es importante determinar si el
considerarse en el diagnóstico
paciente tiene manifestaciones
diferencial de la intolerancia al
fijas o inducidas por el ejercicio y,
ejercicio, y un enfoque clínico
en este último caso, si están
detallado ayudará a determinar
relacionadas con ejercicio corto y
cuál de los tres trastornos
de alta intensidad o con
principales es la causa
ejercicios prolongados y leves.
subyacente.

El segundo fenómeno del viento


y otros eventos relacionados,
como ayuno, episodios de fiebre
y consumo de carbohidratos pre-
ejercicio, pueden proporcionar
pistas adicionales para restringir
el diagnóstico diferencial.