HEPATITIS

CRONICA
Definición
Se define como la evidencia sintomática, bioquímica
o serologica de la prolongación o de la reaparición
de una enfermedad hepática durante mas de seis
meses asociada inflamación y necrosis
histológicamente documentada.
• Formas leves no experimentan progresión o lo
hacen lentamente
• Formas graves se acompañan de cicatrización y
organización estructural que culminan con la
cirrosis
Clasificación Hepatitis crónicas

• Clasificación Etiológica
• Clasificación en Grados
• Clasificación en estadios
 Clasificación Etiológica
1. VIRICAS >90%
• Virus de la Hepatitis B 20%
• Virus de la Hepatitis C 75%
• Virus de la Hepatitis D 5%
2. ALCOHOLICA <5%
3. INDUCIDAS POR FARMACOS <1%
• Anticonvulsivos (Carbamazepina)
• Atihipertensivos (Captoprilo-Enalaprilo)
• Antibioticos (izoniazida-rifampizina)
• Antiinlamatorios (Indometacina-diclofenac-ibuprofen)
• Antimicotico (Ketoconazol-Fluconazol)
• Antivirales (Zidovudina-Didanosina-Nevirapina)
4. METABOLICOS
• Enfermedad de Wilson (Deposito de Cobre) <1%
5. AUTOINMUNITARIAS 5%
6. CRIPTOGENA
 Clasificación en grados
El grado es una valoración histológica de la actividad necroinflamatoria se
basa en el examen de la biopsia hepática.

1. Necrosis periportal.- Ruptura del placa limitadora de los hepatocitos

periportales por células inflamatorias (Formas):
• Necrosis en sacabocados o hepatitis de interfaz
• Necrosis en puente (Enlaza estructuras vascular de vías portales entre si o
vías portales con venas centrolobulillares)

2. Necrosis interlobulillar
3. Inflamación Portal
4. Fibrosis

>>Sistema de puntuación basado en el índice numérico de actividad

histológica ( HAI )<<
Características morfológicas

-Daño Hepatocitario, necrosis y regeneración

-Cambios reactivos en células sinusoides
Espacio Porta:
• Inflamación
-Limitada a los espacios porta o
-Sobrepasando el parénquima con necrosis de los hepatocitos
(hepatitis de interfase)
• Fibrosis
-Portal
-Portal y periportal
-Formación de puentes septales fibrosos

• HBV hepatocitos en vidrio esmerilado, núcleos arenosos

• HCV proliferación de células epiteliales de los conductos
biliares, formación de acumulos linfoides
Representación esquemática de las característica morfológicas
 Clasificación en estadios
• La determinación del estadio se basa en el
grado de fibrosis
Cuando la fibrosis es tan extensa que los
tabiques fibrosos delimitan nódulos del
parénquima y alteran la estructura del
lobulillo hepático la lesión se define como
Cirrosis
 Índice de actividad Histológica (HAI) (PUNTUACION
DE KNODELL-ISHAK) en la Hepatitis Crónica
Índice de Actividad Histológica (HAI ) Índice de Actividad Histológica (HAI )
Puntuación de Knodell Puntuación de Ishak
Carasteriticas Histologicas Intensidad Puntuación Intensidad Puntuación

(1) NECROSIS •Ninguna 0 Ninguna 0

PERIPORTAL que incluye •PN leve 1 Leve 1
las formas en •PN moderada 3 Leve a moderada 2
sacabocados (PN) •PN intensa 4 Moderada 3
O en puentes (BN) •PN + BN moderada 5 Intensa 4
•PN + BN intensa 6
•Necrosis multilobulillar 10

(2) NECROSIS •Ninguna 0 Confluente Ninguna 0

INTERLOBULILLAR •Leve 1 •Focal 1
•Moderada 3 •Zona 3 algunos casos 2
•Intensa 4 •Zona 3 la mayor parte 3
de los casos
•Zona 3 + BN pocos 4
casos
•Zona 3 + BN multiples 5
casos
•Panacinar a multicinar
6

•Focal Ninguna
0
•< 1 foco / campo 10x
1
•2-4 focos / campo 10x
2
•5-10 focos / campo 10x
3
•> 10 focos / campo 10x
4

(3) INFLAMACION •Ninguna 0 0

PORTAL •Leve 1 1
•Moderada 3 2
 casos
•Zona 3 + BN multiples 5
casos
Índice de actividad Histológica (HAI) (PUNTUACION6 •Panacinar a multicinar
DE KNODELL-ISHAK) en la Hepatitis Crónica
•Focal Ninguna
0
•< 1 foco / campo 10x
1
•2-4 focos / campo 10x
Índice de Actividad Histológica (HAI ) Índice de Actividad Histológica (HAI
2 )
Puntuación de Knodell
•5-10 focos / campo 10x
Puntuación de Ishak 3
•> 10 focos / campo 10x
Carasteriticas Histologicas Intensidad Puntuación Intensidad 4
Puntuación

(3) NECROSIS
(1) INFLAMACION •Ninguna 0 Ninguna 0
PORTAL
PERIPORTAL que incluye •Leveleve
•PN 1 Leve 1
las formas en •Moderada
•PN moderada 3 Leve a moderada 2
sacabocados (PN) •Moderada
•PN intensaa intensa 34 Moderada 3
O en puentes (BN) •Intensa
•PN + BN moderada 54 Intensa 4
•PN + BN intensa 6
(4) FIBROSIS •Ninguna 0 0
•Necrosis multilobulillar 10
•Fibrosis portal algunas 1 1
(2) NECROSIS veces
•Ninguna 0 Confluente Ninguna 0
INTERLOBULILLAR •Fibrosis portal las mas
•Leve 1 •Focal 12
de las veces
•Moderada 3 •Zona 3 algunos casos 2
•Fibrosis en puente
•Intensa 43 •Zona 3 la mayor parte 33
pocos veces de los casos
•Fibrosis en puente •Zona 3 + BN pocos 44
muchas veces 3
casos
•Cirrosis incompleta 3 5
•Zona 3 + BN multiples 5
casos
•Cirrosis 4 •Panacinar a multicinar 6
6
PUNTUACIÓN MÁXIMA 22 GRADO 18 / ESTADIO 6
•Focal Ninguna
0
•< 1 foco / campo 10x
1
•2-4 focos / campo 10x
2
•5-10 focos / campo 10x
3
 Correlación entre las nomenclaturas antigua y actual de la hepatitis
crónica
CLASIFICACION ACTUAL

CLASIFICACION ANTIGUA GRADO (ACTIVIDAD) ESTADIO (FIBROSIS)

HEPATITIS CRÓNICA Ninguna o leve Ninguna o leve

PERSISTENTE (A)

HEPATITIS CRÓNICA LOBULILLAR Leve o moderado Leve

(B)

HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA (C) Leve, moderado, o grave Leve, moderado, o grave

(A).- Infiltrado inflamatorio localizado en los espacios portales

(B).- Inflamación portal +focos de necrosis en el lobulillos hepático
(C).- Erosión de la lamina limitante de los hepatocitos periportales + tabiques de tejido conjuntivo en el
interior del lobulillo + necrosis multilobulillares + necrosis en puente
 Hepatitis Crónica Persistente

Espacio porta aumentado de tamaño por un denso infiltrado de

células redondas
 Virus De La Hepatitis B

Provisto de una envoltura, donde reside el (HBsAg), que recubre la nucleocápside.

Esta contiene el DNA del virus, que interviene en la replicación.
La DNA-polimerasa, y un material proteico con capacidad antigénica (HBcAg).
Además del HBsAg, el suero de los pacientes con replicación activa del virus contiene HBeAg,
que es una proteína soluble que se forma durante la replicación del virus.

El genoma del virus posee 4 regiones de lectura abierta, S, precore-core, P y X, que codifican
la síntesis de HBsAg, HBcAg, DNA- polimerasa y la proteína X.
Hepatitis B crónica

La probabilidad de que una hepatitis B aguda se vuelva crónica

varia con la edad
• Infección adquirida al nacer (Probabilidad del 90%)
• Infección en el adulto e inmunoconpetente riesgo de cronicidad 1%
Su intensidad de la lesión varia desde pacientes portadores
asintomático a formas leves o graves

Supervivencia A Los 5 Años

1. Hepatitis persistente (Hepatitis crónica leve) 97%
2. Hepatitis crónica activa (Hepatitis moderada a grave) 86%
3. Hepatitis crónica activa con cirrosis posnecrotica 55%
Hepatitis B crónica

Es mas importante valorar el grado de multiplicación del virus que solo la

histología.
FASES.-
1. Fase multiplicativa: presencia en suero de marcadores de
multiplicación:
• HBeAg
• DNA del HBV
• HBcAg (Elevada Infecciosidad y lesión hepática asociada)

2. Fase No multiplicativa: Se caracteriza por la ausencia de marcadores de

multiplicación en presencia de antiHBe

Los sujetos en fase multiplicativa tienden a padecer hepatitis crónica mas

grave
Si la infección crónica se adquirió al nacer o en la primera infancia se asocia
a un riesgo elevado de desarrollar carcinoma hepatocelular.
Manifestaciones Clínicas
Va desde la infección asintomático hasta una enfermedad debilitante.

1. Comienzo insidioso
2. Astenia (Síntoma frecuente)
3. Ictericia (Continua o intermitente)
4. Malestar general
5. Anorexia
6. Complicaciones de la cirrosis.- Ascitis, edema, varices
gastroesofagicas sangrantes, encefalopatía hepática, coagulopatias,
esplenomegalia
7. Complicaciones extrahepaticas.- artralgias, artritis, vasculitis,
glomerulonefritis, poliarteritis nudosa

Debido al deposito de inmunocompejos circulantes formados por antigenos del

virus B y sus correspondientes anticuerpos
Datos de laboratorios

 Elevaciones de la aminotransferasas que

suelen oscilar entre 100-1000 UI
Aminotransferasa de alanina (ALT) > que
Aminotransferasa de aspartato (AST)
• Cirrosis.- la (AST) supera a la (ALT)
 Fosfatasa Alcalina.- Normal o ligeramente
elevada
 Bilirrubina.- elevación moderada ( 3-10mg/dl)
• En Fase terminal.- hipoalbuminemia, aumento
del TP
Pacientes con Hepatitis B crónica candidatos a recibir antiviricos

SIGNO CLÍNICO INTERFERON LAMIVUDINA ADEFOVIR

Marcadores detectables de replica SI SI SI
de HBV
Actividad de la ALT normal NO NO NO
ALT <2 x limite superior de los NO NO NO
normal
ALT >2 limite superior de los SI SI SI
normal
Sujeto inmuncompetente SI SI SI
Sujeto inmunodeficiente NO SI SI
Contagio en la vida adulta SI SI SI
Contagio en la niñez NO SI SI
Hepatopatia compensada SI SI SI
Hepatopatia descompensada NO SI SI
Tratamiento
Interferón
Primer producto terapéutico aprobado por la FDA
Actividades: (Tipo antiviral-inmunomoduladores-antiproliferativas)
IFN alfa 2b Única preparación autorizada para el tratamiento de la infección por
HBV y HCV; origina perdida de HBeAg y la normalización de las aminotransferasas y
mejoría histología
• Concentraciones máxima 7h. después de la administración
• Vida media: 2-5 h.
• Vía de eliminación.-Renal
Adultos inmunocompetentes con presencia de Hbe Ag.- 5 Millones de UI,
subcutánea/3v x s./durante 16 semanas
Terapia con IFN ineficaz en inmunosuprimidos, hepatitis descompensada
Marcadores serológicos (HBsAg) y normalización de la ALT después de 9 años de
tratamiento

Complicaciones.-
Síntomas similares a la gripe, supresión de la medula ósea, labilidad emocional,
tiroiditis autoinmunitaria, alopecias, diarreas (efectos reversibles)
Tratamiento
Lamivudina
Inhibe la actividad de la transcriptasa inversa en el VIH y la HBV; es una agente
potente y eficaz.
Suprime el DNA de HBV 98 %en dosis diarias de 100 mg. Durante 12 meses de
tratamiento
Desaparición del HBeAg en 32-33%
Normaliza el ALT en un 16-20%
Mejoría de la estructura histológica al primer año de tratamiento 50%
Administración de lamivudina + IFN no indican beneficio
• Vida Media Intracelular 17-19 h.

Despues de 8-9 meses de tratamiento (monoterapia) se producen mutaciones de

metionina a valina o de metionina a isoleucina YMDD (Tirosina-metionina-aspartato
aspartato) de la polimersa de DNA del HBV ocasionando la aparición de cepas
resistente a la Lamivudina

El índice estimado de la mutación es de 20% por año.

Tratamiento
Dipivoxilo de Adefovir
Profarmaco del adefovir Inhibe de modo competitivo la polimerasa de DNA
del HBV
Eficaz en personas que no han sido tratados y que no reacciona al IFN
Recomendada en pacientes con hepatitis crónica descompensada
Dosis de 10 mg. Por vía oral
Normalización de la ALT y mejoría histológica después de 48 semanas de
tratamiento
Desaparición del HBeAg 23%
Supresión del DNA HBV 21%
• biodisponibilidad por via oral 59%
• Concentraciones maximas despues de 1.7 h. de administración
• Vida Media 7.5 h
• Eliminacion por via renal
Complicaciones.-
• Acidosis lactica
• Esteatosis hepatica
 Comparación de INF,Lamivudina y adefovir contra la
Hepatitis B Crónica
FACTORES A INTERFERON LAMIVUDINA ADEFOVIR
CONSIDERAR
Vias de administracion Inyectable Via Oral Via Oral

Duracion de Tratamiento cuatro meses > 52 semanas > 48 semanas

Tolerancia Poco tolerado Tolerado Tolerado

satisfactoriamente satisfactoriamente
Nefrotoxicidad Ninguna Ninguna Se recomienda medición
de creatinina
Desaparicion de HBeAg 33% 32-33% 23%

Desaparicion de HBsAg 3-8% 2-4% Poco probable

durante el tx
Desaparicion de HBsAg 80% en un lapso de 23% en dos años No se ha precisado
despues del tx nueve años
 Nuevos antiviricos actualmente en desarrollo
para tratar la Hepatitis B crónica

• Entecavir
• Telbivudina
• Clevudina
• Emtricitabina
• Interferones alfa pegilados
 VIRUS DE LA HEPATITIS D (delta)

El VHD es un virus deficiente que precisa del VHB para su

expresión y
patogenicidad.
Su envoltura está codificada por el VHB y contiene HBsAg.
En su interior se localiza un RNA circular , y el antígeno delta
(HDAg).Este está presente en el suero en la fase inicial de la
infección aguda.
En la infección crónica sólo se detectan anticuerpos (antiHD).
Hepatitis D crónica

• Puede seguir a la coinfección aguda por el HBV

• No causa con frecuencia en forma aislada hepatitis crónica
• Paciente con hepatitis crónica por HBV + sobreinfeccion por
HDV; empeoramiento de la enfermedad hepática.

En ocasiones se observa hepatitis leve e incluso estado de

portador inactivo

Rasgo serologico.- presencia en la circulación de

anticuerpos contra los microsomas hepáticos y renales (anti-LKM)
y los anti-LKM3 dirigidos contra la glucuronosiltransferasa.
Tratamiento
• Tratamiento no establecido
• Glucocorticoides ineficaces
• Lamivudina Ineficaz
• Clevudina en investigación
INF alfa.- dosis de 9 millones de UI/3v x
semanas/12 meses
Produce desaparición mantenida de la
multiplicación del HDB
Mejoría clínica 50%
Vuelve la multiplicación tras interrumpir el
tratamiento.
Hepatitis C crónica
Independientemente del mecanismo de
epidemiológico ( Trasmisión percutanea; perinatal; sexual)
• adquisición de la infección 50- 70%.
• Probabilidad de infección crónica después de una hepatitis aguda 85-
90%.
• Progresión hacia la cirrosis 20%
Muchos casos de la hepatitis C se diagnostican en
pacientes asintomático que no tiene antecedentes de
haber padecido hepatitis aguda; se descubren como
consecuencia de la realización de estudios analíticos de rutina
• 33% de los pacientes tienen normales las aminotransferasas
• El grado de la lesión y la fibrosis de la glándula tienden a ser pequeños
A pesar de la progresión de la hepatitis crónica a una
insuficiencia hepática el pronostico es benigno.
• 15 % sufren descompensación hepática a lo largo de 10 años.
• 60% se mantiene asintomático y compensados sin presencia de
secuelas.
Hepatitis C crónica
El mejor indicador del pronostico es la biopsia
hepática.
• Necrosis-inflamación leve-fibrosis limitada: pronostico
excelente y progresión limitada a la cirrosis

• Actividad necroinflamtoria-fibrosis moderada a grave-

tabiques fibrosos (Puentes): progresión a fibrosis muy
probable en el transcursos de 10 a 20 años.
Pacientes con cirrosis compensada asociada a Hepatitis C
• Supervivencia a los 10 años: 80%
• Mortalidad: 2-6%
• Carcinoma hepatocelular: 1-4%
Manifestaciones Clínicas
• Similares a la hepatitis B
1. Astenia (Síntoma frecuente)
2. Ictericia (rara)
3. Complicaciones extrahepaticas.- Son menos comunes que la
hepatitis B
• Sindrome de Sjogren
• Liquen plano
• Porfiria cutanea

Datos de laboratorio
Concentraciones de aminotransferasas bajas en enfermedad de larga
evolución
Serologia: anticuerpos anti-LKM
Tratamiento
• INF.- 5 Millones de UI vía subcutánea/3 veces x semanas/6 meses:
respuesta virológica 10%
• La adición de ribavirina diaria: respuesta virológica 40%
La ribavirina sola no es eficaz ni disminuye los niveles de RNA de HCV; pero
si intensifica la eficacia del IFN disminuyendo la recidiva virológica
Mecanismo de la ribavirina: disminución del la replica de HCV,
inmunomodulacion, evita la mutación virológica.
IFN + Ribavirina:
• Mejoría histológica 75%
• Respuesta virológicas del 90% a las 12 semanas de tratamiento
• Mejora del cuadro histológico, no detección del RNA del HCV en suero e
hígado después de 5-6 años
Efectos adversos.-
• Hemólisis (< de la Hemoglobina de 2-3 gr/ Hto en 5-6%)
• Anemia sintomática (Evitar el uso de ribavirina en ECV y arteriopatia
Coronaria.
• Efectos teratogenicos (Ribavirina)
• Congestión nasal, prurito, gota (Ribavirina)
Tratamiento mas Indicado
• PEG-IFN: Interferón unido polietilglicol
Tiempo de eliminación 7 veces mas largo y alcanza concentraciones
duraderas que permiten administrar 1 vez x semana.
Tipos de interferones
• PEG-IFN alfa 2b:
-Concentraciones max. 48-72 h después de la administración
-Vida media de eliminación 40 h
-Eliminación renal 30%
• PEG-IFN alfa 2a:
-Concentraciones max. 72- 96 h después de la administración
-Vida media de eliminación 80 h
-Eliminación renal 40%
• Combinación de PEG-IFN alfa 2b (1.5 m/Kg.) + ribavirina
(800mg diarios) 1 vez por semana mejor régimen 48 semanas de
Tratamiento

Efectos adversos de combinación.- Fiebre, mialgias, escalofríos, depresión,

Irritabilidad.
 Indicaciones y recomendaciones para usar antiviricos contra la
hepatitis C crónica

1. Indicaciones comunes para emprender tratamiento

• > Actividad de la ALT
• Fibrosis portal en puentes en la biopsia de Higado
• RNA de HCV detectable por serologia
2. Recomendación para repetir tratamiento
• Personas que recaen después de 1 ciclo anterior de monoterapia a base de
PEG-IFN y Ribavirina
• Personas que no mejoran con un ciclo anterior de monoterapia a base de IFN
normal o combinación de IFN-ribavirina
3. No se recomienda sistemáticamente administrar antivirales, pero las
decisiones terapéuticas se hacen sobre bases individuales.
• Niños (< de 18 años)
• Personas > de 60 años
• Valor normal de ALT
• Cirrosis compensada
• Individuos con infección por VIH y recuento normal de Linfocitos CD4+
 Indicaciones y recomendaciones para usar antiviricos contra la
hepatitis C crónica

4. Recomendación de tratamiento de sostén a largo plazo

• Vasculitis cutánea
• Glomerulonefritis que acompaña a hepatitis C crónica
5. No se recomienda tratamiento antiviral
• Cirrosis descompensada
6. Regimenes terapéuticos
• Tratamiento de 1ª línea: aplicación subacutanea de PEG-IFN una
vez x semana e ingestion diaria de ribavirina
• Genotipo 1 de HCV: 48 semanas de tratamiento
-PEG-IFN alfa 2ª: 180 m y ribavirina 1000 mg/dia
-PEG-IFN alfa 2b: 1.5m/Kg y ribavirina 800mg/dia
• Genotipo 2 y 3 de HCV: 24 semanas de tratamiento
-PEG-IFN alfa 2a: 180 m y ribavirina 1000 mg/dia o
-PEG-IFN alfa 2b: 1.5m/Kg y ribavirina 800mg/dia
7. Factores vinculados a una menor recatividad
• Fibrosis avanzada (cirrosis)
• Enfermedades de larga evolucion
• Genotipo 1
• Inmunodepresion
• Obesidad
• Menor cumplimineto terapeutico (dosis menores,
acortamiento de la duracion de la terapia