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VALIDACIN DE LIMPIEZA

Validacin de limpieza
La validacin de los mtodos de limpieza
proporciona evidencia documentada de que
un procedimiento de limpieza aprobado
proporcionar un equipo limpio, adecuado
para su uso previsto.
Validacin de la limpieza

El objetivo: Probar que el


Aplicacin: para la limpieza
equipo se limpia
crtica tales como la
consistentemente,
limpieza entre la
producto, detergente y
fabricacin de un producto
residuos microbianos se
y otro, de superficies que
encuentren a un nivel
entran en contacto con
aceptable, para evitar
productos, productos
posibles contaminaciones y
farmacuticos y IFA.
contaminaciones cruzadas.
General
Superficies que entran en contacto con el producto.
POEs escrito detallando el
proceso de limpieza para equipos
y aparatos. Los procedimientos
de limpieza deben ser validados.
Limpieza despus del cambio de producto.

El fabricante debe tener una


poltica de limpieza y una
Entre lotes en campaas
procedimiento de validacin de
limpieza, cubriendo:

Horquillado de productos para la validacin de limpieza. (productos


contienen sustancias con propiedades similares (como la solubilidad) o la
Al menos tres aplicaciones misma sustancia en diferentes concentraciones.
consecutivas del procedimiento
de limpieza debe demostrarse
que el mtodo es satisfactorio
validado. Evaluacin peridica y revalidacin del nmero de lotes
fabricados entre las validaciones de limpieza.
Protocolos de validacin de limpieza
Deben ser
formalmente
aprobados, por
ejemplo, por control
de calidad o la unidad
de aseguramiento de
la calidad.

Desmontaje del sistema


Al preparar el Pre-limpieza
protocolo de Agente de limpieza, concentracin, volumen de
solucin, calidad del agua
validacin de la Tiempo y temperatura
limpieza, deben Velocidad de flujo, presin y aclarado
considerarse lo Complejidad y diseo del equipo
siguiente: Formacin de los operadores
Tamao del sistema
Protocolos de validacin de limpieza
Incluye:
Los objetivos del proceso de validacin
Personas responsables de realizar y aprobar el estudio.
La descripcin del equipo a utilizar (marca, modelo, nmero de serie)
El intervalo entre el final de la produccin y el comienzo del procedimiento de limpieza.
Perodo mximo que el equipo se deja sucio, antes de ser limpiado, as como el
establecimiento del tiempo que debe transcurrir despus de la limpieza y antes del uso
Los niveles de microorganismos
Los procedimientos de limpieza que se utilizar para cada: producto, sistema o pieza de
equipo
Todos los equipos utilizados para el control de rutina (medidores de conductividad, medidores
de pH y analizadores de COT)
El nmero de ciclos de limpieza a realizar consecutivamente
Los procedimientos de muestreo que se utilizarn y la razn de su uso
Los datos sobre los estudios de recuperacin (eficacia de la recuperacin del muestreo tcnica
debe establecerse)
Los mtodos analticos (especificidad y sensibilidad), incluido el lmite de deteccin y el lmite
de cuantificacin
Los criterios de aceptacin (establecer los lmites un margen de error y de eficiencia de
muestreo)
Protocolos de validacin de limpieza
La eleccin del agente de limpieza debe ser documentada y
aprobada por la unidad de calidad y debe justificarse:
La solubilidad de los materiales a ser eliminado
El diseo y construccin del equipo y de la superficie de materiales
para ser limpiado
La seguridad del agente de limpieza
La facilidad de extraccin y de deteccin
Los atributos del producto
La temperatura mnima y el volumen de agente de limpieza y de
enjuague solucin
Las recomendaciones del fabricante
Requisitos de revalidacin.
Cuando se elija un producto representativo, ste debe para el ms
difcil de limpiar.
Protocolos de validacin de limpieza

Informes de validacin de limpieza

Los registros de limpieza correspondientes, firmados por el


operador, produccin y revisados por aseguramiento de
calidad.

Los resultados de la validacin de limpieza deben ser


presentados tales que indiquen el resultado y la
conclusin.
Diseo del proceso de limpieza
Disear, desarrollar y entender el proceso de limpieza residuos
Establecer la estrategia para el control del proceso de limpieza.
Las principales actividades, son la evaluacin de las propiedades
qumicas y fsicas del residuo; determinacin de los ms difciles de
limpiar.
Evaluacin de la solubilidad residuo y estabilidad.

Calificacin proceso de limpieza


Demostrar que el procedimiento de limpieza funciona como
se esperaba.
Incluye:
La calificacin de equipos especficos utilizados en la limpieza
Sistemas de limpieza de los parmetros de funcionamiento (por ejemplo,
temperatura, velocidades de flujo, presin)
Identificacin de los lugares de limpieza ms difciles
Formacin de los operadores.
Verificacin de proceso de limpieza continuo
En esta etapa se deber demostrar que el proceso de
limpieza mantiene el control durante todo el ciclo de vida
del producto.
Consideracin en esta etapa:
La vigilancia de validacin
Cambio de control
Examen peridico.

Personal
El personal que efecten la limpieza debe ser entrenado y
supervisado de manera efectiva.
Equipo

Se utilizarn equipos para


productos que sean
difciles de limpiar, o para
Los procedimientos para Las reas crticas deben
productos con riesgo de
la limpieza de superficies ser identificadas en
seguridad cuando no sea
del equipo que entran en sistemas semiautomticos
posible lograr la
contacto con el producto, o automticos de
aceptacin de limpieza
necesitan ser validados. limpieza.
requerida, utilizando un
procedimiento de limpieza
validado.
Equipo

Proceso para limpiar una pieza de equipo o sistema.

Depender de los productos que se estn produciendo, la


limpieza ocurre entre lotes del mismo producto o si la
limpieza ocurre entre lotes de productos diferentes.

El diseo del equipo puede influir en la efectividad del


proceso de limpieza. Por lo tanto, se considera al preparar
el protocolo de validacin de limpieza.
Detergentes
Deben facilitar el proceso de limpieza.

Se deben evitar los detergentes que tengan residuos persistentes (detergentes


catinicos) que se adhieren muy fuertemente al vidrio y son difciles de eliminar.

La composicin del detergente debe ser conocida y su eliminacin demostrada durante


el enjuague.

Los lmites aceptables para los residuos de detergente despus de la limpieza debe ser
definida.

La posibilidad de descomposicin del detergente se debe considerar al validar los


procedimientos de limpieza.

Deben liberarse mediante control de calidad y, deben cumplir con las normas o
reglamentos alimentarios locales.
Microbiologa
Medidas para prevenir el
crecimiento microbiano y
eliminar contaminacin donde
ha ocurrido.

Debe haber evidencia


Los procedimientos de
documentada que indique que
sanitizacin obtienen la
la limpieza de rutina y el
garanta necesaria de
almacenamiento de equipo no
esterilidad y control de los
permite la proliferacin
pirgenos.
microbiana.

El perodo y las condiciones de


Control de la carga biolgica a
almacenamiento de equipos, el
travs de una limpieza
tiempo entre la limpieza y la
adecuada y almacenamiento
reutilizacin del equipo, parte
de equipo para asegurar que la
de la validacin de los
esterilizacin
procedimientos de limpieza.
Muestreo
Generalidades

El equipo se debe limpiar normalmente tan pronto como sea posible despus del uso.

Para operaciones con productos tpicos, suspensiones y medicamento a granel, como el secado de
residuos afectar directamente la eficacia de un procedimiento de limpieza.

Se consideran aceptables dos mtodos de muestreo: de superficie directa y mtodo indirecto. Una
combinacin de los dos mtodos es generalmente el ms deseable.

La prctica de volver a muestrear no debe utilizarse antes o durante la limpieza y las operaciones.

Slo es aceptable en casos raros. La repeticin constante y el nuevo muestreo pueden demostrar que el
proceso de limpieza no est validado, puede existir la presencia de residuos inaceptables y
contaminantes resultantes de un proceso de limpieza ineficaz.
Muestreo
La eleccin para el muestreo con hisopo o enjuague generalmente
depende del tipo de equipo.
reas a ser se determinan durante el equipamiento y la validacin
de la limpieza ("zonas difciles de limpiar"), y son preferiblemente
fcilmente accesible por razones operativas. Si no es fcil frotar el
rea indicada, el mtodo de muestreo con enjuague es la
alternativa.
La ventaja es que toda la superficie del equipo se muestrea para
evidenciar contaminacin, siempre durante la calificacin del
equipo, para tener en cuenta las pruebas de humectacin
superficial.
Los equipos utilizados para la molienda, la mezcla, los filtros, etc.,
son generalmente frotados, mientras que los sistemas de reactores
son generalmente muestreados por enjuague.
Mapa de muestreo
Se confecciona mapas de ubicacin de los puntos
de muestreo, indicando donde las muestras
deben ser tomadas y las posiciones difciles de
limpiar.
Los operadores son consientes de las posiciones
difciles de limpiar, a veces como resultados de
estudios anteriores sobre otros productos.
Estos mapas son incluidos en los protocolos de
validacin de limpieza.
Muestreo de superficie directa
(mtodo directo)
Mtodo ms utilizado.

Implica tomar un material inerte (algodn) en el extremo de una sonda (como


una esponja) y frotndolo metdicamente a travs de una superficie. Hisopo.

Los factores a considerar: proveedor del hisopo, rea limpia, nmero de hisopos usados, si
son hmedos o frotis secos, la manipulacin del hisopo y la tcnica de hisopado.
El lugar donde se toma la muestra: composicin del equipo (vidrio o acero) y la ubicacin
(p.ej. cuchillas, paredes de tanque o accesorios). El protocolo debe identificar los lugares de
muestreo.

Las reas crticas deben ser identificadas, particularmente en sistemas grandes que
emplean sistemas de limpieza en el lugar semiautomticos o automticos.

El medio de muestreo y el disolvente utilizados deben ser apropiados para la tarea.


Las muestras de enjuague (mtodo
indirecto)

Pueden dar suficiente


Este mtodo permite
evidencia de una
el muestreo de una
limpieza adecuada til para comprobar
gran superficie, reas
donde la accesibilidad residuos de agentes
que son inaccesibles o
de las partes del de limpieza, ejemplo
que no se pueda
equipo puede impedir detergentes.
desmontar
el muestreo superficial
rutinariamente.
directo.
Los mtodos de anlisis
Los mtodos analticos deben ser validados antes de la validacin de
limpieza.

Deben detectar residuos o contaminantes especficos para la(s) sustancia(s)


que se ensayan a un nivel adecuado de limpieza (sensibilidad).

La validacin del mtodo analtico debe incluir:

Precisin, linealidad y selectividad (este ltimo si los analitos son especficos)


Lmite de deteccin (LOD) (para c/ mtodo debera ser sensibles para detectar el nivel
aceptable de residuos o contaminantes)
Lmite de cuantificacin (LOQ)
Recuperacin
Reproducibilidad
Los mtodos de anlisis
Deben utilizarse mtodos adecuados que sean
sensibles y especficos cuando sea posible:

Mtodos
Otros mtodos pueden incluir
cromatogrficos:
Alta
cromatog
Cromato rafa en
Conducti Espectros
HPLC grafa de capa fina TOC pH ELISA
vidad copia UV
gases de
presin
(HPTLC).
Establecimiento de lmites aceptables
Criterios de aceptacin para los niveles de contaminantes debe ser
prctico, alcanzable y verificable. La justificacin de la lmites de
residuos debe basarse en el los materiales involucrados.

Cada situacin debe evaluarse individualmente (lmites establecidos


son cuidadosamente considerados).

No centrarse slo en el reactivo principal, porque otras variaciones


qumicas pueden ser ms difciles de eliminar.

Cuando sea necesario, el cribado mediante cromatografa en capa


adems de los anlisis qumicos.
Establecimiento de lmites aceptables
No debe haber residuos del producto anterior, de la reaccin subproductos y
degradantes, o del propio proceso de limpieza ( detergentes o disolventes).
La justificacin de la seleccin de los lmites de remanencia de residuos de
productos

El enfoque de fijacin de lmites puede:

Ser especfico del producto


Agrupar los productos en familias y elegir el producto ms desfavorable
Agrupar los productos de acuerdo con el riesgo (productos muy solubles,
productos con potencia similar, altamente txicos o difciles de detectar)
Utilizar diferentes factores de seguridad para diversas formas de dosificacin
basadas en respuesta.
Los lmites pueden expresarse como una concentracin en un producto posterior
(ppm), lmite por rea de superficie (mcg /cm2), o en el agua de enjuague como ppm.
Debera definirse la sensibilidad de los mtodos analticos para permitir lmites
razonables.
Establecimiento de lmites aceptables
Criterios ms utilizados son:

Visualmente limpio. (No debe haber residuos visibles en el equipo despus de la limpieza.)

Los estudios que determinar la concentracin a la cual los ingredientes activos son visibles.

No ms de 10 ppm de un producto aparecern en otro producto


No ms del 0,1% de la dosis teraputica normal de un producto que aparece en la dosis
diaria mxima de un producto subsiguiente.

Determinacin de ingredientes alergnicos (penicilinas y cefalosporinas) y material altamente


potente (esteroides potentes y citotxicos) debe ser indetectable por los mtodos analticos
disponibles.
Nivel de limpieza
El nivel de limpieza requerido para asegurar
que el IFA est libre de niveles inaceptables de
contaminacin por sustancias anteriores vara
en funcin de la limpieza para la fabricacin
de la siguiente sustancia en la misma pieza de
equipo (tren).
Niveles de limpieza
Verificacin de limpieza
Validacin
Nivel Nivel de limpieza Inspeccin verificacin
Limpieza
Visual Analtica
La transferencia del producto anterior
es crtica. Limpieza
Obligatorio
2 requerida hasta lmites rigurosos Si Si
predeterminados se cumplan. Alto
riesgo
La transferencia del producto anterior
es menos crtica. Limpieza reduce el
1 potencial de remanente a un nivel Si Si Recomendado
menor al lmite del nivel 2. Riesgo
medio
Slo limpieza gruesa si el remanente
0 del producto anterior es no Si no No
crtica. Riesgo bajo
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
1. Criterios de aceptacin utilizando datos basados en la salud
La Transferencia Mxima Permitida (MACO) se basa en la Exposicin diaria acepada (ADE).
Principio del clculo de MACO es calcular el remanente aceptable de su producto anterior,
basado en el ADE, en su prximo producto.
Procedimiento
Calcular el ADE segn la siguiente ecuacin y usar el resultado para el clculo del MACO.

MACO Carga mxima admisible (mg)


ADE Exposicin diaria aceptable (mg / da)
NOAEL No se observ ningn nivel de efecto adverso (mg / kg / da)
BW Es el peso de un adulto medio (por ejemplo, 70 kg)
Ufc Factor de Incertidumbre Compuesto: variabilidad individual, diferencias entre especies, sub-crnica a crnica
extrapolacin, extraccin de LOEL a NOEL, completitud de la base de datos.
MF Factor modificador: incertidumbres no cubiertas por otros factores
PK Ajustes farmacocinticos
TDDnext Dosis diaria teraputica estndar para el siguiente producto (mg / da)
MBSnuevo Tamao mnimo del lote para el (los) siguiente (s) producto (s) (mg)
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
2. Criterios de aceptacin basados en la dosis diaria teraputica
Datos de toxicidad limitados y se conoce la dosis diaria teraputica (TDD), puede
utilizarse el clculo. Se utiliza para el cambio de producto final API Proceso -A a API
Proceso -B.
Procedimiento
Establecer el lmite para la transferencia mxima admisible (MACO) de la siguiente
ecuacin.
TDD anterior x MBS prximo
MACO = --------------------------------------
SF x TDD prximo
MACO Cantidad mxima transferida (mg)
TDD anterior Dosis diaria teraputica estndar del producto investigado (en la
misma dosis de como TDDprox) (mg / da)
TDDprox Dosis diaria teraputica estndar para el siguiente producto (mg / da)
MBSnuevo Tamao mnimo del lote para el (los) siguiente (s) producto (s) (mg)
SF Factor de seguridad (normalmente 1000).
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
3. Los criterios de aceptacin basados en LD 50
En los casos en que no hay otros datos disponibles (ADE, OEL, TDD) y slo DL50 de datos es
disponibles (por ejemplo, productos qumicos, productos intermedios, detergentes).
Procedimiento Calcular nmero NOEL y usar el resultado para el establecimiento de MACO .

MACO Importe mximo de la transferencia (mg) TDDprx Dosis diaria teraputica estndar para el
NOEL: Sin Nivel de Efecto Observado (mg / da) siguiente producto (mg / da)
LD50 Dosis letal 50 en mg / kg de animal. (mg / kg) MBSnuevo Tamao mnimo del lote para el (los)
BW Es el peso de un adulto medio (kg) siguiente(s) producto(s)
2000 constante emprica
SFprox Factor de seguridad

El factor de seguridad (SF) vara segn va de administracin. En general se emplea un factor de 200
cuando se fabrican IFA para administrar por va oral
Factores de seguridad:
Tpicos 10 - 100
Productos orales 100 1000
Parenteral 1000 - 10 000
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
4. Lmite general como criterio de aceptacin
Cuando MACO son cifras inaceptablemente altas o irrelevantes, o no se conocen
los datos toxicolgicos de los productos intermedios. Se realiza el lmite superior para
la concentracin mxima (MAXCONC) de una sustancia contaminante en un lote
posterior.
Procedimiento
Establecer MACOppm, basado en un lmite general

MACO ppm = MAXCONC x MBS


MACOppm: Carga mxima admisible: cantidad transferible aceptable del
producto investigado ("anterior").
MAXCONC :Lmite general para la concentracin mxima permitida (kg/kg o ppm)
de "Anterior" en el siguiente lote.
MBS: Tamao mnimo del lote para el (los) siguiente (s) producto (s)
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
5. Lmites de Swab
Para una distribucin homognea en todas las superficies, se puede
establecer un valor recomendado para el contenido en un hisopo. La
transferencia mxima permitida de un lote a otro puede ser establecido
sobre la base de ADE, NOEL o TDD.
Si la superficie total de contacto directo es conocido, el valor objetivo para
la contaminacin por m2 puede calcularse ecuacin I. Para la preparacin
de un mtodo de anlisis y lmite de deteccin.

MACO [ug]
Ecuacin A: Valor objetivo [ug/dm2] = ------------------------------
Superficie [dm2]
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
5. Lmites de Swab
Si el resultado de una parte supera el valor objetivo, todo el tren de equipo puede estar
dentro de los lmites MACO lmite.
El mximo remanente se calcula entonces de acuerdo con la ecuacin II.
Uso: piezas difciles de limpiar del equipo. En lugar de declarar la parte difcil de limpiar.
Diferentes tipos de superficies (acero inoxidable, vidrio revestido, tefln)
Los estudios de recuperacin y la validacin del mtodo son necesarios cuando se aplica el
hisopeo como un mtodo para determinar los residuos.
Ecuacin II
CO [ug] = (A i [dm2 ] X mi [ug/dm2])
CO Cantidad total verdadera (medida) de sustancia (posible remanencia) en la superficie
limpia en contacto con el producto, calculada a partir de los resultados del hisopo pruebas.
A i rea para la pieza de equipo probada #i.
m i Cantidad en ug / dm2, Para cada bastoncillo por rea de superficie de
limpiado (normalmente de 1 dm2)
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
5 Lmites de Swab
5.1. Definicin de los criterios de aceptacin de los lmites de Swab
Aplicar los criterios de aceptacin (CA):
AC1. El resultado de la limpieza de una pieza individual no debe exceder el mximo residuo.
AC2. Para el tren total del equipo no se debe exceder el MACO.
Los criterios de aceptacin de cada producto en el equipo pueden prepararse o se puede
seleccionar el caso ms desfavorable de todas las combinaciones de productos.

5.2. Evaluacin de los resultados


Cuando todas las superficies se han muestreado y las muestras han sido analizadas, los
resultados son en comparacin con los criterios de aceptacin.
Los mtodos analticos se validan dentro de un cierto rango para los resultados del hisopo.
Algunas piezas podran estar muy contaminadas, y no es una buena prctica limpiar piezas
muy a fondo a fin de dejar que otros estn sucios. As, los lmites tanto para MACO e hisopeo
debe ser fijado.
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
6. Lmite de enjuague
La cantidad de residuos en el equipo despus de la limpieza por enjuague
muestras.
Durante la calificacin del equipo se debe establecer que todas las partes de
contenido directo del equipo es humedecida / alcanzada por el disolvente de
enjuague.
La eleccin del disolvente de enjuague debe establecerse teniendo en cuenta la
solubilidad de las contaminaciones y el enjuague de los disolventes hacia los
contaminantes.
En el peor de los casos, la cantidad de residuos en el equipo es igual a la cantidad
determinada por el anlisis de la muestra de enjuague.
El MACO se suele calcular en cada escenario de cambio de producto individual
segn los procedimientos descritos anteriormente y se establecen criterios de
aceptacin siguiente ecuacin:
Valor objetivo (mg / L) = MACO (mg) /Volumen de enjuague o ebullicin (L)
Mtodos de clculo de los criterios de
aceptacin
6. Lmite de enjuague
Para la cuantificacin de una muestra de disolvente se toma el
residuo de la muestra y el residuo en todo el equipo se calcula de
acuerdo con la siguiente ecuacin:
M = V * (C-Cb)
M: Cantidad de residuos en el equipo limpiado en mg
V: Volumen de la ltima porcin de enjuague o disolvente de lavado
en L
C: Concentracin de impurezas en la muestra en mg / l
Cb: Espesor del solvente de limpieza o enjuague en mg / l.

Requisito: M <Valor objetivo.


El requisito es que M <valor objetivo. Si es necesario, la muestra puede
concentrarse antes anlisis.
Bibliografa consultada
2014. COMIT DE INGREDIENTES
FARMACUTICOS ACTIVOS (APIC) ORIENTACIN
SOBRE ASPECTOS DE LA VALIDACIN DE LA
LIMPIEZA EN PLANTAS DE INGREDIENTES
FARMACUTICAS ACTIVAS
OMS, INFORME 40, ANEXO 4, APENDICE 3
2013. MANUAL DE MICROBIOLOGA APLICADA A
LAS INDUSTRIAS FARMACUTICA, COSMTICA Y
DE PRODUCTOS MDICOS.
2009. MUESTREOS EN VALIDACIN DE LIMPIEZA.
BOLETN QASSURE NEWS. N43

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