COMPLEJO MAYOR

DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
 DESCUBRIMIENTO DEL COMPLEJO
PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
HUMANO

El desarrollo de transfusiones de
sangre y especialmente de
trasplantes de rganos como mtodos
de tratamiento en medicina clnica
proporcionaron un fuerte impulso
para la deteccin y definicin de los
genes que controlan las reacciones de
rechazo en el ser humano.
 Dausset y Rood mostraron por primera vez que
los pacientes que rechazan riones trasplantados
o sufren reacciones transfusionales frente a
leucocitos a menudo presentan anticuerpos
circulantes contra antgenos de los leucocitos de
la sangre o del rgano del donante.

Los sueros que reaccionan contra las clulas de

individuos alognicos se llaman aloantisueros
y se dice que contienen aloanticuerpos.

Se supuso que estos aloantgenos son los

productos de genes polimrficos que distinguen
los tejidos extraos de los propios.
Se recogieron entonces, paneles de
aloantisueros de donantes inmunizados con
aloantgenos, incluidas mujeres multparas
(que estn inmunizadas por los
aloantgenos paternos expresados por el
feto durante el embarazo), voluntarios
inmunizados activamente y receptores de
transfusiones o transplantes, y se compar
su capacidad para unirse a linfocitos de
diferentes donantes y producir su lisis.
 Las investigaciones condujeron a la definicin
de al menos seis loci genticos polimrficos
diferentes, agrupados en una sola rea del
genoma, en el cromosoma 6, cuyos productos
son reconocidos por aloanticuerpos.

Estos aloantgenos se llamaron antgenos

leucocitarios humanos (HLA) debido a
que se expresan en los leucocitos humanos.
Posteriormente se utilizaron estudios
familiares para construir el mapa del locus
HLA.
 Los primeros tres genes definidos
mediante tcnicas puramente
serolgicas se bautizaron como
HLA-A, HLA-B y HLA-C.
Actualmente se sabe que las
diferencias entre alelos HLA entre
individuos son importantes
determinantes del rechazo de
injertos entre individuos.
 Posteriormente se identific otro gen involucrado
en respuestas celulares que estaba localizado
adyacente al HLA, por lo que se defini como
HLA-D.
Se demostr una protena relacionada con el HLA-
D por lo que se le llam molcula relacionada con
el HLAD o HLA-DR.
Se localizaron otros dos genes en loci adyacentes
al HLA-DR y que contribuan a la reaccin
leucocitaria, estos genes recibieron el nombre de
HLA-DQ y HLA-DP, eligindose las letras Q y P por
su proximidad con la letra R del alfabeto.
POLIMORFISMO EN LA POBLACIN DE
LAS MOLCULAS DE
HISTOCOMPATIBILIDAD

Las molculas de histocompatibilidad no son

iguales.
Cada individuo puede expresar en sus clulas
por ejemplo dos molculas de HLA-A, que a
menudo son distintas (A010102* o
A101013*) una de origen materno y otra de
origen paterno.
Lo mismo ocurre en el resto de las
molculas de clase I y clase II.
 Otro individuo, sin embargo con
frecuencia expresa otras dos molculas
HLA-A distintas de las antes citadas
(A010112 A010115, por ejemplo).
Lo mismo ocurre con las dems molculas
de clase I y clase II.
Un tercer individuo tambin podra tener
otras dos molculas HLA distintas, o quiz
solo una, a este se le llama homocigoto.
 Sistema HLA
Madre Padre
Haplotipo a Haplotipo b Haplotipo c Haplotipo d
Hijos
Combinacin 1 Combinacin 2 Combinacin 3 Combinacin 4
Genotipo a-c Genotipo a-d Genotipo b-d Genotipo b-c
 Los hijos podrn heredar cualquiera de estas cuatro
combinaciones del material gentico transferido por los
padres.
En la imagen de la derecha se pueden apreciar los dos
haplotipos del padre a b y los dos de la madre c y d.
Cul heredar cada hijo, depende del azar.
Existen 50% de posibilidades de que 2 hermanos compartan
un solo haplotipo, 25 % de posibilidades de que no compartan
ninguno y 25% de que coincidan en ambos haplotipos.
Las personas con genotipo a-c; a-d; b-c, b-d descienden de
progenitores que aportan los haplotipos a y b, por un lado, y c
y d, por otro, ya que un individuo est siempre constituido por
material gentico proveniente de los seres que le dieron vida.

Cualquiera de las cuatro combinaciones posibles indica que

ese ser proviene de los mismos padres. Pero slo ciertas
coincidencias en la combinacin heredada hacen que un
hermano sea compatible con otro dentro del sistema HLA.
Segn el tipo de trasplante, receptor y donante debern
compartir uno o dos haplotipos
 Cuando se analiza una muestra
suficientemente grande de individuos se
observa que la lista de molculas HLA-A
distintas existentes en la poblacin, de las
cuales cada individuo ha heredado dos
(normalmente distintas) es muy grande.

Y lo mismo ocurre con las dems

molculas de Histocompatibilidad.
 En conjunto el polimorfismo de las
molculas de histocompatibilidad es
extraordinario.
Cada individuo dispone de un nmero
limitado de molculas diferentes (10
20) que coexisten en cada clula.
Estas molculas son (prcticamente
todas) distintas de un individuo a
otro.
 CARACTERSTICAS GENERALES
DE LOS GENES DEL HLA
A partir de anlisis genticos clsicos
realizados en ratones y seres humanos se
dedujeron varias caractersticas importantes
de los genes CMH:
Los dos tipos de genes polimrficos del CMH,
los genes de clase I y clase II codifican dos
grupos de protenas estructuralmente
diferentes pero homlogas.

Los genes del CMH son los genes ms

polimrficos de los que se encuentran en el
genoma de todas las especies analizadas.

Los genes del CMH se expresan de manera

codominante en cada individuo
 El descubrimiento de los fenmenos de
capacidad de respuesta inmunitaria ligada
al CMH y de restriccin por el CMH
condujo a la conclusin de que los genes
del CMH controlan no solo el rechazo del
injerto sino tambin las respuestas
inmunitarias a todos los antgenos
proteicos.
Estos avances llevaron el estudio del CMH
al primer plano de la investigacin
inmunolgica.
 NOMENCLATURA DE LOS HLA
Para estudiar los genes que determinan HLA se
creo un taller internacional, en este taller se
estableci la nomenclatura siguiente:

El HLA ocupa un espacio de

aproximadamente 4 centimorgans en el
brazo del cromosoma 6.

Los siete locus genticos conocidos hasta

hoy son:
CLASE I: HLA-A, HLA-B y HLA-C
CLASE II: HLA-D, HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP
 En 1987 se adopt el convenio de utilizar un
cdigo de cuatro dgitos para distinguir los
alelos HLA.
Desde entonces se hizo necesario ir
agregando nmeros adicionales, por lo que
el nombre del alelo poda estar compuesto
por cuatro, seis u ocho dgitos, en
dependencia de su secuencia de bases
nitrogenadas.
 Los primeros dos dgitos describen la familia del
alelo, la cual corresponde frecuentemente con el
antgeno que codifica y que se identifica por
mtodos serolgicos. Por ejemplo, A*01
corresponda con la especificidad antignica
A1.
Los terceros y cuartos dgitos se asignaban por el
orden en que sus secuencias haban sido
determinadas; tal sera el caso de A*0101 y
A*0102.
As, los alelos cuyos nmeros diferan en los
primeros cuatro dgitos, deban diferenciarse en una
o ms sustituciones de nucletidos que cambiaban
la secuencia de aminocidos que codificaban.
 Por otra parte, los alelos que difieren solo
por sustituciones de nucletidos
sinnimos en la secuencia codificadora,
se distinguen por el uso de los quintos y
sextos dgitos; por ejemplo: A*010101
Finalmente, los alelos que solo difieren
por su secuencia de intrones o en las
regiones no traducidas en las posiciones
5' y 3' que flanquean los exones e
intrones, se distinguen por el uso de los
sptimos y octavos dgitos. As, se
nombra un alelo: A*01010101.

Todos los ejemplos anteriores de alelos

seran simplemente A1 identificados por
mtodos serolgicos.
 Para algunos locus del HLA se
identificaron ms de 250 antgenos
mediante anlisis serolgicos, pero a
raz de los trabajos en el campo de la
secuenciacin se demostr que un
antgeno simple definido con pruebas
serolgicas poda constar de
mltiples variantes que diferan
ligeramente.
En el ao 2002 se reportaron ms de 100
alelos en las familias A*02, B*15 y DPB1.

Como cada campo estaba compuesto solo por

dos dgitos, se adopt el consenso de
continuar las familias A*02 y B*15 como
A*92 y B*95, respectivamente, y para DPB1
se comenzaron a asignar nombres "vacantes
dentro del sistema existente.

Cuando se alcanz DPB1*9901, el prximo

alelo se nombr DPB1*0102 que estaba libre,
despus le siguieron DPB1*0203, DPB1*0302
y as sucesivamente
La nomenclatura vigente hasta el ao 2010
presupona que se podran nombrar todos los alelos
HLA que se iran descubriendo. Sin embargo, la
prctica demostr que pronto se llegara al mximo
posible, por lo que en ese ao se introdujo el uso de
los dos puntos (:) para delimitar campos separados y
se hicieron obligatorios los ceros de encabezamiento
para los alelos ya descritos. Estos ceros se dejaran
de agregar en los nuevos descubrimientos

PARA CUALQUIER FAMILIA QUE ALCANZARA LOS

100 ALELOS, SE PODRA SEGUIR NUMERANDO DE
FORMA SECUENCIAL, PORQUE YA UN CAMPO NO
ESTARA LIMITADO SOLO A DOS DGITOS.
POR EJEMPLO:
DESPUS DE A*24:99 SEGUIRA A*24:100
Con la nueva nomenclatura del 2010 se decidi
renombrar a A*9201, A*9202 y subsiguientes
como A*02:101, A*02:102 y as sucesivamente.
El mismo acuerdo se tom para la serie B*9501,
B*9502 y subsiguientes, que pasaran a ser
B*15:101, B*15:102, y otros.

Los nombres A*02:100 y B*15:100

permanecieron sin asignarse porque
evidentemente nunca hubo "A*9200" ni
"B*9500".
 En la nueva nomenclatura se elimin la "w" de
los alelos HLA-C, pero esta letra se mantuvo en
los nombres de antgenos HLA-C para evitar
confusin con los factores del sistema del
complemento y con los eptopos C1 y C2 de la
molcula HLA. De esta forma el alelo HLA-
Cw*0103 se convirti en HLA-C*01:03, pero el
antgeno continu llamndose Cw*01.
En adicin al nombre del alelo, la nomenclatura
actual contempla sufijos que se pueden agregar
para indicar el estado de expresin. Los alelos que
no se expresan tienen el sufijo "N" por "nulo"; los
que se expresan en bajos niveles se indican con
"L", de "low" y los que codifican protenas
solubles que no se anclan a la membrana
presentan una "S" de "secretada".
Aunque hasta abril del 2012 estos eran los
nicos sufijos que se utilizaron, la
nomenclatura actual tambin contempla la
posibilidad de denotar con "C" para un
producto que solo se expresa en el
"citoplasma"; con "A" de "aberrante",
cuando haya alguna duda de si en realidad
se expresa alguna protena; o con "Q" de
"questionable" o "cuestionable", para
mutaciones en el alelo que se conozca que
afecten los niveles normales de expresin.
 Nomenclature Indicates

HLA the HLA region and prefix for an HLA gene

HLA-DRB1 a particular HLA locus i.e. DRB1

HLA-DRB1*13 a group of alleles which encode the DR13 antigen or sequence homology to other DRB1*13 alleles

HLA-DRB1*13:01 a specific HLA allele

HLA-DRB1*13:01:02 an allele that differs by a synonymous mutation from DRB1*13:01:01

HLA-DRB1*13:01:01:02 an allele which contains a mutation outside the coding region from DRB1*13:01:01:01

HLA-A*24:09N a 'Null' allele, an allele which is not expressed

HLA-A*30:14L an allele encoding a protein with significantly reduced or 'Low' cell surface expression

HLA-A*24:02:01:02L an allele encoding a protein with significantly reduced or 'Low' cell surface expression, where the
mutation is found outside the coding region

HLA-B*44:02:01:02S an allele encoding a protein which is expressed as a 'Secreted' molecule only

HLA-A*32:11Q an allele which has a mutation that has previously been shown to have a significant effect on cell
surface expression, but where this has not been confirmed and its expression remains 'Questionable'
Polimorfismo de los HLA
en la
poblacin
El sistema HLA es
extremadamente
polimrfico, hay
mltiples alelos
diferentes en cada
locus.
 El sistema de cromosomas
apareados de la gentica
humana dicta que cada
Persona tendr dos protenas
A, dos B y dos C, esto es seis
molculas de clase I y de 10 a
20 molculas de clase II en un
individuo heterocigoto.
 Debido al enorme nmero ce
combinaciones HLA posible, se
puede calcular que adems de
los gemelos idnticos, la
probabilidad de que dos
personas tengan perfiles HLA
idnticos es menos de uno en
mil millones.
 CLASIFICACIN DE LOS HLA
Se clasifican en tres clases:
CLASE I: Ags TPICOS A, B y C

CLASE II: Ags DE CLULAS

INMUNOCOMPETENTES D, DP, DQ y
DR.

CLASE III: Componentes del

complemento B, C2 y C4 y FNT.
 Los antgenos CLASE I estn presentes
en todas las clulas nucleadas excepto
musculares y nerviosas, sus funciones
son el mantenimiento de la identidad
LO PROPIO DE LO NO PROPIO.

Los antgenos de CLASE II controlan la

magnitud de la RESPUESTA INMUNE.
 En la regin clase I del
HLA se han identificado
los genes HLA-A,-B y C
que determinan las
cadenas alfa de las
molculas
correspondientes.
 En la regin clase II se encuentran los
genes HLA-DRA, -DQA1 y DPA1 que
determinan las cadenas alfa de las
molculas HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP y
los genes HLA-DRB1, -DPB1, que
determinan las cadenas beta de dichas
molculas.
Algunos cromosomas contienen adems
un segundo gen que codifica
simultneamente otra cadena beta para
las molculas HLA-DR.
 El nmero de alelos de cada gen
es muy superior al nmero de
molculas que se pueden
detectar por lo que el
polimorfismo potencial del
sistema HLA excede con mucho
el hoy detectable.
 CARACTERSTICAS GENERALES DE LAS
MOLCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD

Todas las molculas del CMH

comparten una serie de
caractersticas estructurales que son
esenciales para su papel en la
presentacin de pptidos y en el
reconocimiento de stos por los
linfocitos T:
 Cada molcula del CMH consta de una
hendidura o surco extracelular de
unin al pptido seguida de un par de
dominios tipo Ig, y est anclada a la
clula mediante dominios
transmembrana y citoplsmicos.
La molcula clase I est compuesta por una
cadena codificada por el CMH y otra no
codificada por CMH, mientras que las
molculas de clase II estn compuestas por
dos cadenas polipeptdicas codificadas por
CMH.
 Los residuos aminocidos polimrficos de
las molculas del CMH estn localizadas
en la hendidura de unin al pptido y
adyacentes a ella.
Esta parte de la molcula del CMH se une a
pptidos para presentarlos a las clulas T, y los
receptores de antgenos de las clulas T
interaccionan con el pptido presentado y con
las hlices de las molculas del CMH.
Debido a la variabilidad de los aminocidos en
esta regin, molculas del CMH diferentes ligan
y presentan pptidos diferentes y son
reconocidas especficamente por receptores de
antgenos de clulas T diferentes
Los dominios tipo Ig no
polimrficos de las
molculas del CMH
contienen sitios de unin
para las molculas CD4 y
CD8 de las clulas T.
MOLCULAS CLASE I DEL CMH
Las molculas de clase I estn
constituidas por dos cadenas
polipeptdicas unidas sin enlaces
covalentes: una cadena alfa
codificada por CMH (o cadena
pesada) de 44 a 47kD y una
subunidad no codificada por el CMH
denominada microglobulina 2 .
 Cada cadena se orienta de manera que
alrededor de las tres cuartas partes del
polipptido completo se extienden en el
medio extracelular, un pequeo segmento
hidrfobo atraviesa la membrana y los
residuos del extremo carboxi Terminal se
localizan en el citoplasma. El sector
transmembrana requiere 40 aminocidos
y la cola citoplasmtica consiste en 30
aminocidos.
Los dominios alfa se
dividen en tres: 1, 2
y 3 y consisten en
alrededor de 90
.
aminocidos cada uno.
Los dominios 2 y 3
tiene el esperado enlace
disulfuro caracterstico
de las protenas de la
familia supergnica de
las Igs. Los dominios 1
y 2 portan los
determinantes
aloantignicos que dan
especificidad de Ag a
cada protena clase I.
 Los segmentos 1 y
2 interaccionan y
forman una
plataforma de una
lmina de ocho
hebras antiparalelas
plegada en forma
que sirve de apoyo a
las dos hebras de la
hlice paralela. Esta
estructura forma la
hendidura de unin al
pptido de las
molculas de clase I.
 Su tamao es suficientemente grande para
unirse a pptidos de entre 8 y 11
aminocidos en una conformacin flexible y
extendida. Los extremos de la hendidura de
unin al pptido de las molculas de clase I
estn cerradas de manera que los pptidos
de mayor tamao no pueden encajar.
 Los residuos polimrficos de las
molculas de clase I estn situados
en los dominios 1 y 2, donde
contribuyen a las variaciones entre
los diferentes alelos de clase I en la
unin al pptido y en su
reconocimiento por las clulas T.
 El segmento 3 de la cadena alfa se
pliega en un dominio Ig cuya
secuencia de aminocidos se
conserva entre todas las molculas
clase I. Este segmento contiene un
bucle que sirve como sitio de unin
para la molcula CD8.
 La cadena ligera de la molcula clase I,
codificada por un gen situado fuera del CMH,
es idntica a una protena previamente
identificada en la orina humana y se
denomina 2 microglobulina, por su movilidad
electrofortica, su tamao micro(12,500Mr) y
su solubilidad.
La microglobulina 2 interacciona de manera
no covalente en el dominio 3, y es
estructuralemente homloga a un dominio de
Ig y es constante en todas las molculas de
clase I.
La molcula de clase I
totalmente ensamblada
es un heterotrmero
constituido por:
Una cadena alfa
Una microglobulina 2 y
Un pptido antignico
unido
La expresin estable de
las molculas de clase I
en la superficie celular
requiere la presencia de
los tres componentes del
heterotrmero.
 La interaccin de la cadena alfa
con la 2-microglobulina se
estabiliza por la unin de los
antgenos peptdicos a la
hendidura formada por alfa1 y
alfa 2, mientras que la unin del
pptido se refuerza por la
interaccin de la 2-
microglobulina con la cadena
alfa
 MOLCULAS CLASE II DEL COMPLEJO
MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Las molculas clase II del CMH estn

compuestas por dos cadenas
polipeptdicas unidas de forma no
covalente:
Una cadena de 32 a 34 kD y
Una cadena de 29 a 32 kD.
A diferencia de lo que sucede en las
molculas de clase I, las dos cadenas de
las molculas de clase II estn codificadas
por genes polimrficos del CMH.
 Cada cadena esta formada por un segmento 1
y un segmento 2. Los segmentos 1 y 1 del
extremo amino Terminal de las cadenas de las
molculas de clase II interaccionan y forman
la hendidura de unin al pptido,
estructuralmente similar a la hendidura de las
molculas de clase I.
Los residuos polimrficos estn situados en
estos segmentos, en la hendidura de unin al
pptido y alrededor de ella. La hendidura se
encuentra abierta, de manera que pueden
unirse a pptidos de 30 residuos o mas.
 Los segmentos 2 y 2 de las molculas
de clase II estn plegados en dominios de
Ig y no son polimrficos entre varios
alelos de un determinado gen de clase II.
Un bucle en el segmento 2 de las
molculas de clase II es el sitio de unin
para la molcula CD4, similar al sitio de
unin de la molcula CD8 del segmento
alfa 3 de la cadena alfa de clase
 Los extremos carboxi
terminales de los
segmentos 2 y 2 se
continan en regiones de
conexin cortas seguidas
de tramos de unos 25
aminocidos de residuos
transmembrana
hidrfobos.
En ambas cadenas, las
regiones transmembrana
terminan con conjuntos de
residuos aminocidos
bsicos seguidos de colas
citoplsmicas hifrfilas
cortas.
La molcula clase II totalmente
ensamblada es un heterotrmero
constituido por:
Una cadena alfa
Una cadena beta
Un pptido antignico unido
La expresin estable de las molculas
clase II en la superficie celular
requiere la presencia de los tres
componentes del heterotrmero.
 UNIN DE PPTIDOS A LAS
MOLCULAS DEL CMH

Caractersticas de las
interacciones pptido-CMH
Las molculas del CMH muestran
una amplia especificidad para la
unin a pptidos, y esta fina
especificidad del reconocimiento de
Ag reside en gran medida en los
receptores de Ag de los LT.
 Todo pptido frente al
cual puede generarse
una respuesta
inmunitaria debe
contener ciertos residuos
que contribuyen a su
unin a las hendiduras de
las molculas del CMH,
as como otros residuos
que se extienden desde
las hendiduras, donde
son reconocidos por las
clulas T.
Existen varias
caractersticas
importantes de las
interacciones de las
molculas del CMH con
los pptidos antignicos
 Cada molcula clase I o clase II del CMH
tiene una nica hendidura de unin al
pptido en la que pueden encajar numerosos
pptidos diferentes. La capacidad de una
molcula del CMH para unirse a numerosos
pptidos diferentes se demostr mediante
datos procedentes de diversas lneas de
experimentacin. Cada individuo posee solo
unas pocas molculas de CMH diferentes las
cuales deben ser capaces de presentar pptidos
derivados del enorme nmero de Ags proteicos
con los que pueden encontrarse
 Los pptidos que se unen a las
molculas del CMH tienen diversas
caractersticas estructurales comunes
que favorecen estas interacciones.
Las molculas de clase I pueden unirse a
pptidos de 8 a 11 residuos de longitud,
mientras que las molculas de clase II
pueden unirse a pptidos de 10 a 30
residuos o mayores, siendo la longitud
ptima de 12 a 16 residuos
 La asociacin de pptidos antignicos y
molculas del CMH es una interaccin
saturable y de baja afinidad con una
velocidad de asociacin lenta y una
velocidad de disociacin muy lenta.

La extraordinaria lentitud de la velocidad de

disociacin del pptido de las molculas de
clase II permite que los complejos pptido
CMH persistan lo suficiente en la superficie
de las clulas presentadoras de Ags para
interaccionar de manera productiva con las
clulas T especficas del Ag.

Una vez unidos los pptidos pueden

permanecer asociados desde varias horas
hasta muchos das.
 Las molculas del CMH de un
individuo no distinguen entre
pptidos extraos y pptidos
derivados de los antgenos de ese
individuo.
Las molculas de CMH presentan tanto
pptidos propios como pptidos extraos
y las clulas T examinan estos pptidos
presentados en busca de Ags extraos.

Este proceso es fundamental para el

proceso de vigilancia de las clulas T.
 ORGANIZACIN GENMICA DEL
CMH
En los seres humanos el CMH se localiza
en el brazo corto del cromosoma 6. La
2-microglobulina esta codificada por un
gen del cromosoma 15.
Este locus gentico contiene gran parte
de la informacin necesaria para la
maquinaria de presentacin de Ags.
Los genes de clase I de HLA se
encuentran localizados en la porcin mas
telomrica del locus HLA, mientras que
los genes de clase II se encuentran en la
porcin mas centromrica del locus HLA.
 Dentro del locus de clase II hay genes que
codifican varias protenas que desempean
papeles esenciales en el procesamiento del Ag.
Una de estas protenas es el transportador
asociado al procesamiento de Ags (TAP, del
ingls transporter associated with antigen
processing), es un heterodmero que trasnporta
pptidos desde el citosol al retculo endoplsmico,
donde pueden asociarse a molculas de clase I
recin sintetizadas.
Las dos subunidades del dmero TAP estn
codificadas por dos genes de la regin de clase
II.
Otra pareja de genes, llamados HLA-DMA y HLA-DMB,
codifican una molcula heterodimrica no polimrfica
similar a las de clase II, denominada HLA-DM que
interviene en la unin del pptido a las molculas de
clase II.
 Entre los grupos de genes de clase I y II hay genes
que codifican diversos componentes del sistema del
complemento, tres citoquinas estructuralmente
relacionadas: el Factor de necrosis tumoral (FNT), la
linfotoxina (LT) y la linfotoxina beta (LT) y algunas
protenas del shock trmico. Los genes que codifican
estas protenas se han denominado genes de clase III
del CMH.
 Entre HLA-C y HLA-A y en posicin telomrica con
respecto a HLA-A, hay muchos genes que se
denominan genes similares a los de clase I debido a
que se asemejan a los genes de clase I pero
muestran un polimorfismo escaso o nulo.
Entre estas se encuentra HLA-G que podra
intervenir en el reconocimiento de antgenos por
las clulas NK y HLA-L que parece estar relacionada
con el metabolismo del hierro
 EXPRESIN DE LAS MOLCULAS
DEL CMH

La expresin de las molculas del

CMH en diferentes tipos celulares
determina que los linfocitos T
puedan o no interaccionan con
antgenos extraos, hay varias
carctersticas importantes en la
expresin de las molculas del
CMH:
 Las molculas de clase I se expresan
de manera constitutiva en
prcticamente todas las clulas
nucleadas, mientras que las
molculas de clase II normalmente
se expresan slo en las clulas
dendrticas, los linfocitos B, los
macrfagos, las clulas
interdigitantes, los linfocitos T y
algunas otras clulas
inmunocompetentes
 As la funcin efectora de las clulas
T CD8+ con restriccin por molculas
de clase I es destruir clulas
infectadas con microorganismos
intracelulares tales como los virus.
Debido a que los virus pueden
infectar prcticamente cualquier
clula nucleada, todas las clulas
nucleadas deben presentar los
ligandos que reconocen las clulas T
CD8+
 La expresin de molculas
clase I del CMH en clulas
nucleadas sirve precisamente
a este fin, proporcionando un
sistema de presentacin para
los antgenos virales
 Por el contrario la funcin principal
de los linfocitos T colaboradores
CD4+ con restriccin por molculas
de clase II es activar a los
macrfagos para que eliminen
microorganismos extracelulares que
han sido fagocitados y activar a los
linfocitos B para que sinteticen Ac
que tambin eliminen
microorganismos extracelulares
 Esta es la razn por la cual las clulas
T CD4+ tienen que interaccionar
nicamente con tipos celulares
especficos. Las molculas de clase II
se expresan principalmente en estos
tipos celulares y proporcionan un
sistema para presentar antgenos
derivados de microorganismos
extracelulares y protenas
 La expresin de molculas CMH
aumenta por las citocinas producidas
durante las respuestas inmunitarias
innatas y adaptativas. En casi todos los
tipos de clulas, los interferones alfa
(INF-), beta (INF-) y gamma (INF-)
aumentan el grado de expresin de las
molculas de clase I. El factor de necrosis
tumoral (FNT) y la linfotoxina (LT)
tambin pueden tener este efecto
 Los interferones se producen durante la
respuesta de inmunidad innata precoz a
muchos virus, y el FNT y la LT se producen en
respuesta a numerosas infecciones
microbianas.
As las respuestas inmunitarias innatas a los
microorganismos aumentan la expresin de
molculas del CMH que presentan los Ags
microbianos a clulas T especficas del
microorganismo para iniciar respuestas
inmunitarias adaptativas.
Este es uno de los mecanismos por los que la
inmunidad innata estimula a la inmunidad
adaptativa.
 La expresin de las molculas de
clase II tambin est regulada por
citoquinas diferentes en clulas
distintas. El INF- es la principal
citoquina implicada en la
estimulacin de la expresin de las
molculas de clase II,
especialmente los monocitos y
macrfagos.
 Estas clulas expresan niveles bajos de
molculas de clase II hasta que son
estimuladas por el IFN-.
Este puede ser producido por las
clulas NK durante las reacciones
inmunitarias innatas, tambin es
producido por clulas T activadas por
Ags durante las reacciones
inmunitarias adaptativas y su
capacidad para aumentar la expresin
de molculas de clase II en las CPA es
un mecanismo de amplificacin en la
inmunidad adaptativa.
 En las clulas dendrticas, la
expresin de molculas de clase II
aumenta durante la maduracin de
estas clulas, a menudo bajo la
influencia de citocinas como FNT.
Los linfocitos B expresan de manera
constitutiva molculas de clase II y
pueden aumentar la expresin en
respuesta a IL-4. las clulas
endoteliales vasculares y
macrfagos aumentan la expresin
de molculas de clase II en respuesta
al INF-.
 Algunas clulas como las
neuronas, parece que no
expresan nunca molculas de
clase II.
Las clulas T humanas
expresan molculas de clase
II cuando se activan.
 La tasa de transcripcin es el
principal determinante de la
sntesis y la expresin de las
molculas del CMH en la
superficie de la clula. Las
citoquinas potencian la expresin
del CMH al estimular la tasa de
transcripcin de los genes de clase I
y clase II en diversos tipos celulares
 El INF- promueve la sntesis de
una protena llamada activador de
la transcripcin de clase II (CIITA)
que acta como regulador principal
de la expresin de los genes de
clase II. Tambin aumenta la
expresin de la microglobulina 2,
del proteasoma y de TAP.
 COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD Y
AUTOINMUNIDAD

La caracterstica mas destacada de

las molculas de histocompatibilidad
es presentar distintos pptidos,
cada molcula de
histocompatibilidad tiene una
estructura peculiar y nica
especialmente en la regin que une
pptido. Esto hace que unan
pptidos mejor que otros.
 El repertorio de pptidos que cada
individuo es capaz de presentar es
ligeramente distinto en cada
individuo, puesto que tambin lo es el
conjunto de molculas de
histocompatibilidad. Debido a la
flexibilidad de la presentacin todos
podemos presentar pptidos de
cualquier protena ajena y propia.
 No debe por tanto extraarnos
que existan algunas enfermedes
generalemente autoinmunes,
que se encuentren con mas
frecuencia en individuos que
tienen alguna molcula de
histocompatibilidad en
particular
 Otra cualidad es que constituyen la
principal barrera contra los injertos de
rganos. Aunque el hecho tampoco esta
claro, la principal respuesta celular va
dirigida a las propias molculas de
histocompatibilidad del injerto, que
normalmente sern diferentes a las del
husped. Por esta razn, cuando se va a
hacer un transplante, se persigue elegir el
receptor que mas se parece en sus
molculas HLA al donante. De esta manera
se reduce el riesgo de rechazo y por tanto
la superviviencia del injerto.
 ESTRATEGIAS DE
SUPERVIVENCIA DE INJERTOS
Los inmunlogos de transplantes estn
conscientes de que algunos lugares anatmicos
son sitios inmunolgicamente privilegiados en
donde los transplantes son aceptados a pesar
de la no identidad de protenas clase I.
Muy pocos tejidos son de esta categora, en
consecuencia debe practicarse la
inmunosupresin para todos los injertos excepto
aquellos raros injertos que tienen una identidad
perfecta.
El uso de inmunosupresores est asociado con
un riesgo de enfermedades infecciosas y en
algunas circunstancias de enfermedad injerto
contra el husped.
Sitios y tejidos privilegiados

El feto. Representa un transplante de

tejido extrao que no es rechazado. Se
fundamenta en la capa trofoblstica de
tejido que separa fsicamente la pared
uterina de la madre de los tejidos del
feto. Por lo tanto los linfocitos T no son
capaces de transitar en este tejido
trofoblstico.
 La crnea. Es un tejido privilegiado ya
que los transplantes quirrgicos de
crnea en los que no se rompen los
tejidos vasculares, por lo general son
aceptados. Sin embargo si el lecho
vascular sufre daos desarrollar una
reaccin inmunitaria que opaca la crnea
transplantada y se vuelve inutilizable. El
xito de este transplante reside en el
hecho de que los linfocitos T del receptor
no tienen contacto con los antgenos de la
crnea.
ENFERMEDAD EL INJERTO VS
HUSPED

Es la principal causa del

fracaso del transplante. Se
puede desarrollar cuando
tejidos inmunocompetentes
son transferidos a un
husped inmunolgicamente
incapacitado.
 La reaccin injerto vs. Husped son el
resultado de una inmunizacin
adaptativa en la cual los LT del
donador responden y atacan a los
tejidos del receptor. La reaccin del
injerto vs. Husped rara vez son
mortales y se pueden utilizar en
nios deficientes de clulas T o con
deficiencias medulares a quienes se
les transplanta tejido linfoide o
mdula sea de adultos
inmunocompetentes.
 Para controlar la enfermedad del
injerto vs. Husped se ha usado la
purga de mdula sea (mo), que es
un nuevo enfoque para controlar la
enfermedad debido a que la mo no
posee LT, esto se puede lograr con
anticuerpos monoclonales y
complemento o por inmunotoxinas.
Sin embargo se ha visto que los LT
pueden ser de ayuda para la
proliferacin sostenida de clulas
injertadas.
 Las inmunotoxinas son una
combinacin sinttica de un Ac y una
toxina. Las toxinas utilizadas son
similares a la difteria o risina, un Ac
monoclonal contra clulas T
transportara la toxina a las clulas T,
cuando la toxina entra y mata a los
LT, la mdula purgada de todos los LT
se puede utilizar con un riesgo
mnimo de reacciones injerto vs.
Husped.
TRANSPLANTE DE RGANOS

Transplante de rin.
El ndice de superviviencia a un ao
para injertos de rin, en la
actualidad es casi del 90% con
identidad doble de haplotipo, 75%
con una identidad nica de haplotipo
y 50% si no hay identidad.
La compatiblidad en el locus HLA-D
tiene mas efecto sobre la
superviviencia del injerto pero a
largo place se hace aparente la
convenciencia de una compatibilidad
HLA-B razonable y en menor grado
HLA-A.
 Despierta inters el que los
individuos HLA-DRw6
positivos tienen una
aceptacin relativamente
baja de injertos HLA-DRw6
negativos, mientras que sus
riones sobreviven bastante
bien como injertos.
 Transplante de corazn. En 1967 se
realiz el primer transplante de
corazn. La superviviencia a 5 aos de
los corazones transplantados es de solo
el 40%.
El tejido cardiaco es menos sensible al
rechazo que la piel, sin embargo se
acostumbra tratar a los receptores con
altas dosis de esteroides, ciclosporina y
un anlogo de purina o pirimidina.
La ateriosclerosis es un problema
crnico de los pacientes con
transplantes de corazn.
 Transplante de hgado. La superviviencia a
un ao de los transplantes de hgado llegaba
al 30% hasta que fue duplicada tras la
introduccin de la ciclosporina. Algunos
reportes indican actualmente supervivencias
de hasta el 80%.
Una caracterstica potencial que
permite este xito es el que los
hepatocitos sean clase II de HLA
negativos, lo que sugiere que pueden
ser deficientes presentadores de Ag. Los
donadores deben ser compatibles ABO.
 Por lo general se practica
inmunosupresin con
azatioprina, esteroides y
ciclosporina. Se considera
apropiado realizar el transplante
cuando existe una neoplasia,
cirrosis heptica y alteraciones
metablicas.
 Transplante de mdula sea. El
transplante de mo se utiliza en el
tratamiento de leucemias, anemia
aplsica, talasemias, anemia de
Fanconi y enfermedad de Gaucher.
Los transplantes de mo con
identidad HLA-A Y HLA-B Y LOCUS
CLASE II obviamente son mas aptos
para tener xito
Las identidades parciales tienen el
riesgo del injerto vs el husped
porque la mo del receptor es
destruida por irradiacin del cuerpo,
quimioterapia o ambas.
La purga de mo del donador con
inmunotoxinas minimizar el
potencial de la enfermedad del
injerto vs el husped.
 Por lo general se observa
hematopoyesis en un periodo de
2 a 3 semanas del injerto. El
tratamiento con FEC-GM puede
acelerar la fase de recuperacin.
Se ha observado una
supervivencia de 10 aos en el
80% de los casos de anemia
aplsica.
 HLA Y ENFERMEDAD
Existen datos que relacionan a los
antgenos HLA con estados
particulares de enfermedad en seres
humanos y podrn descubrirse
relaciones an mas notables a
medida que se aclare la complejidad
de la regin HLA-D.

Los locus implicados con mayor

frecuencias son: D, DR, B, A algunas
veces y C excepcionalmente
 Las asociaciones mejor estudiadas
son:

Esclerosis Mltiple: HLA-DR2.

Presentan baja capacidad de
respuesta al sarmapin

Diabetes Mellitus: HLA-DRw3 Y HLA-

DRw4, si adems esta implicado HLA-
DR2 la enfermedad ser menos
severa. Lo que puede indicar que el
gen DR2 tenga una baja capacidad de
respuesta
 Artritis reumatoidea: HLA-Dw4,
considerando que el tener HLA-
DR2 indica enfermedad menos
severa.

Lupus eritematoso: HLA-Dw2 Y

HLA-Dw3
 Deficiencia del Factor C3: HLA-
A10 y HLA-Bw18

Esponditilis anquilosante: HLA-

B27 90% de los enfermos lo
presentan y solo el 8% de los
sanos
 RECONOCEN LO POLIMORFISMO
PROPIO DE LO GENETICO
AGENO

RASGO PRINCIPAL
FUNCION

MILES DE PARES DE BASES DE

CODIFICADO EN EL DNA EN UN CROMOSOMA
CROMOSOMA 6 SISTEMA HLA

EN HUMANOS FORMADO POR

COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD

SE DIVIDE EN
CADENA O

CLASE I (A,B,C) CLASE II (M,O,P,Q,R,) FAMILIA

(D) CLASE
FORMADO EN FORMADO EN

AGENTES PRINCIPALES EN CELS. SOMATICAS CELS.

LOS PROCESOS INMUNESS
INMUNOLOGICOS

FUNCION

PRESENTACION DE PEPTIDO CORTOS PROVENIENTES DE SUSTANCIAS PATOGENAS A

LINFOCITOS T

RESPUESTA INMUNOLOGICA ADAPTATIVA

TIPIFICACION DE HLA