Errores innatos del metabolismo

Dra. Astrid Barraza Garca

Mdico Especialista en Gentica
Hospital Infantil de Tamaulipas
 Errores innatos del metabolismo
EIM
Definicin:
Los EIM son anomalas genticas, generalmente de
herencia autosmica recesiva, que alteran la
estructura o la cantidad que se sintetiza de una
protena.
 Incidencia de EIM

La incidencia acumulada de EIM es

aproximadamente de 1/5000
nacimientos vivos.
Conceptos generales

A pesar de la variedad de desrdenes y los fenotipos diferentes, se pueden

hacer algunas generalidades.
Una va metablica genrica podra tomar un sustrato A y lo convierte a un
producto, C:
A-----> B-----> C
Si hay un bloqueo en la conversin de B a C, entonces se activa una va
alternativa:
A-----> B--/ /--> C
|
|
D-----> E
Visin integrada de las vas metablicas
 Datos de sospecha de
EIM

Lo ms importante para diagnosticar un EIM es pensarlo en primer

lugar.
Los sntomas y signos que deben hacer pensar en un EIM son comunes
y no especficos:
Enfermedad aguda que sigue un periodo de normalidad.
Letargo y coma.
Hipotona, convulsiones (sobre todo s es de difcil control)
Apnea o distress respiratorio.
Sepsis, particularmente por E. coli.
Olor raro.
Ictericia.
Caractersticas dismrficas.
Organomegalia.
Historia familiar positiva o consanguinidad de los padres.
 Datos de sospecha de EIM
El examen fsico de pacientes con EIM es frecuentemente
normal salvo los hallazgos no especficos como el letargo, coma,
apnea o hiperpnea, convulsiones, hipotona, etc.
Hallazgos fsicos que son importantes y ayudarn a estrechar el
diagnstico diferencial:
dismorfismo facial
cataratas, retinopata,
anomalas estructurales del cerebro
cardiomiopata hipertrfica o dilatada
hepatomegalia
riones displsicos
miopatas
Un olor raro puede ser particularmente til en
varias enfermedades

Olor Enfermedad
Moho Fenilcetonuria
Repollo Tirosinemia
Jarabe de arce (caramelo Enfermedad de orina de
quemado) jarabe de arce
Acidemia isovalrica
Pie sudado/queso rancio Acidemia glutrica
Deficiencia de carboxilasa
Orina de gato Fibrosis qustica
Ratn sudado
La evaluacin inicial de un nio agudamente enfermo
con un EIM debe incluir:

Hematologa BH completa
Electrlitos, Equilibrio Acido-Base - para evaluar la acidosis
y el anin gap.
Glucosa la hipoglicemia es un rasgo de muchos EIM.
Amonaco
Acido rico
Examen de Orina
Lactato, piruvato
Aminocidos del plasma
Acidos orgnicos en orina
La mayora de EIM se presentan con:

hipoglicemia
acidosis metablica con anin gap
aumentado
hiperamonemia
rasgos neurolgicos prominentes
caractersticas dismrficas
Dos excepciones importantes:

fenilcetonuria
galactosemia
 EIM ms frecuentes:
TRANSTORNO CLNICO ENZIMAS DEFICIENTES ALTERACIONES METABLICAS

HIDRATOS DE CARBONO
Enfermedad de
Glucosa 6 fosfatasa Hipoglicemia , Acidosis lctica e Hiperuricemia
almacenamiento del
Glucgeno tipo 1a

Galactosemia clsica Galactosa 1 fosfato uridil transferasa Galactosa y galactosa 1 fosfato eritrocitaria elevada

Intolerancia Hereditaria a la fructosa Fructosa 1 fosfato aldolasa B Hipoglicemia, hiperuricemia y cidosis lctica

TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Complejo de la piruvato deshidrogenasa Acidosis lctica, alanina srica elevada
Deficiencia de piruvato deshidrogenasa

Acidosis lctica, alanina srica elevada e

Deficiencia de piruvato carboxilasa Piruvato carboxilasa
hipoglucemia

Fosforilacin oxidativa (MELAS, MERRF) Complejos mitocondriales Acidosis lctica y alanina srica elevada

OXIDACIN DE CIDOS GRASOS

Acil Coa A deshidrogenasa de cidos grasos de Hipoglicemia, Hipocetosis, aciduria decarboxilasa,
Dficit de acil CoA deshidrogenasa de cidos grasos
cadena mediana acilcarnitina elevada e hiperamonemia
de cadena mediana

Hipoglicemia, Hipocetosis, aciduria decarboxilasa,

Dficit de carnitin palmitil transferas Carnitin palmitil transferasa I o II
acilcarnitina elevada e hiperamonemia

Flavoprotena electrn transferasa o flavoprotena Hipoglucemia, hiperamonemia, aciduria glutrica y

Aciduria Glutrica
electrn transferasa Ubiquinona oxidoreductasa otros cidos dicarboxlicos.

AMINOACIDOPATAS
Fenilalanina hidroxilasa Fenilalanina elevada
Fenilcetonuria

Homocistinuria Cistation intasa Elevada metionina y homocisteina en sangre y orina

Acidosis, hipoglucemia, valina, leucina e isoleucina

Enfermedad de orina de jarabe de arce Deshidrogenasa de cetocidos de cadena ramificada
elevadas

AMINOACIDOPATAS Hiperamonemia, acidosis metilcitrato 3 OH propionato

Propionil CoA carboxilasa
Acidemia propinica urinario elevados

Hiperamonemia, acidosis, metilcitrato 3 OH,

Acidemia metilmalnica Metilmalonil CoA reductasa propionato urinario elevados, adems elevacin del
cido metilmalnico

Acidemia isovalrica Isovaleril CoA deshidrogenasa Acidosis y cido isovlerico elevado

Hiperamonemia, bajo nitrgeno ureico sanguneo,

Trastorno del ciclo de la rea (AA)
Ornitin transcarbamilasa glutamina , glicina, alanina y cido ortico urinario
Deficiencia de ornitin transcarbamilasa
elevado.
 Hipotiroidismo congnito:

Es la causa ms frecuente de
retraso mental de origen
metablico susceptible de
prevencin
Principales causas de Hipotiroidismo Congnito (HTC):

a) migracin incompleta o aberrante del esbozo

tiroideo

b) diferenciacin o crecimiento tiroideo

defectuoso

c) defectos en la biosntesis de las hormonas

tiroideas

Las dos primeras entidades se agrupan bajo el

nombre de disgenesias tiroideas, las cuales son
espordicas y tienen un predominio en el sexo
femenino
 Datos clnicos de HTC:

Hernia umbilical Edema

Ictericia Macroglosia
Piel seca Somnolencia
Estreimiento Hipoactividad
Facies tosca Hipotona
Llanto ronco Lentitud de ingesta
Fontanela post amplia Hipotermia (piel seca y
fra)
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:
Es ocasionada por la deficiencia de la enzima
heptica fenil alanina hidroxilasa
mutaciones ubicadas en el cromosoma
12q24.1.
Con una incidencia de 1 por cada 10.000 -
15.000 recin nacidos vivos
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:
Al nacer son normales
Luego desarrollan irritabilidad,
vmito, retardo en el desarrollo
psicomotor, retardo en el
crecimiento, eczemas, cabello
claro, piel blanca, escleras
azules,
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:

Convulsiones en el 25% de los

pacientes tipo mioclonias
Espasmos infantiles y tnico-clnicas
generalizadas
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:

El marcador de esta enfermedad es el

dao neurolgico progresivo con
retardo psicomotor el cual puede ser de
severo a profundo
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:
Nivel
Retardo Tratami
Desorden fenilalanina
mental ento
(miligramos/dI)
Fenilcetonuria
>20 Casi todos Todos
clsica
Fenilcetonuria Leve- La
6-20
atpica Moderada mayora
Hiperfenilalaninemia 2-6 Ninguno Ninguno
Defecto de Ninguna a
4-40 Todos
biopterina severa
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:
Diagnstico:
1. Test de cloruro frrico: Muchos falsos
positivos durante las primeras semanas de vida.
2. Test de Guthrie (positivo si + 4 mg/dl)
Siempre requiere reconfirmar con cromatografa.
3. Cromatografia de aminocidos en orina y
sangre (Positivo si fenilalanina +20 mg/dl con
concentraciones normales o bajas de tirosina).
4. RNM cerebral: Atrofia cerebral con retardo de
la mielinizacin y con leucoencefalopata
*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:
Tratamiento:

El tratamiento es una dieta baja en fenilalanina, se debe iniciar en el perodo

neonatal para modificar el fenotipo metablico y prevenir las consecuencias
neuropsicolgicas de la hiperfenilalaninemia

Para un ptimo tratamiento se requiere:

1) inicio temprano (antes del 1er mes de vida)

2) tratamiento continuo a lo largo de la niez y la adolescencia

3) restriccin de fenilalanina cuando hay valores de 250 a 500 mg/Kg/dia

Excesiva restriccin lleva a alteraciones en el desarrollo y crecimiento.

*aminoacidopatas

Fenilcetonuria clsica:
Tratamiento:

I. Mantener niveles de fenilalanina en 250 a 500 mg/da, 0 6 mg/dl con dieta baja en
fenilalanina y adecuada en otros nutrientes

II. Administrar tiroxina extra para aportar la que no es producida con ingesta adecuada de
otros aminocidos, vitaminas, protenas y grasas. Caloras adicionales deben ser
administradas en forma de carbohidratos. Generalmente los alimentos que no deben
administrarse son carnes, queso, huevo, pescado y legumbre

III. Control de niveles sricos de fenilalanina cada 2 a 3 semanas por 4 a 6 meses, luego cada
mes por 1 ao y luego cada 4 a 6 semanas dependiendo del control clnico

IV. Manejo interdisciplinario: Pediatra, neurlogo pediatra, nutricionista, rehabilitacin.

V. Asesora gentica

VI. Terapia enzimtica: El trabajo ms promisorio en una enzima bacteriana, (ammonia lyase),
esta enzima puede estar microencapsulada y administrada con los alimentos, no requiere un
cofactor y se convierte en un derivado no txico de fenilalanina (cido trans cinnamic). Esta
terapia es muy costosa y consideraciones ticas han disminuido el trabajo hacia esta rea
*aminoacidopatas

Enfermedad de orina de jarabe de arce:

Se hereda como rasgo
autosmico recesivo, debido
a un defecto primario de la
enzima beta decarboxilasa
incapacidad para metabolizar
los aminocidos ramificados
leucina, isoleucina y valina
*aminoacidopatas

Enfermedad de orina de jarabe de arce:

Al ir aumentando los metabolitos que

son eliminados por la orina y le dan un
olor a jarabe de arce
*aminoacidopatas
Enfermedad de orina de jarabe de arce:
Los metabolitos que circulan
en sangre producen acidosis
metablica con crisis clnicas
generalizadas, vmito y
rigidez cervical.
*aminoacidopatas

Enfermedad de orina de jarabe de arce:

Los recin nacidos pueden parecer sanos
hasta que empiezan a ingerir protenas
En la primera semana aparecen datos de
somnolencia, vmito, convulsiones,
hipoglicemia, acidosis metablica y aumento
del tono muscular.
*aminoacidopatas

Enfermedad de orina de jarabe de arce:

Los sntomas se
exacerban con episodios
de infecciones o estrs
A largo plazo, si
sobreviven, presentan
retardo mental, parlisis
cerebral y epilepsia
*aminoacidopatas

Enfermedad de orina de jarabe de arce:

Diagnstico:
1. Test de cloruro frrico
2. Test de 2,4 dinitrofenilhidrazina Positivo
3. Cromatografia de aminocidos en orina y
sangre con aumento de leucina, isoleucina
y valina
4. Cetocidos aumentados
*aminoacidopatas

Enfermedad de orina de jarabe de arce:

Tratamiento:
1. Fase aguda: hospitalizar con lquidos endovenosos
realizar cuantificacin de AA cada 12 horas
realizar dilisis peritoneal o exsanguineotrasfusin; se
pueden realizar en casos de edema cerebral con aumento
de la presin intracraneana

2. Restriccin proteica y reiniciar va oral progresivamente

no hacerlo si hay vmito o diarrea o los niveles de leucina
estn en descenso
3. Piridoxina 20mg/kg
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
Se debe a la deficiencia de la
enzima galactosa 1 fosfato
uridil transferasa con la
acumulacin de la galactosa 1
fosfato en eritrocitos,
cristalino, hgado, rin y
cerebro.
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
La incidencia es de 1 por
72.000 recin nacidos vivos.

Se hereda de forma
autosmica recesiva
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:

Se produce por deficiencia tres enzimas

9p13 para la enzima transferasa

17p24 para la enzima galactosinasa
1p36 para la enzima epimerasa
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
Fisiopatologa:
Acumulacin de galactosa en el cerebro que
produce:
degeneracin de neuronas corticales c/degeneracin
espongiforme
fibrosis de dendrocitos
degeneracin de las clulas de Purkinje cerebrales
adems de hipoglicemia
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:

Clnica:
Triada caracterstica:
retardo mental
cirrosis
cataratas
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
Clnica:
Los sntomas aparecen al iniciar la
alimentacin lctea llevando a ictericia y
disfuncin heptica progresiva
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
Clnica:
Aparecen al final de la primera semana o al principio
de la segunda:
Vmito
Diarrea
pobre ganancia de peso
y ocasionalmente cataratas.
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:

Clnica:
Se puede observar
Hipoglicemia
hiperbilirrubinemia indirecta
y alteraciones del SNC: letargo,
hipotona e hipertensin endocraneana.
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
Clnica:
A largo plazo:
alteraciones del lenguaje, aprendizaje y
comportamiento.

En mujeres con galactosemia pueden

desarrollar falla ovrica prematura,
amenorrea, oligomenorrea, infertilidad y
osteoporosis por deficiencia de
estrgenos.
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica:
Diagnstico:
1. Prueba de benedict en orina;
Hace sospechar el diagnstico
2. Medicin de galactosa por
cromatografa (hace diagnstico
definitivo)
3. Medicin de galactosa 1
uridiltransferasa
4. RMN con cambios
inespecficos de retardo en la
mielinizacin, atrofia cortical y
cerebelosa
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica-tratamiento-:
1.La terapia es la eliminacin
completa de la lactosa en la
dieta (frmulas lcteas, lactancia
materna, leche de vaca)

2.La eliminacin completa de la

lactosa aunque puede ser difcil
de conseguir, se debe intentar.
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica-tratamiento-:
Las preparaciones en la infancia
son:

Nutramigen (casena hidrolisada),

que puede contener pequeas
cantidades de lactosa si es
preparada de leche, pero si stas
aparecen no afectan la eficacia de
la teraputica

Tambin se cuenta con Alimentum

que es preparado a base de casena
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica-tratamiento-:
El uso de frmula de soya a sido
cuestionado por la presencia de
azcares que contienen galactosa

Es importante que a medida que van

creciendo los nios se vayan
concientizando de las fuentes de
galactosa en otros alimentos, hay una
lista de frutas y vegetales
especialmente el meln y los tomates
que son libres de galactosa
*alteraciones de carbohidratos

Galactosemia clsica-tratamiento-:
Adicionar una cantidad adecuada de
protenas, calcio y vitaminas y con
esto tratar de prevenir la pobre
ganancia de peso, ictericia, anemia,
enfermedad heptica, disfuncin
tubular renal, cataratas

Asesora gentica para todos los

casos ya que se observa de forma
hereditaria y las parejas afectadas
tienen un 25% de probabilidades de
tener un hijo con galactosemia
 Tamiz metablico neonatal

Es un procedimiento para descubrir

enfermedades metablicas en RN antes de que
ocasione daos graves irreversibles.

gotas de sangre obtenidas del taln colocadas

capilar del RN en papel filtro especfico
tarjeta de Guthrie
 Tamiz neonatal
Permite diagnstico de:

Enfermedades que cursan con retraso mental:

Limitado a un grupo de padecimientos:

Fenilcetonuria
Hipotiroidismo
Enfermedad de orina de jarabe de maple
Homocistinuria
Galactosemia
Hiperplasia suprarrenal congnita
Fibrosis qustica
 Tamiz neonatal ampliado
Permite diagnstico de:

Abarca gama ms amplia de molculas

Usa nueva tcnica:

Espectometra de masas en tndem

 Tamiz neonatal ampliado
Muestras de sangre:
Mtodo:
Excepciones:
puncin de taln RN grave UCIN
48 y 72 hrs de vida sepsis neonatal
despus de iniciar alimentacin (leche) prematurez
bajo peso al nacer

Resultado
Envo x internet
Neo Gen Screening
Pittsburgh, USA Transfusin de sangre:

Datos:
sexo Tomar muestra: Repetir en 60 das
emb.nico/mltiple 72 hrs despus
peso al nacer
edad gestacional
muestra inicial/repetida
 Tamiz neonatal ampliado
Resultados:
Normal

Anormal o no concluyente

Contactar al hospital/pediatra Nueva muestra

Tratamiento y seguimiento

Dependiendo de la enfermedad Estudio confirmatorio

Estudio de ADN en plasma y orina
Gentica de la Nutricin
INP, Mxico, DF

Resultado al CEMEG Estudio positivo

Mxico, DF
 Tamiz neonatal ampliado
Patologas detectadas

Galactosemia hepatoesplenomegalia
cataratas
retraso mental
Tamiz neonatal ampliado
Patologas detectadas

Fibrosis qustica
 Tamiz neonatal ampliado
Patologas detectadas

Hipotiroidismo congnito
no vlido despus de los 3 meses de edad
 Tamiz neonatal ampliado
Patologas detectadas

Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa:
enzima de la va de las pentosas
protege la integridad de los eritrocitos
cuando hay dao oxidativo (frmacos/alimentos)
cuadro clnico: anemia hemoltica
 Tamiz neonatal ampliado
Patologas detectadas

Hiperplasia suprarrenal congnita

 Tamiz neonatal ampliado
Patologas detectadas

Deficiencia de:
Biotinidasa

Determinacin de:
aminocidos
cidos orgnicos libres
cidos grasos unidos a carnitinas (acil-carnitinas)
 Tamiz neonatal ampliado
Discusin

Resultados del primer programa de tamiz

neonatal ampliado:

muestra mayores ventajas

en relacin al tamiz convencional bsico
que es el que se practica actualmente
en la mayor parte de los hospitales mexicanos
sin duda alguna debe sustituirlo
relacin costo/beneficio: +favorable