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AINES

Dra. Ana Karina La Madrid Barreto


CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS
DEL DOLOR AGUDO

Respuesta neuroendocrina/Respuesta general


de stress
C. Respiratorias

C. Cardiovasculares

C. Gastrointestinales

C. Urinarias

C. Musculosquelticas
RESPUESTA GENERAL DE STRESS

Endocrina/Metablica
ACTH, cortisol, catecolaminas, interleucina-1

Insulina

Flujo hidroelectroltico
Retencin de H2O y Na+
EFECTOS RESPIRATORIOS

Dolor
Agudo

Vol. Capacidad CRF Ventilacin Movilidad


Minuto vital alveolar
Atelectasias
Neumona
hipostsica
V/Q inadecuado

CRF = Capacidad Residual Funcional; V/Q = Tasa de ventilacin/Perfusin


EFECTOS RESPIRATORIOS

Dolor
Agudo

Espasmo Muscular
Debilidad muscular
Dao
ventilatorio

Supresin de la tos

Colapso lobular Hipoxemia

Infeccin/Neumona
EFECTOS CARDIOVASCULARES

Dolor
Agudo

Vasoconstriccin Hiperactividad
coronaria simptica
Ansiedad
y dolor
Isquemia FC, RVP, TA, output cardiaco
Angina pectoris
IAM
Isquemia
EFECTOS EN
CIRCULACIN PERIFRICA

Dolor
Agudo

Flujo sanguneo visceral


Retorno venoso
Trombosis venosa/embolismo
EFECTOS GASTROINTESTINALES
Y URINARIOS

Gastrointestinales Dolor Urinarios


Agudo

Secreciones intestinales
Hiperactividad Actividad esfnter urinario
Tono esfinteriano musc. liso
simptica
Motilidad intestinal

Retencin urinaria
EFECTOS MUSCULOESQUELTICOS

Dolor
Agudo

Espasmo muscular

Sensibilidad de
receptores perifricos
Hiperactividad
simptica
EFECTOS MUSCULOESQUELTICOS

Dolor
Agudo

Movilidad
Vasoconstriccin refleja

Metabolismo
muscular disminuido
Atrofia muscular
Perdida de la
funcin muscular
normal
EFECTOS PSICOLGICOS

Dolor
Agudo

Ansiedad

Insomnio

Depresin
OTROS EFECTOS

Retardoen la reparacin del trauma


Inmunosupresin

Hipercoagulabilidad
FARMACODINAMIA

Inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) y


con ello la inhibicin de la produccin de
Pg.
ACCIN AINE OPIOIDES
FARMACOLGICA
Analgesia.

Lugar de Accin. Preferentemente Preferentemente central.


perifrica.
Eficacia* Moderada. Intensa.

Usos Clnicos. Cefaleas, artralgias, Dolores viscerales o


mialgias o dolores dolores intensos.
moderados.

Otras Acciones. Antitrmica. Narcosis, sueo,


Antiinflamatoria. dependencia y tolerancia.
Antiagregante.
CLASIFICACIN
SEGN SU ESTRUCTURA QUMICA
AINES BSICOS: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida.

AINES ENLICOS Y CETNICOS:


Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.

AINES CIDO CARBOXLICOS:


AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato
de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac,
Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno.

COX2:
Etoricoxib, Celecoxib
GRUPO FARMACOLGICO FRMACO
PROTOTIPO
ACIDOS Saliclico cido acetilsaliclico
Pirazolonas Metamizol
Enlicos Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
Indolactico Indometacina
Pirrolactico Ketorolaco
Actico
Fenilactico Diclofenaco
Piranoindolactico Etodolaco
Propinico Naproxeno
Antranlico cido mefenmico
Nicotnico Clonixina
NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida
Alcalonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
CLASIFICACIN SEGN SU GRADO DE
SELECTIVIDAD POR LAS ISOENZIMAS COX

Inhibidores selectivos de la COX1:


AAS a bajas dosis.
Inhibidores no selectivos de la COX:
AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam,
lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno,
diclofenac.
Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX2:
Salicilatos, nimesulida, meloxicam.
Inhibidores altamente selectivos de la COX2:
Celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib,
lumiracoxib.
ACCIONES FARMACOLGICAS

Analgsica.
Antitrmica: inhibicin de la produccin de Pg.
Antiinflamatoria.
Antiagregante plaquetaria: ASA.
Inhibidor irreversible de la COX de las
plaquetas.
Accin uricosrica.
FARMACOCINTICA

Absorcin y biodisponibilidad:
Al retarda su absorcin:
Compuestos de aluminio y si se administran
simultneamente bloqueadores H2.
Unin a protenas plasmticas: 99% a albmina
Biotransformacin: heptica.
Eliminacin:
Renal 98%
Heces 2%
t de eliminacin
INTERACCIONES DE IMPORTANCIA

Hipoglicemiante: sulfonilreas
Anticoagulantes orales.

Metotrexato.
Los AINES cidos desplazan a este
antineoplsico de su unin a albmina.
Adems, interfieren con su eliminacin.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
MEDICAMENTOS EFECTOS
AINES - hipotensores Antagoniza efecto hipotensor
AINES - teofilina T vida media y toxicidad
ASA - Corticoides, alcohol Riesgo de sangrado
ASA - Diltiazen Prolonga tiempo de sangrado
Hipercalemia, disminuye eficacia
AINES - Espironolactona
diurtica, nefrotoxicidad
AINES - Anticoagulantes O. Aumenta riesgo de hemorragias
AINES - Sulfonilreas Efecto hipoglicemiante
AINES - Quinolonas Riesgo de convulsiones
Prednisona - Tiacidas Hipocalemia
INDICACIONES CLINICAS
Analgesia moderada a nivel perifrico.
Antipirticos.
Antirreumticos (artritis reumatoide, fiebre reumtica,
osteoartritis, espondilitis).
Antiagregantes.
Antigotosos (indometacina, fenilbutazona, piroxicam).
Resfriados (antitrmica y analgsica).
Cierre del conducto arterioso (indometacina).
Dermatologa (AAS es queratoltico)
EFECTOS ADVERSOS

Gastrointestinales.
Efectos renales.
Reacciones de hipersensibilidad
Cutneas leves (erupciones, urticaria, fotosensibilidad).
Cutneas graves-eritema multiforme, dermatitis
exfoliativa.
Sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica
txica (valdecoxib)
Angiodema y shock anafilctico (fundamentalmente
con pirazolonas).
EFECTOS ADVERSOS

Rinorrea, vasodilatacin facial y asma bronquial.


Reacciones hematolgicas.
Agranulocitosis con pirazolonas (fenilbutazona) y
escasas con la dipirona.
Anemia aplsica con pirazolonas, indometacina y
diclofenaco.
Anemia hemoltica con cido mefenmico y en menor
grado con AAS o ibuprofeno.
Alteraciones hepticas.
Incremento del riesgo cardiovascular: inhibidores
selectivos de COX-2.
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO
DE LCERAS GASTRODUODENALES
ASOCIADOS AL USO DE AINES

Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo).


Edad > 60 aos: 3,5 veces ms riesgo.
Edad > 75aos: 9 veces ms riesgo de complicacin ulcerosa.
Historia previa de lceras.
Uso concomitante de corticoesteroides.
Altas dosis de AINES.
Uso concomitante con anticoagulantes.
Helicobacter Pylori.
Tabaco.
Consumo de alcohol.
INDOMETACINA:
CONTRAINDICACIONES
Est contraindicada en nios menores de 8 aos
y en pacientes con trastornos psiquitricos,
enfermedad de Parkinson, epilepsia, nefropatas,
enfermedades clorhidroppticas y en
embarazadas y mujeres que amamantan.
FACTORES DE RIESGO DE
GASTROENTEROPATA POR AINES

FACTOR RR

Complicacin digestiva previa 4-5


Edad > 60 aos 6
Dosis AINE > 2 la normal 10
Corticoides 5
Anticoagulantes 10-15

ACG, Am J Gastroenterol 1998


FACTORES DE RIESGO DE
GASTROENTEROPATA POR AINES

Obviamente, en primer lugar, debemos intentar identificar en que


pacientes que reciben o van a recibir tratamiento con AINES debe
instaurarse profilaxis de la toxicidad gastroduodenal.

Son muy numerosos los estudios destinados ha evaluar dichos factores


de riesgo. Pero, me voy a remitir, en primer lugar, a las conclusiones de
un comit organizado por el ACG (publicadas en 1998) que identific
5 factores principales (a la derecha aparecen los RR):
La existencia de historia previa de un acontecimiento adverso GI
(sea lcera, HDA, etc.)
La edad avanzada
La dosis elevada de AINES
El uso concomitante de corticoides o ACOs.

ACG, Am J Gastroenterol 1998


CARACTERSTICAS DIFERENCIALES
ENTRE COX-1 Y COX-2

COX-1 COX-2
Se inhibe por los grupos
O se inhibe por los grupos
corticoides.
corticoides.
Es inducible (constitutiva en el
Es constitutiva
SNC).
Se encuentra, particularmente
Inducida por estmulos
en:
inflamatorios en:
Plaquetas.
Macrfagos/monocitos.
Estomago.
Sinoviocitos.
Rin.
Condrocitos.
Fibroblastos.
Clulas endoteliales.
Endotoxinas (IL1, FNT)
El sitio activo es mas grande.
Estructura qumica de
los COXIBS

Celecoxib Rof ecoxib


QU APORTAN LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE
LA COX-2 EN EL TRATAMIENTO DE LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS?

Su eficacia es semejante a los AINES clsicos?

Su toxicidad, especialmente gastroduodenal, es


inferior que la de los AINES clsicos?
BSQUEDA* DE ECA CON LAS
SIGUIENTES CARACTERSTICAS:

Celecoxib-rofecoxib vs. AINES clsicos (dosis


suficientes).
Pacientes reumticos, preferiblemente de alto riesgo
para toxicidad por AINES.
Medidas adecuadas de eficacia (WOMAC, ACR20).
Seguridad: clnica (no endoscpica), preferiblemente
complicaciones (POH).
Preferiblemente muestra grande y multicntricos.
EFICACIA COX-2

Artrosis:
Celecoxib vs. naproxeno (3) y diclofenac (1).
Rofecoxib vs. ibuprofn (2), diclofenac (2) y
nabumetona (1) no publicado?
Artritis reumatoide:
Celecoxib vs. naproxeno (1) y diclofenac (1).

Espondilitis anquilosante:
Celecoxib vs. ketoprofeno (1).
FACTORES DE RIESGO (II)
Factor Evidencia Recomendacin

Historia previa ulcerosa Ib A


HDA previa Ib A
Edad mayor de 60 a. III B
2 AINES concomitantes III B
Dosis elevadas de AINES III B
Corticoides concomitantes III B
Anticoagulantes concomitantes III B
Enfermedad grave concomitante III B

Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001

Tipo de AINE?: no est claro si se evalan dosis equipotentes


AAS a dosis bajas tambin aumenta el riesgo
Lanas et al. NEJM 2000
Ms recientemente, el grupo de expertos de la AEG
revis la evidencia disponible hasta el momento.
De un total de 26 factores de riesgo propuestos en la
revisin sistemtica de la literatura, se observ que
poda establecerse un grado de recomendacin A (en
este caso categora de evidencia Ib, es decir proveniente
de EC aleatorizados) con respecto a la historia previa de
lcera o complicacin ulcerosa y un grado de
recomendacin B (provinente de EC no aleatorizados
bien diseados, casos y controles o cohortes) con
respecto a edad superior a 60 aos, utilizacin
concomitante de dos AINES, administracin
simultnea de corticoides o de anticoagulantes y la
existencia de enfermedad grave concomitante.
Por lo que respecta al tipo de AINE, si bien en algunos
estudios se seala que algunos de ellos son ms
gastrolesivos, este hecho parece reflejar realmente las
dosis habitualmente utilizadas en la prctica, pues al
evaluar dosis antiinflamatorias equipotenciales de todos
los AINES, las diferencias se reducen
considerablemente.

Una mencin especial, merece el uso de AAS a dosis


bajas, en un estudio de nuestro pas se puso de
evidencia que tambin aumenta el riesgo aunque ste
sea tres veces menor que el de AINE estndar.
SEGURIDAD DIGESTIVA

VIGOR (Bombardier et al. New Engl J Med 2000)


8076 pac. AR sin HD activa
Rofecoxib (50 mg/d) vs. naproxeno (1000 mg/d)
P,O,H + U

CLASS (Silverstein et al. JAMA 2000)


8059 pac. AR (27%) OA (73%) sin HD act.
Celecoxib (800 mg/d) vs. diclofenac (150 mg/d) y
ibuprofeno (2400 mg/d)
P,O,H + U
SEGURIDAD RENAL DE LOS COXIBS
Celecoxib: Silverstein et al. (JAMA 2000) * p <0,05

HTA: 1,7% vs. diclofenac 2,3%*


urea o cr: 0,7% vs. 1,2%*
Edema: 2,8% vs. 3,5%

Rofecoxib: Bombardier et al. (N Engl J Med 2000)


Toxic. renal: 1,2% vs. naproxeno 0,9%
Excluyen pacientes de riesgo: ICC, IRC, etc.
EFECTOS RENALES: ROFECOXIB VS CELECOXIB
(WELTON ET AL. AM J THERAPEUTICS 2001)

18
*
16

14

12

10 * celecoxib 200
8 rofecoxib 25
6 * p < 0,05
4

0
edema% HTA sis% HTA dia%
ECA: 810 p, 65 a artrosis e HTA controlada
con frmacos.

Celecoxib 200 mg vs. rofecoxib 25 mg.

Valoraciones:
Edema
HTA
ICC, bioqumica renal.

Duracin: 6 semanas.
SEGURIDAD HEMATOLGICA

No se conoce la seguridad clnica en


anticoagulados (los estudios de eficacia y
seguridad excluyen a estos pacientes).
PARACETAMOL

Aprobado por la FDA (USA) desde 1955


Seguridad en pacientes asmticos
Usos a cualquier edad
Seguridad en efectos CV
Seguridad en efectos GI
MODE OF ACTION
Tissue damage, release of pyrogens
and phospholipids from cell membrane

Archidonic Acid

NSAID block Paracetamol blocks


COX 1*and COX 2 PG3 PG3 PG3 COX 2 and COX 3?
in periphery and CNS in CNS

Fever and Pain

COX 1* is critical to maintain the integrity of


platelets, renal function and gastric mucosa.
FARMACOCINETICA

VO.

Biodisponibilidad hasta en 80%.

Concentraciones en plasma entre 15 min. a 2 hs (30-


60min.).

Escasas interacciones farmacolgicas.

Metabolismo Heptico: Metab. Oxidativo 12-15%


mediante citrocromo P450, siendo posteriormente
conjugado con cistena y cido mercaptrico.
FARMACOCINETICA

Unin a protenas 25%.

TVM 2-4hs.

Eliminacin en 2-4 hs en funcin heptica normal. 8 hs


indetectable.

En los pacientes con disfuncin heptica: necrosis


heptica.
EFECTOS ADVERSOS

Hemostasia
Metahemoglubinemia.
Trombocitopenia.
Anemia.
Agranulocitosis.
Hepatotoxicidad.
Nephrotoxicidad.
CONTRAINDICACION Y PRECAUCION

Hipersensibilidad.
Dao renal.

Dao Heptico.
PARACETAMOL: DOSIFICACIN

Va oral:
10-15mg/Kg./dosis cada 4-6 horas.
Mximo 60-75mg/Kg./da.
Va rectal: 20mg/Kg./dosis cada 6h.
Evitar en las 6 primeras semanas de vida.
Dosis potencialmente txica >150mg/Kg.
Para riesgo:
Administrar solo en fiebre establecida o dolor leve, moderado
y en funcin del peso, con jeringa.
Ser cautos con dosis regulares en nios pequeos con
vmitos/diarrea con escasa ingesta en 24h.
Recordar distintas presentaciones con concentraciones diferentes.
TRAMADOL
Agonista opioide sinttico.
Tiene un doble mecanismo de accin analgsico:
Mecanismo Central: fijndose a los receptores opioides k y
ms dbilmente a los m y a los d.
Mecanismo Perifrico: bloqueando la recaptacin de NA y
serotonina en las terminaciones nerviosas.
Bloquea la transmisin del impulso doloroso a nivel espinal.
Escasa capacidad de producir depresin respiratoria y
estreimiento.
Bajo potencial para producir dependencia y tolerancia.
Reduce los temblores postanestsicos.
Aadido a la mepivacana prolonga la duracin del bloqueo del
plexo braquial.