Dra.

ISMENIA GAMBOA
2016
 CONTENIDO
CLASIFICACIN DE LOS
TRASTORNOS GENTICOS
a) TRASTORNOS MONOGNICOS (HERENCIA
MENDELIANA CLSICA): 19 000 enfermedades (18000
autosomas, 1000 cromosoma X, 57 cromosoma Y)
(Mendelian Inheritance in Man de McKusick 2009) (
http://www.ncbi.nlm.gov/Omim)

b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)

c) T. CROMOSMICOS: + 1000
 CLASIFICACIN DE LOS
TRASTORNOS GENTICOS
d) HERENCIA ATPICA NO TRADICIONAL:
1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.
2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING
GENTICO (IMPRONTA GENTICA).
3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES.
4.- AMPLIFICACIN DE TRIPLETES REPETIDOS.
5.- MOSAICISMO GONADAL.
6.- MOSAICISMO SOMTICO
a) TRASTORNOS MONOGNICOS
(H. MENDELIANA CLSICA)
 UN UNICO GEN MUTANTE

CROMOSOMAS CROMOSOMAS
AUTOSOMAS SEXUALES

LIGADO X LIGADO Y

DOMINANTE RECESIVO DOMINANTE RECESIVO

 PATRONES DE HERENCIA AUTOSMICA
DOMINANTE
CARACTERSTICAS:
CARACTERSTICAS
Se expresa: heterocigoto (Aa)
Expresin clnica homocigotos puede ser letal
RR: 50% afectados (progenitor afectado)
Los afectados: pueden ser hombres y mujeres
Mutaciones de novo: padre tiene edad avanzada.
Penetrancia completa: Acondroplasia, EH
Penetrancia incompleta: genealoga Salto de
generacin Ej.: S. Marfan, Neurofibromatosis,
Osteognesis imperfecta
Expresividad variable.
Herencia de tipo vertical
 Hoyuelo en la barbilla y
Enroscamiento de la lengua Cabello oscuro
en las mejillas

Dedos entrelazados
Anular ms corto que
El pulgar Izquierdo sobre
el ndice
el derecho. Pico de viuda
ACONDROPLASIA
CITOGENTICAMENTE:
HAD
LOCUS: 4p16.3
70-80% casos MUTACIONES DE
NOVO
El 99% de los casos es originado por dos
mutaciones diferentes en el receptor de
FGG3.
El 98% de los casos la mutacin es una
sustitucin Gly 380 Arg. producida por un
cambio de C por A en el nucletido 1138
FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV
 COREA DE HUNGTINTON (CH)
CITOGENTICAMENTE:
HAD
Gen: HTT. Locus: 4p16.3 (5000 genes).
Penetrancia casi completa.

MOLECULARMENTE: Normal: 9-36

Repeticin del trinucletido CAG en 5' Pre mutacin: 36-40

Mutacin: > 40-120

El ARN codifica la protena HUNTINGTINA (rica en glutaminas)
Presenta 67 exones (la mutacin del exn 1 causa la enfermedad)
Se expresa en las clulas del SNC.
Funcin an desconocida.
Muy baja tasa de mutacin.
SNDROME DE MARFAN
CITOGENTICA Y MOLECULARMENTE:

Defecto ocular, esqueltico y

cardiovascular.
Gen: FBN1 Locus: 15q21.1
Codifica una protena del tejido
conectivo:
FIBRILINA (glicoporoteina grande)
Presenta mas de 15 mutaciones (mut.
sentido
errneo, en el marco de lectura y
finalizacin)
NEUROFIBROMATOSIS
Enf. Von Recklinghausen
Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI
El 50% presentan Mutaciones de novo
CITOGENTICAMENTE:
HAD.
Penetrancia completa a los 5 aos.
Expresin muy variable
Locus: 17q11.2

MOLECULARMENTE:
Mutacin gen NFI: protena NEUROFIBROMINA
Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen
Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones,
sustituciones puntuales.
 Incidencia: aprox. 1:10000.
Causada por mutacin del
gen COL1A1 en el cromosoma
17q y COL1A2 en el
cromosoma 7q.
Mayora HAD, pocos HAR

OSTEOGENESIS
IMPERFECTA
 PATRN DE HERENCIA AUTOSMICA
RECESIVA
CARACTERSTICAS:
Se expresa en homocigosis (aa)
Progenitores son heterocigotos (Aa)
Los progenitores pueden ser consanguneos.
Afectados: misma generacin

RR: 25%.
Igual frecuencia en uno y otro sexo.
Penetrancia completa.
La expresin del defecto es uniforme
Se producen por mutaciones de novo
Las mutaciones afectan a protenas
enzimticas
rbol genealgico horizontal.
 FIBROSIS QUSTICA (FQ)
Defecto transporte Cloro y Sodio en membranas celulares, provoca
desequilibrio salino, reduce el agua de vas respiratorias y producen
secreciones espesas y obstructivas en pulmones.

Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa)

1/12 000 (negros sudafricanos)
CITOGENTICA Y MOLECULARMENTE:
MOLECULARMENTE
HAR Gen: CFTR Locus: 7q21
El gen CFTR codifica los canales inicos de cloruros regulados por
AMP q cubren las memb. de las clulas epiteliales especializadas
(intestino, pulmn). Interviene en la regulacin del transporte de
iones de Sodio.
Identificado mas de 1500 mutaciones: la delecin de la FA en posici
508 llamada F508 (70%).
La mayora de estos son infrecuentes.
 FENILCETONURIA (PKU)
FENOTIPO
Olor a moho (Humedad)
Piel seca
Irritabilidad
Vmitos
Cabello claro
Piel blanca
Eczema rebelde a tto.
Escleras azules
Convulsiones
Hiperactividad
Trastornos de conducta
Retardo en el desarrollo psicomotor
RM profundo

Locus: 12(q22q24)
 METABOLISMO DE LA FENILALANINA

NAD+ NAD+ +H
Dehidropterina
Trifosfato
2
3
H4-biopterina H2-biopterina
Melanina

FENILALANINA TIROSINA Epinefrina

1
Tiroxina
OH H2 O

Ac. Fenilpirvico
1. FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)
2. DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)
Ac. Fenillctico Ac. Fenilacetato 3. DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA
4. NAD+ (Nicotina Adenina Dinucletido)
 CLASIFICACIN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS
DFICIT CARACT.
CARACTER FA SANGUINEA TRATAMIENTO
ENZIMATICO CLNICAS

DIETA
HFA MADUREZ INICIO HIPOPROTEICA
ENZIMTICA NORMAL
BENIGNA RETARDADA
2-6 mg/dl SUPLEMENTO
VIT. C

HFA > 3% ACTIV. DE INICIO

NORMAL NINGUNO
PERSISTENTE FAH 10-20mg/dl

PKU RM y SIGNOS
CLSICA
AUSENCIA FAH >20 mg/dl CARACTERIST.
FA 250-500 mg/da

NO RESPONDE A
DFICIT DFICIT DEL
RM y ESTIGMAS LA DIETA.
DHPR COFACTOR > 20 mg/dl CARACTERIST. DISM. FA
DHPR
ADMIN. COFAC
MICROCEFALIA
PKU RM.
PKU CLSICA EN DIETA IGUAL
MATERNA LA MADRE > 10 mg/dl CARDIOPATA PKU CLSICA
CONGNITA EN
EL FETO
 TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS
ALCAPTONURIA
Defecto del gen HGD que codifica la enzima homogentisato -1-2-dioxigenasa

Produce acumulacin de cido homogentsico (circula en sangre y se excreta

en la orina)

CITOGENTICAMENTE:
Tipo: HAR
RR: 25%
Locus: 3 q21-23

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO Coloracin oscura de las esclerticas

> Nio:
Difcil diagnosticar en sangre.
La orina en contacto con el aire es oscura (color ocre).
No puede tratarse.
Algunos se benefician con altas dosis de vitamina C (disminuye
acumulacin de pigmento)
 PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE
LIGADA AL CROMOSOMA X
CRTERIOS
Hombres y mujeres
afectados en la misma
proporcin

El varn manifiesta la
enfermedad de manera uniforme
en cuanto a la gravedad, en la
mujer es variable.

El varn afectado no transmite

la enf. a sus hijos varones.
AFECTADO: X* Y
* Raquitismo resistente a la vitamina D
* Sndrome de Rett AFECTADO: X* X
* OTC
 PATRONES DE HERENCIA RECESIVA
LIGADA AL CROMOSOMA X
CRTERIOS:
CRTERIOS
Slo hay varones afectados.
No hay transmisin de varn a varn
El varn afectado transmite el gen
alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a travs de una

serie de mujeres portadoras.
Las mujeres heterocigotas generalmente
no estn afectadas, pero algunas pueden
expresar la alteracin en grado variable.
Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

CITOGENTICAMENTE:
HERENCIA Ligada al cromosoma X
Gen. Xp21.3
Gen de la protena afectada: DISTROFINA
Ubicacin: Membrana celular (sarcolema)
de las clulas musculares estriadas,
esquelticas, y cardiacas.
FRECUENCIA:
1/3000 RNV VARONES
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO
 PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
SNDROME DE FEMINIZACIN TESTICULAR o
INSENSIBILIDAD CONGNITA A LOS ANDRGENOS

Genitales externos femeninos

ambigos, vagina corta.
No tero ni ovarios
* Gnadas : Testculos normales
* CARIOTIPO: 46,XY
* CAUSAS:
Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida
Defecto de los receptores celulares para andrgenos.
 PATRN DE HERENCIA LIGADO AL
CROMOSOMA Y

Hipertricosis

CRITERIOS:
CRITERIOS
* Sinnimo: HERENCIA HOLANDRICA.
* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas.
* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.
 INCIDENCIA DE FACTORES GENTICOS QUE
AFECTAN LA SALUD DE LOS RECIN NACIDOS

Categora Frecuencia
(por 1,000 nacimientos)

MONOGNICA
Autosomica Dominante 1.8 9.5

Autosmica Recesiva 2.2 2.5

Ligada al Cromosoma X 0.5 2.0

CROMOSMICA 6.8

MALFORMACIONES CONGNITAS 19 - 22
DESVIACIONES DE LEYES MENDEL

PENETRANCIA / NO PENETRANCIA

MUTACIONES NUEVAS

FENOMENO DE ANTICIPACION

IMPRINTING

HERENCIA DIGENICA
b) ENFERMEDADES
MULTIFACTORIALES
 HERENCIA POLIGNICA (Multifactorial)
F. GENTICO + F. AMBIENTAL TRASTORNO
UMBRAL de SUCEPTIBILIDAD
Individuos que presentan alguna malformacin congnita y
cariotipo normal, se supone que existen varios genes ubicados
en distintos cromosomas que estn comprometidos y
presentan:
Efecto fenotpico aditivo,
Fuerte dependencia ambiental.
No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.
Sin patrn de herencia definido.
Malformaciones limitadas a un solo rgano sistema

DTN (anencefalia,
raquisquisis, espina bifida)
Prevencin:Ingerir Acido flico.
Hidrocefalia.
Defectos cardiacos.
Onfalocele.
Estenosis pilrica.
Luxacin de cadera.
Cardiopatas
Malformaciones del tracto urinario
 TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
ENFERMEDADES ENFERMEDADES DE LA TRASTORNOS
CONGNITAS VEJEZ PSIQUITRICOS

Tubo neural Artritis reumatoide Depresin manaca

Espina bfida Cnceres Alcoholismo
Anencefalia Epilepsia Esquizofrenia
Enfermedad carda Esclerosis mltiple Sndrome de Tourette
Labio leporino Diabetes mellitus Dixlexia
Paladar hendido Insulina dependiente Enfermedad de Alzheimer
Retraso mental Insulina no dependiente
Huellas digitales lcera pptica
Isquemia cardaca
Hipertiroidismo
Litiasis vesicular
Migraa
Asma, alergias
Hipertensin arterial
1. AFECCIONES
MITOCONDRIALES
MUTACIONES
Y
DELECIONES

16,569 pb
37 genes

2 ARNr
22 ARNt
13 polipptidos de
cadena respiratoria
 HERENCIA MITOCONDRIAL
Herencia materna
Afecta a tejidos
dependientes de energa en
forma de ATP: corazn,
cerebro, msculo , odo.

El fenotipo depender:
Gene(s) implicados
Tejido implicado
Tipo de mutacin
% de mitocondrias normales vs anormales
 HERENCIA MITOCONDRIAL

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS

MAS FRECUENTES:
NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
MELAS (encefalopata, acidosis lctica, episodios seudo isqumicos)
MERRF (Epilepsia mioclnica, miopata mitocondrial)
OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)
ENFERMEDAD CARACTERISTICAS
DISTONIA Movimientos anmalos relacionados con rigidez muscular; con frecuencia se
acompaan con degeneracin en los ganglios basales
MIOPATA Deterioro muscular, debilidad e intolerancia al ejercicio, presencia de fibras rojas de
aspecto raido repletas de mitocondrias anormales
CPEO Oftalmopleja externa progresiva crnica Parlisis de los msculos del ojo y miopata
mitocondrial
KSS (Sndrome CPEO combinada con otros trastornos: de generacin de la retina, cardiopata, prdida
deKearns-Sayre) de audicin, diabetes y falla renal
LOHN Neuropata ptica hereditaria de Leber Ceguera temporal o permanente debida a la
lesin del nervio ptico
MELAS Encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios que se asemejan a una
apopleja Disfuncin del tejido cerebral (ataques, parlisis, demencia) combinada con
miopata mitocondrial y una acumulacin txica de cido lctico en la sangre
MERF Epilepsia mioclnica y fibras rojas de aspecto raido Ataques combinados con miopata
mitocondrial, puede tambin presentarse prdida de audicin y demencia
NARP Debilidad muscular neurognica, ataxia y retinitis pigmentosa Prdida de fuerza
muscular y coordinacin, con degeneracin cerebral regional y deterioro de la retina
Sndrome de Disfuncin de la mdula sea en la infancia y falla pancretica; los pacientes que
Pearson sobreviven acaban presentando KSS
Sndrome de Prdida progresiva de las capacidades motoras y verbal y degeneracin de los ganglios
Leigh basales. Potencialmente letal en nios Alzheimer Prdida progresiva de la capacidad
cognitiva
Diabetes Mellitus Niveles elevados de glucosa en la sangre
tipo II
2. AFECCIONES DEBIDO A
IMPRINTING GENTICO
IMPRONTA GENMICA
SINDROME DE PRADER WILLI
Hipotona congnita, hipogenitalismo e
hipogonadismo, hiperfagia con obesidad
de inicio en edad preescolar, talla baja,
manos y pies pequeos y retardo mental
SINDROME DE ANGELMAN
Retardo mental severo, hipotona,
ausencia de lenguaje, convulsiones,
ataxia, microcefalia y/o braquicefalia,
facie tpica con mueca de risa,
macrostoma y prognatismo

F: 1/10.000 - 15.000 RN
F: 1/12.000 - 20.000 RN

46,XY,del(15)(q11q13)
CAUSAS GENTICAS SPW
Sndrome de Prader Willi (SPW)
Delecin 15q11q13
 3. AFECCIONES POR
DISOMIAS UNIPARENTALES
 DISOMIA UNIPARENTAL

AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN

DE UNO DE SUS PROGENITORES

> FIBROSIS QUSTICA

> SPW ------ 25% DUM

> SA ------ 02% DUP

4. AMPLIFICACIN DE
TRIPLETES
 EXPANSIN DE TRIPLETES

* DISTROFIA MIOTNICA (HAD) cr. 19

CTG > 50 repeticiones
* ENF. DE HUNTINGTON
CAG > 40 repeticiones
* SINDROME X FRGIL
CGG > 200 repeticiones
A > N de repeticiones del tri-nucletido: La enf. se presentar a
menor edad > ser la gravedad = ANTICIPACIN
SINDROME DE X FRAGIL

46,Y,fra(X)(q27.3)

(q27.3)
 SINDROME X FRAGIL
MOLECULAR

55
55

Categora N de CGGs Metilacin FMR-1 Mujeres Varones

Estable 6 45 No metilado No afectadas No afectados
Zona gris 45 55 No metilado No afectadas No afectados
Premutacin 55 200 No metilado Gral no afectadas Gral no afectad
Mut. Completa >200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectado
Sndrome X frgil
SINDROME DE PRADER WILLI Y ANGELMAN
6. MOSAICISMO
 MOSAICISMO
Presencia en un individuo o tejido de por lo menos
dos lneas celulares diferentes causadas por mutacin
post-zigtica, difieren en su genotipo o cariotipo.
Se produce durante el desarrollo embrionario y
afecta la morfognesis, y el desarrollo embrionario.
Los individuos afectados no tienen el gen mutado en
todas sus clulas y los sntomas dependern de la etapa
en la que se produce, y del Linaje de la clulas en que
se origina.
5. MOSAICISMO GERMINAL
 MOSAICISMO GERMINAL

Individuo que posee dos o ms lneas

celulares genticamente diferentes, resultado de una
mutacin durante la proliferacin y diferenciacin de
las clulas de la lnea germinal.
Ej. Acondroplasia, NF tipo I, Hemofilia A (20%),
DMD (15%)
PREGUNTAS ? GRACIAS