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Universidad Autnoma del Estado de

Hidalgo
Instituto de Ciencias Bsicas e
Ingeniera

Toxicologa Ambiental

Presenta:
Dr. Francisco Prieto Garca

Enero 2012
Toxicologa Ambiental
Programa
DESCRIPCIN GENERAL

1 INTRODUCCIN
2 TOXICOLOGA GENERAL
2.1 - Introduccin. Conceptos y mtodos
2.2 - Toxicologa aplicada, agentes toxicolgicos
2.3 - Caractersticas de la exposicin, intoxicacin
2.4 - Toxicocintica
2.5 - Mecanismos de accin, efectos txicos y
nocivos
2.6 - Toxicologa analtica
3 TOXICOLOGA ESPECIAL
3.1 - Biotoxinas, y xenobiticos
3.2 - Poluentes y contaminantes
3.3 - Polucin atmosfrica, polucin
hdrica y polucin del suelo
Hasta aqu el PRIMER PARCIAL

4 TOXICOLOGA EPIDEMIOLGICA
4.1 - Mtodos epidemiolgicos
4.2 - Anlisis y gestin de riesgos
4.3 - Modelos epidemiolgicos
5 CUANTIFICACIN DE TXICOS EN
EL ORGANISMO
5.1 - Muestreo biolgico
5.2 - Biomarcadores
6 TOXICODINMICA
6.1 - Absorcin
6.2 - Distribucin
6.3 - Excrecin
6.4 - Metabolismo
6.5 - Toxicocintica
Hasta aqu el SEGUNDO PARCIAL
7 RESPUESTA TXICA
7.1 - Caracterizacin de la respuesta
txica
7.2 - Factores que afectan la toxicidad
8 RELACION DOSIS-RESPUESTA
8.1 - Curvas Dsis-Respuesta
8.2 - ndices de toxicidad

Hasta aqu el TERCER PARCIAL


DESCRIPCIN GENERAL
PAISES DESARROLLADOS

INDUSTRIALIZACIN

PAISES EN VAS DE
DESARROLLO
CONTAMINACIN

ORIGEN DAOS

CAUSA EFECTOS

TOXICOLOGA
INTRODUCCIN
TOXICOLOGA GENERAL

El hombre primitivo
descubri la utilidad de
los venenos, y los us
para cazar animales.
De ah que el trmino
txico (que procede
del griego) signifique
arco o flecha.
MUCOSA EPITELIAL TRACTO DIGESTIVO

TEJIDO EPITELIAL APARATO RESPIRATORIO

?
TEJIDO EPITELIAL DE LA PIEL
Aportes histricos relevantes en Toxicologa

Padres de la
Toxicologa

Epaol (med.) Francs (med.) Francs (qum.) Alemn (botan.)


Paracelso, significa
igual o superior a
Celso, y se refiere a la
enciclopedia romana
sobre Aulo Cornelio
Celso en el siglo
primero, conocido por
su tratado sobre la
medicina
Mateu Josep Bonaventura Orfila i Rotger
Conocido como:

Mateo Orfila 1787- 1853


Naci en Mahn, en la isla de Menorca
(Espaa). En la Facultad de Medicina de
Valencia inici sus estudios en 1804. Se senta
especialmente atrado por la Qumica, haba
montado un pequeo laboratorio en su casa.
Obtuvo el doctorado en Medicina en 1811 con
una tesis sobre las caractersticas qumicas de
la orina en las ictericias
(S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il) piridina

Es un potente veneno que se usa en


mltiples insecticidas (fumigantes
para invernaderos).
Plaguicidas: Valores de toxicidad aguda, expresada en
dosis letal media (DL50), por va oral, respiratoria o
drmica
Evolucin de la Toxicologa en ramas especficas
ALGUNAS OTRAS
DEFINICIONES MS,
CONOCIDAS.., PERO
NECESARIAS
BIOMAS:
Tundra; Taiga; Bosques deciduos; Bosques Templados, Bosques hmedos
Pastizales y desiertos (como BIOMAS Terrestres)
ECOSISTEMA MARINO
Respiracin

Contacto entre el medio y el individuo


Emisin !!!
4

1
Ingestin

Retencin

2
En dependencia de los Factores se catalogan los
EVALUAR
2.2 - Toxicologa aplicada, agentes
toxicolgicos
La toxicologa moderna comenz hacia 1850 con
la explosin de la ciencia, el desarrollo de
anestsicos, desinfectantes y otras sustancias
qumicas y se ha desarrollado de manera
exponencial en los ltimos 30-50 aos.
La toxicologa aplicada: conocer el mecanismo
de accin de un txico (hombres, plantas y/o
animales), para el diseo de nuevos frmacos o
de alternativas teraputicas
2.3 Caractersticas de la exposicin,
intoxicacin
Intoxicacin Aguda: por exposicin nica o a
exposiciones repetidas frente a un txico, ocurridas
en un lapso no superior a 24 horas

Sntomas peligro para la vida

Intoxicacin Crnica: exposicin repetida a lo largo


Intoxicacin del tiempo, generalmente a bajas dosis de una
sustancia determinada; generalmente se expresa
(Atendiendo al tiempo) como un cuadro clnico insidioso, sintomatologa
inespecfica, Cefaleas, sensacin de debilidad,
mareos

Intoxicacin Diferida: aparecen semanas o meses


despus que ha finalizado la exposicin que ha sido
aguda por lo general (neuropata por rgano
fosforados y sndrome intermedio).
Grados de toxicidad
Existen sustancias que pueden provocar
efectos nocivos y muy importantes a largo
plazo como son las sustancias
cancergenas, mutagnicas y sustancias
txicas para la reproduccin,
entre las cuales se encuentran innumerables
sustancias de uso industrial como el
arsnico, el asbesto, benceno, xido de
etileno, cloruro de vinilo, etc. por nombrar
algunas.
2.3 Caractersticas de la exposicin,
intoxicacin
Intoxicacin Aguda: exposicin de corta duracin
en la cual el agente qumico o fsico es absorbido
rpidamente en un lapso no superior a 24 horas

Sntomas peligro para la vida

Intoxicacin Subaguda: exposiciones frecuentes o


Exposicin repetidas durante varios das o semanas; los efectos
aparecen en forma relativamente retardada

Intoxicacin Crnica: exposiciones repetidas a


bajas dosis, largo tiempo. Los efectos se manifiestan
porque la cantidad eliminada del agente toxico en el
organismo es menor que la absorbida; o los efectos
producidos por las exposiciones repetidas se suman.
RECORDANDO

VELOCIDAD

MUCOSA EPITELIAL TRACTO DIGESTIVO VELOCIDAD

TEJIDO EPITELIAL APARATO RESPIRATORIO

TEJIDO EPITELIAL DE LA PIEL


Velocidad 1 Velocidad 2
El proceso de penetracin de un txico desde el medio
ambiente hasta los lugares en que va a producir su efecto
txico dentro del organismo puede dividirse en tres fases:

1. Exposicin: comprende los procesos que se producen


entre diversos txicos y/o la influencia que tienen sobre ellos
factores ambientales (luz, temperatura, humedad,...). Los
txicos pueden sufrir transformaciones qumicas,
degradacin, biodegradacin (por microorganismos) y
desintegracin.

2. Toxicocintica: comprende la absorcin de los txicos en


el organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte
por los fluidos, distribucin y acumulacin en tejidos y
rganos, biotransformacin en metabolitos y eliminacin del
organismo (excrecin) de los txicos y/o metabolitos.

3. Toxicodinmica:e refiere a la interaccin de txicos


(molculas, iones, coloides) con lugares de accin
especficos en las clulas o dentro de ellas receptores,
con el resultado ltimo de un efecto txico.
2.5 Mecanismos de accin,
efectos txicos y nocivos
La toxicidad puede ser medida por sus efectos en el
destino o en el BLANCO (organismo, rgano, tejido
o clula).

Los individuos suelen tener diferentes niveles de


respuesta a la misma dosis de una toxina.

Una medida a nivel de poblacin de la toxicidad


relaciona la probabilidad de un resultado para un
individuo determinado en una poblacin. Una de
estas medidas es la DL50
Por ejemplo, si la dosis de una toxina es segura para
una rata de laboratorio, se podra suponer que una
dcima parte de esa dosis sera segura para un ser
humano, lo que permite un factor de seguridad de 10
derivado de las diferencias entre especies (dos
mamferos).

Si los datos son de pescado, se puede utilizar un


factor de 100 para tener en cuenta la mayor diferencia
entre dos clases de cordados (peces y mamferos).
2.6 Toxicologa analtica
Deteccin, identificacin y
medicin de compuestos
extraos (xenobiticos) en
muestras biolgicas y otros

Mtodos de anlisis disponibles


para una amplia gama de
compuestos: productos
qumicos, pesticidas, productos
farmacuticos, drogas de abuso y
toxinas naturales, entre otros.

Ayuda en el diagnstico, el
tratamiento, pronstico y
prevencin de la intoxicacin
3 TOXICOLOGA ESPECIAL
3.1 Biotoxinas, y xenobiticos

Aquellos estudios que se clasifican en funcin


del efecto que se quiere investigar ya sea por el
rgano (Ej. hepatotoxicidad) o sistema (Ej.
neurotoxicidad) que se estudia o por el tipo de
dao (irritabilidad, carcinogenicidad,
bronquitis asmtica, entre otros).
Se emplean ratas Sprague-Dawley de 120-150g, de ambos
sexos.

Las formulaciones de productos se administra segn la va


propuesta para uso clnico, por ejemplo se aplica un
volumen de 0.3 mL 1M que es el mximo permisible para
las ratas de esta categora.

En el estudio se incluyen grupos de animales que son


tratados con el producto completo, con las sustancias
auxiliares (controles positivos) y grupos que no son tratados
(controles negativos).

Se incluyen animales adicionales en el grupo tratado con la


vacuna (centinelas) que se mantienen durante un tiempo
mayor para estudiar la regresin de las lesiones en caso de
presentarse
La categora de riesgo qumico se
subdivide en txicos naturales (biotoxinas)
y contaminantes generados por el hombre
(xenobiticos).

La toxina botulnica, tambin llamada


"botulina", es una neurotoxina elaborada por
una bacteria denominada Clostridium
botulinum. Se trata de uno de los venenos
ms poderosos que existen.
Produce el botulismo, enfermedad
que se caracteriza por el desarrollo
de alteraciones vegetativas
(sequedad de boca, nuseas y
vmitos) y parlisis muscular
progresiva que puede llegar a ser
causa de muerte al afectar la funcin
respiratoria.

Como arma qumica o biolgica es considerada


extremadamente peligrosa y arma de destruccin masiva,
prohibida por las Convenciones de Ginebra y la Convencin
sobre Armas Qumicas.

Produce parlisis muscular por denervacin qumica, se


aprovecha para usarla como medicamento en el tratamiento
de ciertas enfermedades neurolgicas y como producto
cosmtico para tratamiento esttico de las arrugas faciales
Las toxinas marinas son una mezcla de
sustancias complejas de naturaleza variada,
con dismiles propiedades qumicas y
farmacolgicas provenientes del plancton,
grupo de microorganismos que viven en los
ocanos y que se desplazan a favor de las
corrientes marinas.
Xenobitico: deriva del griego "xeno"
("extrao") y "bio" ("vida").
Se aplica a los compuestos cuya
estructura qumica en la naturaleza es
inexistente debido a que son compuestos
sintetizados por el hombre en el
laboratorio.
La mayora han aparecido en el medio
ambiente durante los ltimos 100 aos.
Por lo general son compuestos
genotxicos.
Compuestos qumicos genotxicos
Hoy da se calcula que la industria ha generado
alrededor de 100 000 productos que se utilizan
ampliamente. Ingresan al mercado cada ao cerca
de 2000 productos nuevos. Muchas de estas
sustancias tienen un potencial reactivo al ponerse
en contacto con los seres vivos
Desde el punto de vista genotxico se han valorado
alrededor de 10 000 sustancias qumicas y los
resultados indican que cerca de 1000 son
genotxicas
Los pesticidas, los metales, los aditivos de
alimentos y los derivados de la combustin
incompleta de productos energticos, como el
carbn y las gasolinas, son ejemplos de ellos.
3.2 Poluentes y contaminantes
3.3 - Polucin atmosfrica, hdrica y del suelo
El ser humano diariamente moviliza
alrededor de 15.000 litros de aire, los
cuales debe filtrar para que lleguen a los
pulmones, donde a su vez se lleva a cabo
un proceso de defensa frente a los
grmenes que el mismo transporta.
Los polucionantes del medio ambiente
trastornan esta barrera defensiva lo cual se
traduce en un aumento de casos de
rinoconjuntivitis, asma y bronquitis, entre
otras enfermedades respiratorias.
Agentes polucionantes atmosfricos:
dixido de nitrgeno (NO2),
ozono (O3), dixido de sulfuro (SO2),
partculas no determinadas, respirables
menores de 10 micras (PM10) y
Productos qumicos voltiles (PQV).
CAPA DE OZONO
8 Grupos para su clasificacin
pginas 24-25
La contaminacin del suelo y subsuelo
se produce por la existencia de
elementos y compuestos qumicos que
son arrojados por diversas actividades
del hombre, y por distintas alteraciones
artificiales.
Los qumicos ms comunes
incluyen derivados del
petrleo, solventes, pesticidas
y otros metales pesados. ste
fenmeno est relacionado
con el grado de
industrializacin e intensidad
del uso de qumicos.
En lo concerniente a la contaminacin
de suelos, agua y aire, su riesgo es
primariamente de salud.
El 15 de junio del 2004, una pipa
dedicada a reparar la carretera en la
zona, derram ms de 2 mil litros de
chapopote en una playa de Cozumel,
considerada protegida por encontrarse ah
una zona de manglar y el parque marino
Arrecifes.
Mxico, 2004: Un derrame de miles de
barriles de crudo en el Ro Coatzacoalcos,
provocados por PEMEX, provocaron una
mancha negra de ms de 6 kilmetros de
longitud que se extendieron en el Golfo de
Mxico.
Muertes masivas de aves
En los ltimos aos, los cientficos han
encontrado residuos de ms de 150
medicinas de uso humano y animal en
entornos tan remotos como el rtico

80 % de los arroyos
(USGS, United States Geological Survey
Entre los aos 2000 y 2007, la poblacin
de buitres del sur de Asia descendi un 40
por ciento cada ao; en la actualidad, el
95 por ciento de los buitres leonados de la
India y el 90 por ciento de los de Pakistn
estn muertos,

sufran un fracaso renal


Los gobiernos de la India, Pakistn y
Nepal prohibieron el uso veterinario de
diclofenaco en el ao 2006, pero el
medicamento todava no ha desaparecido
de los tejidos animales. Y el ao pasado
los cientficos descubrieron que otro
frmaco contra la artritis, el ketoprofen, es
igualmente mortal para las aves.
FECH PAS SUCESO EFECTO CAUSA
A
12 Enero Haiti Sismo con una Los cuerpos Un estudio de prevencin de
de 2010 magnitud de 7,0 recuperados al 25 de terremotos realizado en
grados generando enero superaban los 1992 por C. DeMets y M.
una profundidad de 150.000, Wiggins-Grandison
10 kilmetros. Se calculndose que el estableci como conclusin
registraron una serie nmero de muertos la posibilidad que la falla de
de rplicas, siendo excedera los 200.000 Enriquillo pudiera estar al
las ms fuertes las de final de su ciclo ssmico y
5.9, 5.5 y 5.1 grados. haba pronosticado un
escenario, en el peor de los
casos, de un terremoto de
magnitud 7,2, similar en
magnitud al terremoto de
Jamaica de 1692
09 de Estados Millones de peces Los peces muertos La presencia masiva de
marzo Unidos muertos fueron estaban tan algas en una zona concreta
2011 Californi encontrados flotando apretujados entre s no slo provoca un alto
a junto a un complejo en algunos lugares consumo de oxgeno sino
de muelles en la zona los botes no pudieron que tambin producen
portuaria de Redondo salir de la marina. toxinas que pueden resultar
Beach, al sur de Llam la atencin a mortferas para la vida
California, por ahora los espectadores que marina.
se desconocen las las aves no se
causas alimentaron de los
peces.
FECHA PAS SUCESO EFECTO CAUSA
11 de Japn Terremoto de 9 Ms de 446.000 A 24 km. Abajo del suelo
marzo Richter, tsunami, y personas se vieron martimo, la placa del
2011 accidente nuclear en la obligadas a pacfico choc contra la
central de Fukushima abandonar sus placa Norteamericana,
calificado de nivel 6 vivendas en las provocando un temblor de 9
segn una escala regiones afectadas puntos en la escala Richter,
internacional (INES), por el desastre lo que provoc olas de
cuyo mximo nivel es (incluidas las hasta 10 metros de altura
7. desplazadas que alcanzaron el litoral
japons.

PRIMER PARCIAL
4 TOXICOLOGA EPIDEMIOLGICA
La epidemiologa procura responder a la
pregunta Qu est causando en esta persona
(o en estas personas) este particular efecto
perjudicial?.
La toxicologa, por su parte, comienza con una
causa conocida o presunta de los efectos
adversos para la salud y procura descubrir la
relacin existente entre la cantidad del txico
que ingresa (dosis) y el grado del efecto
producido. La pregunta que gua los estudios de
toxicologa es Qu cantidad de esta sustancia
se requiere para originar efectos perjudiciales?.
4.1 Mtodos epidemiolgicos
La epidemiologa cuenta con un mtodo especfico para
lograr sus propsitos, denominado mtodo
epidemiolgico
Primera etapa la epidemiologa observa rigurosamente la realidad sin
intentar modificarla (Nivel descriptivo)
Segunda etapa, se elaboran hiptesis explicatorias sobre la base de
los paradigmas imperantes (Nivel analtico)
Tercera etapa, la epidemiologa intenta verificar la validez de su(s)
hiptesis(s) sometindola a la verificacin de acuerdo con la estrategia
escogida para el caso particular (Utilizando diferentes diseos de
investigacin)
Cuarta etapa de conclusin, de acuerdo a los resultados obtenidos,
aceptndose o rechazndose la(s) hiptesis original (aceptacin o
rechazo de la hiptesis).
Quinta etapa, la epidemiologa elabora nuevas hiptesis que seguirn
el mismo anlisis descrito, alimentando el conocimiento y abriendo un
nuevo ciclo de investigacin.

Una aplicacin particular del mtodo cientfico


4.2 Anlisis y gestin de riesgos
(Toxicolgica)
El anlisis de riesgos ambientales cuando el agente expuesto
a la contaminacin es el hombre consta de cuatro etapas

2 3

4
1. Identificacin de peligros

Esta primera fase consiste en la


formulacin del problema,
determinando los contaminantes
que se encuentran en la zona y sus
propiedades, as como las
caractersticas del terreno y las
actividades humanas que se llevan
o se pueden llevar a cabo en el
mismo.
1. Identificacin de peligros
a) Se realiza un listado de contaminantes de
potencial inters que sern cuestin de estudio
en etapas posteriores. Este listado deber incluir
los compuestos que superen niveles establecidos
a partir de criterios de riesgo, sustancias
potencialmente cancergenas para humanos,
sustancias para las cuales no se ha establecido
un umbral en cuanto a sus efectos en la salud
de humanos, compuestos bioacumulables,
persistentes y txicos, productos de
degradacin de otros compuestos que pueden
transformarse en txicos y contaminantes que
superen sus valores de fondo naturales.
1. Identificacin de peligros
b) A continuacin se desarrolla un modelo
conceptual de emplazamiento, que consiste
en una representacin esquemtica del rea
fuente de la contaminacin, los mecanismos de
liberacin de los contaminantes, los medios de
transporte de los contaminantes, las
potenciales rutas de exposicin y potenciales
receptores de la contaminacin. Si una va de
exposicin carece de alguno de estos
elementos se considera incompleta y se
descarta su posibilidad de riesgo.
2. Evaluacin toxicolgica
Esta etapa consiste en la evaluacin de la
relacin dosis-respuesta existente entre la
sustancia txica y un organismo expuesto a la
misma. Esta relacin representa la
correspondencia entre la cantidad de txico y la
magnitud del efecto y se realizan ensayos de
toxicidad para las tres vas de exposicin
posibles: oral, cutnea o por inhalacin.
INFLUENCIA DEL ORGANISMO RECEPTOR EN LOS EFECTOS TXICOS
Factores genticos Estado fisiolgico
Embarazo
Genero
Edad
Estado hormonal
Obesidad
Herencia Estado de salud
Dieta y estado nutricio
2. Evaluacin toxicolgica
La valoracin cuantitativa de los ensayos de
toxicidad que sirven para determinar relacin
dosis-respuesta es diferente si el compuesto
txico es cancergeno o no
Contaminantes no cancergenos: en estos
casos se considera que existe un valor umbral de
exposicin por debajo del cual no existe
probabilidad de riesgo para la salud humana. Este
nivel de exposicin lmite se estima para un da y
para cada ruta de exposicin y se suele expresar
promediado para una vida para obtener la dosis
crnica. A este valor se le denomina "dosis de
referencia" (Reference Dose: RfD).
2. Evaluacin toxicolgica

Contaminante cancergeno: se asume que


cualquier nivel de exposicin lleva consigo una
probabilidad de desarrollar un cncer. La
valoracin se realiza a travs del "factor de
potencia de cncer" o factor de pendiente (SF),
que indica el incremento en la probabilidad de
desarrollar un cncer, a lo largo de una vida, por
exposicin crnica a una dosis unitaria del
contaminante. La probabilidad de sufrir cncer se
hallar, por tanto, multiplicando la dosis diaria de
exposicin crnica por el factor de potencia
(pendiente).
2. Evaluacin toxicolgica
La informacin toxicolgica de la mayora de
sustancias txicas de inters ambiental se
encuentra recogida en la base Integrated Risk
Information System (IRIS), perteneciente a la
United States Enviromental Protection Agency
(USEPA). Se puede consultar dicha informacin
en el enlace que se da a continuacin:
http://cfpub.epa.gov/ncea/iris/index.cfm?
fuseaction=iris.showSubstanceList
3. Evaluacin de la exposicin
En esta etapa se van a determinar las dosis
diarias de exposicin para cada contaminante o
conjunto de contaminantes a las que van a estar
sometidos los organismos receptores. Esta dosis
diaria representa la magnitud de la exposicin y se
expresa en unidades de masa de contaminante
expuesta por unidad de masa corporal y da. Para
su clculo es necesario determinar la
concentracin de cada compuesto txico en
cada uno de los medios (agua, suelo...) y se
realizar para cada una de las vas de exposicin
(oral, cutnea, por inhalacin).
3. Evaluacin de la exposicin
La dosis diaria de exposicin se puede calcular mediante la
siguiente expresin:

DDE = (C I EF ED) / (BW AT)

DDE: dosis diaria de exposicin (mgkg-1da-1)


C: concentracin de contaminante en el medio considerado (mg/kg, mg/l)
I: tasa de consumo por ingestin, absorcin o inhalacin accidental (mg/da)
EF: frecuencia de la exposicin (das/ao)
ED: duracin de la exposicin (aos)
BW: peso corporal del individuo (kg)
AT: tiempo promedio sobre el cual se promedia la exposicin.
Para contaminantes no cancergenos: AT = 365 ED
Para contaminantes cancergenos se considera una vida completa de
70 aos: AT = 365 70 = 25550 das.
Ejemplo
Determinar la tasa de consumo (I) por inhalacin de vapores de metilmercurio
(HgCH3), compuesto cancergeno, en la media de los trabajadores expuestos al
manejo de este txico. Se conoce que la dosis diaria de exposicin (DDE) en la
empresa donde trabajan es de 0.0165 g/kg.da en promedio; los vapores de
este txico oscilan como promedio diario en una concentracin de alrededor de
42.4 g/kg. Se sabe que los trabajadores de esta empresa laboran de manera
efectiva 238 das/ao y que tienen en promedio un total de 16.4 aos
trabajando en la misma. Asumir un peso equivalente promedio de los
trabajadores de 76 kg y que slo trabajan 6 horas al da. Considere la
expresin:

DDE = (C I EF ED) / (BW AT)


Donde:

DDE: dosis diaria de exposicin (mg/kgda)


C: concentracin de contaminante en el medio considerado (mg/kg, mg/l)
I: tasa de consumo por ingestin, absorcin o inhalacin accidental (mg/da)
EF: frecuencia de la exposicin (das/ao)
ED: duracin de la exposicin (aos)
BW: peso corporal del individuo (kg)
AT: tiempo promedio sobre el cual se promedia la exposicin.
Para contaminantes no cancergenos: AT = 365 ED
Para contaminantes cancergenos se considera una vida completa de 70 aos:
AT = 365 70 = 25550 das.
SOLUCIN:
Despejar de la expresin I:

I = DDE . (BW . AT) / (C . EF . ED)

DDE: 0.0000165 mg/kgda, BW: 76 kg,


AT: 365 70 = 25550 das, C: 0.0424 mg/kg,
EF: 238 das/ao; ED: 16.4 aos
I = 0.000165mg/kgda . (76kg.25550das) / 0.00424mg/kg . 238das/ao.12.4aos.24h/6h

I = 8.42 g/da
3. Evaluacin de la exposicin
En la siguiente tabla se muestran ejemplos de valores que toman por
defecto alguna de estas variables y que son utilizados por la USEPA en
sus estudios

VALORES ESTNDAR DE VARIABLES UTILIZADAS EN EL CLCULO DE LA EXPOSICIN


Variable Valor por defecto
Tasa de ingestin de agua potable (l/da) 2
Tasa de ingestin de suelo Adulto 100
(mg/da) Infantil 200
Tasa de inhalacin en interior (adultos) (m3/da) 15
Frecuencia de exposicin (residencial) (das/ao) 350
30 (6 nios + 24
Duracin de exposicin (residencial) (aos)
adulto)
Adulto 70
Peso corporal (kg)
Infantil 15
Cancergeno 25550
Tiempo promedio (das)
No cancergeno 365 ED
4. Caracterizacin del riesgo
En esta fase se integran los resultados de las dos etapas anteriores, la
informacin toxicolgica de contaminantes presentes y la valoracin
estimada de la dosis de exposicin de cada uno, con el objetivo de
determinar de manera cuantitativa el riesgo que supone la situacin
evaluada. Esta combinacin de resultados es independiente de la
sustancia considerada y de la va de exposicin, y es distinta en los dos
tipos de txicos estudiados:
Contaminantes no cancergenos: se utiliza el ndice de peligro o Hazard
Index (HI), que relaciona la dosis de exposicin con la dosis de referencia
para la ruta de exposicin y el perodo de exposicin correspondiente:
HI = E / RfD
En donde:
HI: ndice de peligro.
HI > 1, se considera que existe un riesgo para la salud inaceptable y habr que
tomar medidas paliativas.
HI < 1, el riesgo es aceptable.
E: dosis diaria de exposicin (mg kg-1 da-1)
RfD: dosis de referencia (mg kg-1 da-1)
4. Caracterizacin del riesgo
Contaminantes cancergenos: el riesgo se caracteriza como
la probabilidad incremental de desarrollar un cncer a lo largo
de una vida, que se calcula mediante la siguiente expresin:

Risk = E SF

En donde:

Risk: probabilidad de desarrollar un cncer a lo largo de una vida. El riesgo


se considera inaceptable cuando esta probabilidad supera un nivel
subjetivo, generalmente comprendido entre 10-6 y 10-4. Normalmente se
emplea 10-6 como lmite para una sustancia nica y 10-5 para una mezcla de
compuestos.
E: dosis diaria de exposicin crnica (mg kg-1 da-1)
SF: factor de potencia cancergena o factor de pendiente (mg kg-1 da-1)
4. Caracterizacin del riesgo
Finalmente, si en la etapa de caracterizacin del
riesgo se establece, a la vista de los valores de
"HI" y de "Risk", que ste es inadmisible para
alguno de los contaminantes estudiados ,
pueden deducirse, mediante un calculo inverso
a partir de las dos expresiones, las
concentraciones objetivo hasta las que se debe
reducir mediante un proceso de
descontaminacin la presencia de las
sustancias txicas en el terreno para lograr
niveles asumibles.
4.3 - Modelos epidemiolgicos

Modelos tcnicos, objetivo facilitar comprensin


cientfica de la conducta, por ejemplo dinmica de
las enfermedades en la poblacin, y pronosticar
los posibles resultados de la intervencin
tendiendo a un nivel ptimo de salud. Los modelos
demogrficos y de potencial humano se
encuentran dentro de esta categora.
Modelos sistmicos, referidos a interacciones
entre los modelos tcnicos.
Modelos de sistemas de informacin, referidos
al flujo de informacin para la toma de decisiones.
5
La respuesta txica en un rgano
determinado depende de la
exposicin de ese rgano al
txico, o sea el dao depende de la
concentracin de la substancia en
el tejido blanco.
5.2
Los biomarcadores se utilizan para:
Detectar la presencia de una exposicin

Determinar las consecuencias biolgicas de la exposicin

Detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso


patolgico

Identificar a los individuos sensibles de una poblacin

Fundamentar la decisin de intervenir, tanto a nivel individual


como ambiental
Internos de dosis
En el diseo de una rutina de muestreo es
necesario considerar lo siguiente:

* Especificidad y sensibilidad del


biomarcador
(bioactivacin).

* Dificultad de muestreo

* Cintica de la formacin del biomarcador


y

* Estabilidad del biomarcador


Los productos de la Bioactivacin
normalmente tienen una vida media muy
corta y es difcil medir directamente su
concentracin. En este caso se
determinan los marcadores de dosis
biolgicamente efectivas que producen.

Biotransformaciones: activaciones e
inactivaciones. Compuestos
biodegradables y persistentes que
propician bioacumulacin y
biomagnificacin
Una combinacin de un parsito
unicelular y un virus, resultaron
ser la causa de la misteriosa
muerte de decenas de millones
de abejas en los EEUU

Marcadores de enfermedades
Dos nuevos marcadores de riesgo de
muerte cardiovascular:
La infeccin latente por
citomegalovirus puede acelerar la
formacin de trombos y placas de
ateroma.
La contaminacin atmosfrica y las
enfermedades cardiovasculares estn
estrechamente relacionadas con el
dao a los vasos sanguneos.
En resumen, los biomarcadores son muy tiles,
pero es necesario validar la relacin entre el
nivel del biomarcador y la exposicin.
Los marcadores de respuesta biolgica y de
enfermedad no pueden identificar el txico que
produjo el dao, pero s indican al investigador
que el dao ha ocurrido y es necesario iniciar la
intervencin.
6
2do parcial parte A
6.1
6.2
Los dos factores que ms influencian la distribucin
son: el flujo sanguneo y la afinidad de los distintos
rganos o tejidos por el agente.
6.3
Componentes de la orina:

Su composicin qumica puede variar mucho segn el tipo de


alimentacin y la cantidad de orina.

En cada litro de orina, adems de agua, hay en promedio:

Urea: 24 g
Cloruro de sodio (sal comn): 10 g
Sulfatos: 3 g
Fosfatos: 2,3 g
Creatinina: 0,9 g
Sales de amonio: 0,7 g
cido hiprico: 0,6 g
cido rico: 0,5 g
Otros compuestos: 4 g
La bilis contribuye a la excrecin de los
metabolitos formados en el hgado. Las
substancias con peso molecular mayor a 350 se
excretan ms fcilmente por esta va.
La microflora intestinal biotransforma algunos
compuestos que van en la bilis y los metabolitos
resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de
nuevo al hgado. Este fenmeno se conoce como
el ciclo enteroheptico y es causa de que se
incremente la permanencia del txico en el
organismo.
Algunos iones metlicos, cidos orgnicos, bases
orgnicas y compuestos neutros se pueden
transferir a la bilis por medio de transporte activo.
Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser
excretada con las heces.
Las heces son otra ruta de excrecin.
Son la ingesta no absorbida, secreciones
biliares, secreciones intestinales y
microflora
La flora microbiana puede bioacumular
compuestos y como parte de ella es
eliminada en las heces, esto contribuye a
la excrecin de txicos.
Hay tambin una pequea contribucin de
la difusin pasiva de algunos compuestos
de la sangre al intestino.
El sistema digestivo procesa el
alimento, separando protenas,
hidratos de carbono, minerales,
grasas y otras sustancias que
necesita el cuerpo, e
introducirlo todo en la corriente
sangunea de modo que se
pueda utilizar. Comienza en la
boca, donde la mandbula y la
lengua comienzan a deshacer el
alimento con la ayuda de la
saliva secretada por las
glndulas salivares. El alimento
masticado, combinado con la
saliva, se ingiere y se transporta
por el esfago mediante
movimientos peristlticos
(contrctiles) hasta el
estmago. En el estmago, el
alimento se combina con cido
clorhdrico que ayuda a
deshacerlo ms.
Cuando se ha digerido completamente el
alimento, el resto de fluido, denominado
quimo, pasa a travs del ploro a los
intestinos grueso y delgado. En el largo y
serpenteado intestino delgado, se
absorben por la corriente sangunea los
nutrientes del quimo, dejando los
residuos que no sirven. Estos residuos
pasan a travs del colon (donde la
corriente sangunea absorbe la mayor
parte del agua) y se introducen en el
recto donde se almacenan antes de
excretarse. Estos desechos slidos,
denominados heces, se unen y en el
proceso de excrecin pasan a travs del
canal anal y el ano.
As como los compuestos pueden ser inhalados
tambin pueden ser exhalados. Para que esto
ocurra el compuesto debe de ser un gas a
temperatura corporal.
Los lquidos voltiles estn en equilibrio con su fase
vapor en los alvolos.
La transferencia de txicos de la sangre a los
pulmones tiene lugar por difusin pasiva y es
inversamente proporcional a su velocidad de
absorcin.
La baja solubilidad de stos en sangre permite una
excrecin rpida y est limitada por la perfusin
(flujo de sangre), mientras que para los compuestos
con una alta solubilidad en sangre su excrecin est
limitada por la ventilacin.
Complejidad
del sistema
respiratorio
6.4
Biotransformacin Fase I
Fase I: conjunto de reacciones de oxidacin
que preparan a los txicos para que puedan
transformarse por las reacciones de la Fase II
Para esto las clulas cuentan con dos
sistemas de enzimas, cuya funcin es
introducir un tomo de oxgeno proveniente
del O2 (oxigenasas). Estos sistemas son las
amino-oxigenasas y los Citocromos P-450.
Ambos se encuentran localizados en el
retculo endoplsmico.
Las amino-monoxigenasas oxidan aminas
y compuestos sulfurados.
Los Citocromos P-450 formados por dos
protenas diferentes, una tiene funcin de
reductasa y la otra es una hemoprotena
con actividad de oxigenasa. La oxigenasa
es una protena, que en estado reducido y
monoxicarbonada, presenta un pico de
absorcin a 450 nm. Que es lo que le da
el nombre a esta familia de enzimas).
Reacciones Comunes de Oxidacin en la Fase I.
Reacciones de Reduccin Catalizada por Citocromo P-450
El mecanismo de reaccin de oxidacin del
xenobitico catalizada por citocromo P-450, en
trminos generales es como sigue:
(A) el xenobitico entra a su sitio activo que se
encuentra en la oxigenasa,
(B) la reductasa transfiere un electrn al hierro
hemtico reducidolo del nivel (III) a (II),
(C) la reduccin abre el sitio activo del O2,
(D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al
xenobitico que est en la superficie de la
enzima transfirindole uno de los tomos de
oxgeno
Reacciones de Exposicin de Grupos Funcionales
Desde el punto de vista qumico, la
oxidacin se define como la remocin de
electrones, y la reduccin como la
ganancia de estos, tal como se ilustra con
la oxidacin de ion ferroso a ion frrico
Retculo Endoplasmtico Rugoso :
Organelo membranoso que elabora
protenas secretoras o glucoproteinas.

Oxigenasas

Amino-oxigenasa Citocromo P450


La utilizacin principal del oxgeno tiene
lugar e la respiracin.
Que es un proceso el cual las clulas
obtienen energa en forma de ATP.
Biotransformacin Fase II
Fase II: consiste en reacciones de conjugacin,
catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayora de
ellas localizadas en el citosol.
Se agrega un grupo polar de tamao relativamente
grande a los productos de reacciones de Fase I o a
los xenobiticos originales que contienen los grupos
funcionales apropiados para ser substratos de las
reacciones de conjugacin.
Los donadores de los grupos polares tienen que ser
compuestos de alta energa, ya que las reacciones de
conjugacin no son termodinmicamente favorables.
Ocurren reacciones de:
Glucoronidacin: consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo
del txico. La enzima que cataliza la reaccin es la
UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo
polar es el cido UDP glucurnico. La enzima se
encuentra en el retculo endoplsmico, a
diferencia de otras enzimas de la Fase II que se
localizan en el citosol. Los compuestos
glucuronidados son muy solubles en agua y
aparecen en la orina y en la bilis. Existe un
nmero muy grande de xenobiticos que son
substrato de esta enzima.
Un XB en el interior del
organismo puede seguir muchas
opciones, pero simplificando:
a) puede ser excretado sin que
haya sufrido modificacin
alguna, con su estructura
original.

b) puede sufrir reacciones de


transformacin metablica,
biotransformaciones.

Cuando stas se producen, los


compuestos son
biodegradados
Xenobiticos que son glucuronizados y excretados por la bilis entran de nuevo a
circulacin

La mayor parte de los cidos biliares sometidos a


glucuronidacion se reabsorben hacia el hgado para ser
utilizada por la circulacin enterheptica.
Sulfatacin.- Consiste en la transferencia de un grupo sulfato
de PAPS (3-fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o
amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El
producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy
soluble en agua que se excreta en la orina.
Aminoacidacin.- Consiste en la
formacin de una unin peptdica entre el
grupo amino de un aminocido,
normalmente glicina, y un carboxilo en el
xenobitico. Para que esta reaccin se
pueda dar es indispensable que el
xenobitico tenga un grupo carboxilo.
Estos conjugados son eliminados en la
orina debido a que el sistema de
transporte del rin reconoce al
aminocido.
Glutationizacin.- Adicin de glutatin (GSH), a travs
de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn
electroflico del xenobitico. Reaccin catalizada por la
glutatin-S-transferasa y el glutatin es el cofactor de
alta energa. El glutatin es un tripptido, Glu-Gli-Cis. El
compuesto que se forma se rompe en el rin
produciendo el Cis-derivado, que se acetila para
producir un conjugado del cido mercaptrico, el cual se
excreta en la orina. Esta reaccin es importante en la
destoxificacin de epxidos y perxidos. Si esta
reaccin disminuye significativamente el nivel celular de
glutatin, el organismo puede sufrir daos considerables
debido a la peroxidacin de lpidos o por otros tipos de
agresin qumica.
Metilacin.- juega un papel menor en la
biotransformacin de xenobiticos, excepto en la
destoxificacin de arsnico. Los compuestos
inorgnicos de arsnico se transforman en
metabolitos monometilados y dimetilados que son
menos txicos. La reaccin consiste en la
transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo,
amino o sulfhidrilo, es catalizada por las
metiltransferasas y el compuesto donador de
grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina). La
metilacin es importante en la transformacin de
compuestos endgenos y forma parte en la
biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as
como en la metilacin del ADN.
En resumen:
Biotranformacin Fase I: reacciones de oxidacin catalizadas por
sistema complejo de enzimas que convierten xenobiticos no
polares en compuestos solubles en agua. La mayora de los
xenobiticos no seran substrato de las enzimas de Fase II sin las
transformaciones introducidas por las reacciones de Fase I.
A bajas concentraciones de O2, los Citocromos P-450 pueden
catalizar reducciones de los xenobiticos
Las reacciones de Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones
Las reacciones de Fase II son adiciones de residuos polares en los
grupos funcionales del xenobitico, normalmente producidos en
Fase I, que dan productos mucho ms solubles en agua que los
compuestos absorbidos y los productos de Fase I
Algunas reacciones de Fase II producen compuestos menos
solubles en agua
La capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II
depende de la cantidad disponible de cofactores en las condiciones
fisiolgicas en las que se encuentra el organismo
1
La toxicidad ocurre cuando todas las
defensas han sido vencidas.

Por ejemplo el fenol, se destoxifica primero


por sulfatacin y despus por
glucuronidacin. Cuando se agotan los dos
cofactores para estas reacciones, el fenol se
empieza a acumular y se produce su
distribucin hacia su sitio activo, la mdula
sea, donde produce su respuesta txica.
6.5
Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentracin en un
momento dado es 40 mg/L, en un da se bajar la concentracin a 20 mg/L, pero
bajar esta concentracin otros 20 mg/L (casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L)
requerir de ms de 6 das.
DEMOSTRARLO
La constante de eliminacin (Ke) indica la
probabilidad de que una molcula de un
txico se elimine del organismo de una forma
global, es decir, incluyendo los distintos
mecanismos, como metabolismo, excrecin
renal o excrecin biliar.

Por ejemplo, una Ke de 0,02 h-1 indica que


aproximadamente el 2% de las molculas de
un txico se eliminan en 1 hora, mientras que
si la constante de eliminacin es de 0,20 h -1
indica que se elimina aproximadamente el 20
%.
La semivida de eliminacin (t1/2e) es el
tiempo que tarda la concentracin
plasmtica de un txico en reducirse a la
mitad y es la inversa de la constante de
eliminacin:

t1/2e = 0,693/Ke

As pues, cuanto ms rpida sea la


eliminacin del txico, mayor ser la
constante de eliminacin y ms pequea
ser su semivida de eliminacin.
Cintica de eliminacin de orden 1. A) escala numrica
y B) escala semilogartmica
Cintica de eliminacin de orden 1. C) escala numrica
y D) escala semilogartmica
La expresin de la constante de eliminacin es la
pendiente de dicha recta (figura anterior B).

y puede calcularse a partir de dos


concentraciones plasmticas cualesquiera:
Ejemplo
Calcular el tiempo requerido para la eliminacin
de un txico X en sangre desde 48 mg/L hasta
1.4 mg/L, asumiendo que la Ke es de 0.016 h-1

t2 - t1 = 2.303(log 48 log 1.4)/ 0.016

Considerando t1 como 0
t2 = 221 h = 9.2 das
Tambin podremos calcular el t1/2e

t1/2e = 0,693/Ke

t1/2e = 0,693/0.016 h

t1/2e = 43.3 h

En este ejemplo podemos decir que el 1.6% del


txico se elimina en una hora y tarda
aproximadamente 43 horas en reducir su
concentracin a la mitad
En la cintica de eliminacin de orden
cero el nmero de molculas que se
elimina por unidad de tiempo permanece
constante.
En la cintica de orden 0, el descenso de
los niveles plasmticos es lineal en una
representacin numrica, y se mantendr
hasta que la concentracin plasmtica del
txico descienda por debajo de la
concentracin de saturacin, en cuyo
momento pasar a ser de orden 1
(figura C)
En este tipo de cintica mixta, denominada de
Michaelis-Menten el descenso de las
concentraciones plasmticas con el tiempo
depende de la dosis mxima del proceso (Dmx) y
de la constante de metabolismo (Km) o
concentracin para la que el proceso se
encuentra saturado en el 50 %:
Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del
txico se aproxima a la concentracin de estado
estacionario porque las velocidades de
eliminacin y de absorcin son iguales.
Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias
para alcanzar el estado estacionario, as que los
compuestos que se eliminan muy lentamente
tardan mucho en alcanzarlo.
El clculo de la concentracin en estado
estacionario se hace con la siguiente ecuacin
SEGUNDO PARCIAL
7
La clula no est indefensa contra las especies reactivas,
tiene dos lneas principales de defensa para protegerse:

* La primera es la presencia de antioxidantes los cuales


donan o aceptan un electrn para formar intermediarios
estables. Ejemplos de ellos son el alfa-tocoferol, ascorbato y
GSH.

* Probablemente de mayor importancia, particularmente en la


destoxificacin de radicales oxigenados (radicales libres) y del
perxido de hidrgeno, son los sistemas de enzimas
protectoras. stas incluyen la perxido dismutasa, la cual
convierte el superxido en perxido de hidrgeno, la GHS
peroxidasa y la catalasa convierten al perxido de hidrgeno
en agua.
MUERTE CELULAR

Dos fenmenos que consistentemente estn asociados a


lesiones irreversibles en las clulas son la incapacidad de
revertir la disfuncin mitocondrial y las distorsiones
profundas de la funciones de la membrana.
Existen dos mecanismos principales de
muerte celular: la apoptosis y la necrosis
Apoptosis.- muerte celular "programada". Es un evento celular
natural el cual tambin puede ser inducido por condiciones
patolgicas. Como ejemplo de funciones fisiolgicas normales
de la apoptosis podemos mencionar la regresin del tero
despus del parto, la inmunoeliminacin de clulas y la muerte
de clulas nerviosas en el desarrollo si no se establecen
contactos axonales.
La apoptosis est implicada en enfermedades y en lesiones
inducidas qumicamente. Se presenta apoptosis insuficiente en
el desarrollo de linfoma folicular y se piensa que en el SIDA, la
esclerosis lateral amiotrfica y en las lesiones por
isquemia/perfusin se presenta apoptosis excesiva. Como
ejemplo de drogas o substancias qumicas que inducen
apoptosis se tiene los glucocorticoides (apoptosis de clulas
linfoides) y el TCDD (apoptosis de timocitos causando atrofia
tmica).
La apoptosis se diferencia de la necrosis por sus
caractersticas morfolgicas.
La apoptosis es un evento
controlado. Las clulas se
vuelven ms condensadas
consistente con el hecho
de que el agua est siendo
removida de la clula (no
es un proceso pasivo).
Durante todo el proceso la
membrana celular y los
organelos permanecen
intactos. El contenido
celular nunca se derrama
hacia el rea que la rodea
lo cual hace que no se
produzca reaccin
inflamatoria.
Detalle de la
microfotografa
anterior de una clula
en apoptosis
Diferencias Morfolgicas entre Necrosis y Apoptosis.
Necrosis Apoptosis
La clula completa Inflamacin Condensacin
Ncleo Picnosis Creciente
Carilisis
Cariorrexis
Organelos Degeneracin Intactos
Degeneracin celular Ruptura Cuerpos appticos
Inmunorespuesta Inflamacin aguda Ninguna
Necrosis.- Es el resultado final con la ruptura de la
membrana celular y el derrame del contenido celular en el
espacio intersticial. Trae como consecuencia una
respuesta inflamatoria en el rea que puede ser detrimente
para las clulas que la rodean.
Respuesta de los tejidos a la
prdida de clulas
Si la lesin que origina un txico provoca que se
pierdan clulas por necrosis o apoptosis, el
resultado final depende principalmente del tipo
de clulas que se han lesionado.
Las clulas vecinas pueden ser capaces de
responder con regeneracin produciendo
clulas iguales a las perdidas o bien slo las
reemplazan por tejido no funcional.
Clulas lbiles se estn dividiendo
continuamente y en su ciclo celular no
existe el estado de reposo.
Ejemplo: clulas epiteliales,
gastrointestinales y hematopoyticas.
Si se pierden clulas se pueden
remplazar por clulas del mismo tipo.
Clulas estables estn prcticamente en
reposo y tienen una velocidad de replicacin
muy baja. Su ciclo celular est normalmente en
reposo pero se pueden estimular para que
entren en replicacin.
Ejemplos: hepatocitos y clulas renales
(tbulos).
Si ocurre algn dao, las clulas contiguas
pueden regenerar la masa perdida, como
sucede con los hepatocitos despus de una
ciruga en la que se remueve parte del hgado.
Clulas permanentes no se estn dividiendo y
no pueden entrar en ciclo de replicacin.
Ejemplo: las neuronas del sistema nervioso
central y los miocitos del corazn.
Si estas clulas se pierden la nica respuesta
de remplazo es a travs de la respuesta
fibrtica. Las clulas son remplazadas por tejido
conectivo y se forma una cicatriz. El remplazo
fibrtico tambin se puede dar en algunas
ocasiones para clulas lbiles y estables.
Caractersticas de las lesiones celulares reversibles

* Prdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en


la
membrana
* Hinchazn celular aguda (prdida del control de
volumen)
* Aumento de la velocidad de la gliclisis para
compensar la prdida de ATP
* Desprendimiento de los ribosomas del retculo
endoplsmico rugoso
* Permeabilidad incrementada de la membrana y
disminucin de la actividad mitocondrial que resulta en el
ampollamiento de la superficie clular
* Mitocondrias normales, ligeramente hinchados o
condensados
Caractersticas de las lesiones irreversibles

* Vacuolizacin severa de las mitocondrias


* Dao masivo de la membrana celular
* Crecimiento de los lisosomas
* Entrada de calcio y activacin de las proteasas y
fosfatasas
* Prdida continua de protenas coenzimas y ARN
* Eosinofilia que produce rompimiento de lisosomas
* Picnosis (condensacin nuclear con agregacin de
cromatina)
* Carilisis (destruccin de cromatina)
* Carirrexis (fragmentacin nuclear)
* Digestin enzimtica del citoplasma y nucleo,
fuga de compuestos intracelulares y entrada de
macromolculas extracelulares
Vacuolizacin La citotoxicidad aguda producida
por xenobiticos conduce a un tipo
de muerte celular conocida como
necrosis que es precedida por
una alteracin drstica de la
homeostasis celular, se acompaa
de cambios en la morfologa del
citosol (vacuolizacin, esteatosis,
acidofilia, etc.) y de las organelas
citoplsmicas, aumento del
volumen celular, rotura de la
membrana plasmtica, salida de
componentes citoslicos al
espacio extracelular, prdida de la
capacidad metablica y de un
proceso inflamatorio en las reas
circundantes
Vacuolizacin
Clulas incapaces de mantener su
homeostasis de iones y fluidos
Afecta preferentemente el rin
aunque tambin se puede observar en
el hgado y el corazn
Vacuolas claras en el citoplasma; estas
vacuolas representan segmentos
distendidos del retculo endoplsmico
Se observan vacuolas en el
citoplasma, que se pueden fusionar y
crear grandes espacios dilatados que a
menudo desplazan el ncleo
Vacuolizacin
Eosinofilia: presencia de una
Eosinofilia cantidad anormalmente alta de
eosinfilos en la sangre.
Los eosinofilos son leucocitos
(glbulos blancos, encargados
de la defensa inmunitaria), se
diferencian visualmente del
resto en que si se colorean
antes de observarlos al
microscopio por un colorante
cido llamado eosina que les
da un color rojo-carmn. Igual
que se llaman basfilos los que
son apetentes por el colorante
bsico. En buena lgica los
eosinfilos podran llamarse
acidfilos.
Eosinofilia

Los eosinfilos representan el 1 al 3


% de los leucocitos en sangre
perifrica recuento de los mismos no
es exacto, normalmente se
encuentran entre 50 a 250 clulas/ml
La eosinofilia es una cantidad
anormalmente alta de eosinfilos en
la sangre
Una cantidad elevada de eosinfilos
en la sangre habitualmente indica un
respuesta apropiada frente a la
presencia de clulas anormales,
parsitos o sustancias que causan
una reaccin alrgica
Eosinofilia
Picnosis
Picnosis: Transformacin del
ncleo de la clula consistente
en una condensacin de la
cromatina, es un cambio lento
que se observa como una
prdida del patrn cromatnico,
agrupadndose el ncleo en
masas de color ms intenso
El ncleo se vuelve homogneo
y se colorea uniformemente.
Este fenmeno indica a la
muerte del ncleo.
Picnosis
(Del griego pknsis, condensacin.) Transformacin
del ncleo de la clula consistente en una
condensacin de la cromatina.
El ncleo se vuelve homogneo y se colorea
uniformemente.
Este fenmeno sera debido a la muerte del ncleo
Retraccin nuclear con condensacin de cromatina
Picnosis
Cariorrexis En esta etapa el ncleo
aumenta su tamao, la
cromatina comienza a
dispersarse, agrupndose
alrededor de la membrana
nuclear. Esta ltima presenta
algunas zonas de solucin
de continuidad (rexis), por
los cuales empiezan a salir
el material nuclear hacia el
citoplasma. La cariorrexis es
un fenmeno que slo se
observa en la necrosis,
considerndose como
patognomnico de esta.
Cariorrexis
(Del griego karyon:ncleo y rexis:
estallido). Estallido del ncleo de
la clula en restos basfilos; fase
de muerte del ncleo que sucede a la
picnosis
Fragmentacin del ncleo en trozos
con cromatina condensada
Es la ruptura o descomposicin del
ncleo celular en partes, en la cual la
cromatina se desintegra en grnulos
deformes que son expulsados de la
clula
La cariorrexis es uno de las fases
intermedia de la necrobiosis que
precede a la muerte celular
Carilisis
Es la ltima etapa y no
necesariamente es propia de la
necrosis, ya que es la va final
mediante la cual el ncleo
desaparece paulatinamente en
el citoplasma, observndose en
ocasiones como una especie
de fantasma nuclear, o
simplemente desapareciendo.
Es parte tanto de la necrosis
como de la autlisis cadavrica.
Carilisis
Es la ltima etapa
La Cariolisis es la disolucin
completa de la cromatina lo
que implica una disolucin
nuclear debido a la actividad
de la ADNasa
Proceso de degeneracin
nuclear que consiste en la
disolucin de la cromatina
del ncleo en el jugo nuclear,
que acaba de desaparecer
diluida en el citoplasma
CARIORREXIS
CARIORREXIS

PICNOSIS
PICNOSIS

CLULA
CLULA
NORMAL
NORMAL
CARILISIS
CARILISIS
El Dao txico a niveles genticos
LA GENTICA toxicolgica es la disciplina
cientfica que identifica y analiza la accin
de un grupo de agentes txicos que son
capaces de interactuar con el material
gentico de los organismos (compuestos
genotxicos).
Genotoxicidad
La genotoxicidad es la capacidad
relativa de un agente de ocasionar
dao en el material gentico,
originando efectos biolgicos
adversos
Por material gentico no slo se
entiende al ADN, sino tambin a
todos aquellos componentes
celulares que se encuentran
relacionados con la funcionalidad y
comportamiento de los cromosomas
dentro de la clula
Genotoxicidad
Los genotxicos se
clasifican en tres
categoras de acuerdo a
su origen en qumicos,
fsicos y biolgicos , y de
acuerdo a su modo de
accin o efectos en
mutgenos, carcingenos
o teratgenos, dando
lugar a tres tipos de
procesos: mutagnesis,
carcinognesis y
teratognesis
Genotoxicidad
Las pruebas para detectar
agentes que daan al ADN son
de gran importancia, pues los
compuestos genotxicos tienen
la capacidad de alterar el
material gentico.Algunas de
las pruebas utilizadas para
detectar el dao gentico son el
cariotipo, el estudio del ndice
mittico, el intercambio de
cromtides hermanas, el
ensayo cometa, el estudio de la
induccin de apoptosis, la
prueba de Ames y la prueba de
microncleos.
Genotoxicidad
Los microncleos son
fragmentos de cromosomas o
cromosomas completos que
quedan fuera del ncleo en la
mitosis; mediante su estudio
se pueden evaluar los efectos
de los genotxicos y
carcingenos ambientales y
ocupacionales.
Esta tcnica es una alternativa
muy eficaz para el monitoreo
de genotxicos de manera
fcil, sencilla, rpida y con
resultados contundentes
Genotoxicidad
Especies para trabajar con ellas en
el laboratorio, las ratas y conejos
son animales comunes de
experimentacin por sus condiciones
de manutencin y ciclos de
reproduccin cortos, bien definidos y
fciles de controlar; sin embargo, en
los estudios de genotoxicidad por
medio del conteo de microncleos
est limitado su empleo a los de
mdula sea, lo que requiere el
sacrificio del animal, pues el nmero
de microncleos espontneos en
eritrocitos es muy bajo en ambas
especies
Estudio Citogentico de Micro
Ncleos, que demuestra el dao
en la estructura nuclear de la
clula

Ensayo Cometa que muestra el dao


estructural del ADN generado por los
plaguicidas que desesctructura sus
molculas
(a), (b) y (c) Clulas
binucleadas
portadoras de
MNs;
(d), (e) y (f) Distintos
estadios de las
clulas en vas de
apoptosis:
(g) Clula
mononucledas
normales;
(h) Clula trinucleada
portadara de MN;
(i) Clula
tetranucleada
portadora de MN
(j) clula
mononucleada
con MN
Genotoxicidad
Neoplasia significa literalmente "crecimiento nuevo". Los
neoplasmas o tumores, independientemente del origen
celular, se deben a la falta de respuesta al control celular
normal.
Las clulas neoplsicas se dice que estn transformadas
y continan replicndose sin obedecer las seales
reguladoras que controlan el crecimiento celular normal.
Satisfacen sus necesidades metablicas compitiendo
favorablemente con las clulas y tejidos normales, por lo que
un neoplasma crecer activamente independientemente del
ambiente local que lo rodee.
Un tumor se dice que es
benigno cuando permanece
localizado en su sitio de
origen y no tiene capacidad
de infiltrarse invadiendo
tejidos locales o formar
metstasis en sitios
distantes.
La mayora de los tumores
benignos forman una cpsula
fibrosa que lo separa del
tejido husped aunque esto
no siempre sucede.
A los tumores malignos se les llama
cncer y es el trmino que se usa para
designar al tejido neoplsico capaz de
invadir los tejidos vecinos.
Metstasis es el trmino usado para
designar el desarrollo de implantes
secundarios que son discontinuos con
el tumor de origen.
Un tumor puede ser maligno sin que
forme metstasis, aunque slo los
tumores malignos son capaces de
formarlas.
Genotoxicidad
Neoplasia significa literalmente "crecimiento nuevo". Los
neoplasmas o tumores, independientemente del origen
celular, se deben a la falta de respuesta al control celular
normal.
Las clulas neoplsicas se dice que estn transformadas
y continan replicndose sin obedecer las seales
reguladoras que controlan el crecimiento celular normal.
Satisfacen sus necesidades metablicas compitiendo
favorablemente con las clulas y tejidos normales, por lo que
un neoplasma crecer activamente independientemente del
ambiente local que lo rodee.
Un tumor se dice que es
benigno cuando permanece
localizado en su sitio de
origen y no tiene capacidad
de infiltrarse invadiendo
tejidos locales o formar
metstasis en sitios
distantes.
La mayora de los tumores
benignos forman una cpsula
fibrosa que lo separa del
tejido husped aunque esto
no siempre sucede.
A los tumores malignos se les llama
cncer y es el trmino que se usa para
designar al tejido neoplsico capaz de
invadir los tejidos vecinos.
Metstasis es el trmino usado para
designar el desarrollo de implantes
secundarios que son discontinuos con
el tumor de origen.
Un tumor puede ser maligno sin que
forme metstasis, aunque slo los
tumores malignos son capaces de
formarlas.
Evidencias experimentales:

Muchos cancergenos o sus productos reaccionan


qumicamente con el ADN
Muchos cancergenos son mutgenos
Individuos que tienen deficiencias en la reparacin del ADN
son ms propensos al cncer
La mayora de los cnceres muestran anormalidades
cromosomales
La mayora de los cnceres contienen oncogenes activados
y/o genes supresores de tumores inactivados.

Revisar en el texto pgina 70


Induccin de cncer Agentes genotxicos
Alteraciones
provocado por la que provocan
heredables
exposicin crnica a alteraciones durante
inducidas en las
sustancias qumicas el desarrollo
clulas germinales
embrionario
Orgenes de las malformaciones embionarias
Resumen del proceso canceroso.
El alquitrn, contiene grandes
cantidades de hidrocarburos
aromticos policclicos,
genera tumores; las aminas
aromticas, producen cncer de
vejiga

Otros compuestos con


gran potencia
carcinognica son las
diferentes nitrosaminas
Los agentes genotxicos y el dao
gentico inducido
De origen No Gentico: Las Radiaciones

Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como


los rayos X y los rayos gamma, de 0.1 a 10 amstrongs (la luz
visible tiene longitudes de onda 10 000 veces mayores)
tienen la propiedad de penetrar las clulas, ponerse en
contacto con los tomos y provocar la emisin de electrones,
convirtindolos en tomos ionizados, como los radicales
Efectos genticos de la luz ultravioleta

Los rayos ultravioleta interactan con las protenas y los cidos nucleicos. En estos
ltimos producen dimerizaciones de pirimidinas
Frmula de las aflatoxinas B1 y G1 y metabolito intermedio
de la aflatoxina B1.
7.2. Factores que afectan la toxicidad
1) Incidencia del medio: Factores ambientales
2) Influencia del organismo receptor:
a) Factores genticos (especie, cepa, sexo.)
b) Factores fisiolgicos (edad, embarazo, estados nutricional,
hormonal, de salud)
3) Interacciones qumicas: efectos combinados, aditivos,
sinrgicos, potenciadores o antagnicos.
a) Aditivas: suma de dos respuestas (dos insecticidas
organofosforados producen inhibicin aditiva de la
colinesterasa)
b) Sinrgica: tetracloruro de carbono y etanol son hepatotxicos
pero producen lesin heptica mayor si se suministran juntos
c) Potenciadores: Sustancia no txica que cuando se combina
con otra, hace que sta se vuelva mucho ms txica.
Localizacin geogrfica: la tasa de
mortalidad por cncer mamario, corregido
el factor edad, es varias veces mayor en los
Estados Unidos que en Japn y el
carcinoma en el estmago es siete veces
ms frecuente en Japn que en Estados
Unidos. Se piensa que las diferencias en la
dieta explican lo anterior

Medio ambiente: Entre los peligros para el


medio ambiente destacan, la toxicidad para
1) Incidencia del medio los seres vivos, la capacidad de contaminar el
agua, la atmsfera o el suelo y son
especialmente preocupantes las sustancias
que son persistentes y bioacumulativas

Ocupacin: Un gran nmero de cnceres se


asocian a exposiciones que tienen lugar en el
sitio de empleo. La idea de que el desarrollo
de cncer est ligada a la exposicin a ciertas
substancias se origin estudiando los
cnceres ocupacionales.
Gnero: txicos presentan respuestas
diferentes, dependiendo del sexo del
Factores organismo expuesto
genticos: Herencia: Se discute si el cncer es
constitucin hereditario o no. Un cncer hereditario es el
gentica del retinoblastoma infantil. La inmunodef. y la
individuo defic. en la reparacin del ADN son defectos
hereditarios favorecen desarrollo de cncer.

Embarazo. Estado fisiolgico durante el cual hay


grandes cambios en las actividades de las hormonas
sexuales. La actividad de varias enzimas de
Influencia del biotransformacin decrecen durante el embarazo
organismo receptor afectando la toxicidad de algunos agentes.
Edad. Neonatos y animales muy jvenes, son ms
susceptibles a los txicos y se atribuye a deficiencias
en varias enzimas destoxificacin
Estado
Estado Hormonal. El desbalance en hormonas
fisiolgico: sexuales altera la susceptibilidad a txicos.
Obesidad. La absorcin de txicos y otros
xenobiticos parece que no es afectada por la
obesidad. Las biotransformaciones tales como, la
oxidacin, reduccin y conjugacin no se afectan con
la obesidad
Estado de Salud: El hgado es el rgano principal en
la biotransformacin de txicos. Trastornos hepticos
tienen un gran efecto sobre la destoxificacin
Txicos con Susceptibilidad Diferente en Cada Sexo en la
Rata
Mayor susceptibilidad en machos Mayor susceptibilidad en hembras
Plomo Warfarina
Aflatoxina B1 Estricnina
Epinefrina Hexobarbital
Vapores de gasolina sin plomo Paratin
Herencia y cncer
Cncer Tipo de Herencia Caractersticas
Neoplasmas hereditarios
Retinoblastoma Dominante Incapacidad de suprimir
tumores
Liposis adenomatosa Dominante Adenocarcinoma del colon
Neurofrimatosis tipo I Dominante Gliomas del cerebro y nervio
ptico

Defecto en reparacin del


ADN
Xerodermia pigmentosa Recesivo No reparacin de excisiones
Anemia de Franconi Recesivo No reparacin de ligaduras
cruzadas
Ataxia Recesivo No repara roturas de una
cadena
Agamaglobulinemia Recesivo Linfomas y leucemia
Sndrome linfoproliferativo Recesivo Linfomas y leucemia aguda
Sndrome de cncer familiar Dominante Cnceres de varios rganos
Efecto de la Edad en la Toxicidad.

A. Caractersticas en los Nios

pH neutro y tiempo prolongado de vaciado del estmago


Reduccin en la capacidad renal
Aumento en la absorcin percutnea
Mayor proporcin de agua corporal
Menor capacidad de formar ligandos con protenas
Menor glucuronidacin y actividad microsomal heptica

B. Cambios Fisiolgicos en los Ancianos

Mltiples enfermedades
Deficiencias nutricionales
Alta proporcin de grasas
Mayor vida media de drogas en el plasma
Reduccin en la eliminacin renal
Reduccin en la capacidad de ligar compuestos a las protenas plasmticas
Disminucin de la absorcin gastrointestinal
8
8.1.-Curvas Dosis-Respuesta
La relacin dosis-efecto
es la relacin entre dosis y
el efecto a nivel individual.
Emx Un incremento de la dosis
puede incrementar la
intensidad de un efecto o
su gravedad.
Puede obtenerse una
curva de dosis-efecto a
nivel de todo el
organismo, de la clula o
Emin de la molcula diana.
Hay algunos efectos
txicos, como la muerte o
el cncer, que no tienen
grados, sino que son
efectos de todo o nada.
A la regin de la curva donde los efectos no son
medibles, se le conoce como regin NOAEL
(por sus siglas en ingles No Observed Adverse
Effects Level).
En la figura anterior hasta el punto donde
aparece la Dosis Umbral (DU)
La regin lineal de la curva abarca
aproximadamente del 16 al 84% de la
respuesta mxima. El valor de Emax es una
medida de la eficacia del txico o la droga
Hay compuestos peligrosos que presentan dos
curvas dosis-efecto, una curva que representa
efectos txicos y otra los efectos letales
Potencia vs. Eficacia
Potencia se refiere al rango de dosis
dentro del cual una sustancia produce
respuestas crecientes. La curva del txico
(o droga) ms potente aparece ms
cercana al origen.
La potencia de un droga est influenciada por factores tales como la
absorcin, el metabolismo, etc. La eficacia est relacionada a una accin
ms fundamental de la droga, es una medida de la capacidad intrnseca de
la droga para producir un efecto. Este valor se estima midiendo la altura
mxima de la curva dosis-respuesta (cuando la curva se vuelve asinttica a
las absisas) y se le denomina Emax.
Parmetros frmaco-toxicolgicos

Para representar las curvas dosis-efecto


por un nmero se acostumbra utilizar la
dosis que produce una respuesta igual a
la mitad de Emax.
Se entiende que se hace en el punto de
inflexin de la curva
ndice teraputico (IT) y Margen de seguridad (MS)

Son nmeros tiles en estudios


farmacolgicos. El primero (IT) es el cociente
que resulta de dividir la dosis requerida para
producir un efecto letal por la dosis requerida
para producir un efecto deseado, usualmente,
se hace la comparacin de las dosis medias

IT =
DL 50/DE 50
ndice teraputico (IT) y Margen de seguridad
(MS)

El segundo (MS) se calcula dividiendo la DL 1


(efectos letales en el 1% de la poblacin) por la
DE99 (efectos deseables en el 99% de la
poblacin)

MS =DL 1/DE 99
Efecto txico crtico (ETc)
Parmetro que se calcula despus de
recopilar la informacin experimental de
buena calidad que se haya hecho con la
substancia para una va de exposicin
determinada.
Se conoce como estudio crtico al
experimento o conjunto de experimentos
que contienen los mejores datos de dosis-
efecto de una sustancia para una va de
exposicin determinada
El nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico, en el que se
observa que se produce el efecto adverso, tambin llamado LOAEL
(Lowest Observed Adverse Effect Level), despus de las
conversiones dosimtricas para ajustar por las diferencias en
especie, se conoce como efecto txico crtico .

NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level) es el nivel de


exposicin experimental que representa el mximo nivel probado al
cual no se observan efectos txicos. Para el propsito de evaluacin
de riesgos ste es el dato clave que se obtiene de los estudios de
Dosis-Respuesta. Si las exposiciones experimentales fueron
intermitentes, se corrige el valor del NOAEL para que representen
exposiciones continuas.
8.2 ndices de toxicidad (Itox)
Los ndices de toxicidad son los parmetros
toxicolgicos que se utilizan en la evaluacin
de riesgos y se obtienen de los estudios de
dosis-respuesta.
Se estiman en forma diferente los ndices
para cancergenos y los no cancergenos.
Los valores de estos parmetros son los que
se comparan con las dosis suministradas que
se estiman en los estudios de exposicin a
txicos ambientales.
Concepto de tolerancia. Para que el txico llegue en
forma activa al blanco y cause efecto permanente tiene
que vencer obstculos que le impone el organismo.
Existe un nivel de dosis suministrada por debajo de la
cual no se manifiestan los efectos txicos no-
cancergenos. Existe un rango de valores de
exposicin, desde cero hasta un valor finito (DdR:
Dosis de Referencia) determinado, en el que el
organismo puede tolerar la exposicin sin manifestar
ningn dao.
Efectos no-cancergenos

Consideraciones sobre el tiempo y la va de


exposicin. Este ndice se utiliza para evaluar efectos
no-cancergenos por exposiciones por perodos
mayores de 7 aos (10% de la expectativa de vida ).
Adems de las diferencias en las caractersticas
fsicoqumicas de los contaminantes, tales como
tamao y forma de las partculas, o si el contaminante
es un aerosol o un gas, tambin influyen en los
patrones de deposicin, salida y redistribucin.
Dosis de Referencia (DdR)

DdR es el ndice de toxicidad (ITox) que ms se utiliza en la


evaluacin de riesgos por exposicin a substancias no-
cancergenas.

Es el nivel de exposicin diaria que no produce un riesgo


apreciable de dao en poblaciones humanas, incluyendo
las subpoblaciones sensibles.

La DdR se calcula en base al NOAEL.

DdR = NOAEL / FIs x FM


Donde FIs es el producto de todos los FI,
FM es el factor modificador
La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando en forma consistente una serie de
Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM).

Cada uno de los FI representan una rea de incertidumbre inherente a la extrapolacin de


los datos disponibles. Las bases para la aplicacin de los FI son las siguientes:
Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales y se
quiere extrapolar los resultados para determinar los niveles protectores para el hombre.
Este factor tiene por objeto tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre
y los animales de estudio,
Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la poblacin general. Tiene
por objeto proteger a las subpoblaciones ms sensibles (nios, ancianos)
Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrnico y se desea
estimar la DdRc
Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta
considerar la incertidumbre asociada con la extrapolacin de LOAEL a NOAEL

El FM se aplica como sigue:

Se aplica un FM entre 0 y 10 para reflejar una evaluacin cualitativa profesional de las


incertidumbres adicionales en el estudio crtico y en la base de datos que no se hayan
mencionado entre los FI precedentes. El valor normal del FM es 1.
Ejemplo de clculo de DdR o RfC
Se ha visto que el cloruro de vinilo es un cancergeno
humano, pero tambin tiene efectos no cancergenos
como su hepatotoxicidad. En un anlisis de la USEPA
(Sistemas IRIS 2000) se revis la evidencia toxicolgica y
se determin que el efecto crtico es la formacin de
quistes en las clulas del hgado en un estudio con
ratones (segn Til et al. 1991). Usando un modelo PBPK
para extrapolar los resultados en ratones a los seres
humanos, se determin un NOAEL de 2.5 mg/m3. La EPA
estableci un factor de incertidumbre de 10 para la
proteccin de la poblacin sensible (FIs o UFS) y un
factor de 3 para la extrapolacin de animal a humano
(FMH o UFH). Calcular el RfC (DdR) del cloruro de vinilo
En la actualidad (desde 1996) se ha
propuesto una alternativa para clasificar los
cancergenos en funcin de la
informacin experimental disponible:

1.-Cancergeno Comprobado/Probable (A y B)
2.-No se ha probado que sea cancergeno (C) y
3.- No es probable que sea cancergeno (D y E)
Clasificacin Estandar de la IARC (Peso de la evidencia)
Grupo 1: Cancergeno en humanos
Existe suficiente evidencia para concluir que puede causar cncer en humanos

Grupo 2A: Probable cancergeno en humanos


Existen fuertes evidencias para concluir que puede causar cncer en humanos.
Las evidencias son limitadas en humanos y suficientes en animales de Experimentacin

Grupo 2B: Posible cancergeno en humanos


Existe alguna evidencia de que pueda causar cncer en humanos, pero por el momento
no son concluyentes
Las evidencias son limitadas en humanos e insuficientes en animales de Experimentacin

Grupo 3: No clasificable como cancergeno en humanos


No existen evidencias de que sea cancergeno en humanos.
Las evidencias son inadecuadas en humanos e insuficientes en animales de
experimentacin

Grupo 4: Probable no cancergeno en humanos


Existen fuertes evidencias de que no causa cncer en humanos
No existen evidencias de que cause cncer en humanos ni en animales de
experimentacin
Clasificacin de la Cancerogenicidad por
Peso de la Evidencia (EPA).
Cv DESCRIPCION
A Cancergeno para Humanos
B Probable cancergeno para Humanos
B1 Hay informacin limitada con humanos
B2 Hay informacin suficiente en animales pero no con
humanos
C Posible cancergeno humano
D No clasificable como cancergeno para humanos
E Evidencia de no-carcinogenicidad para humanos
Peso de la evidencia. Evaluacin de la informacin
existente para determinar si un compuesto se puede
considerar cancergeno para humanos. Se caracteriza
en forma separada, la proveniente de estudios
humanos y animales, como suficiente, limitada,
inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En
base a esta informacin la sustancia se asigna a uno
de los grupos

Clculo del factor de pendiente. A sustancias que han


demostrado que son cancergenos o probables
Efectos cancergenos (sustancias del los grupos A, B y C), se les determina el
ITox que relacione dosis con respuesta genotxica. Los
Clasificacin de la Cancerogenicidad por datos experimentales normalmente se encuentran en
Peso de la Evidencia (EPA).
rangos de dosis de una magnitud considerable mayor
Cv DESCRIPCION que las que puede experimentar el hombre por
A Cancergeno para Humanos
exposicin a txicos ambientales. Lo mismo sucede si
B Probable cancergeno para Humanos los datos fueron obtenidos con animales de laboratorio
B1 Hay informacin limitada con humanos
B2 Hay informacin suficiente en animales o con estudios epidemiolgicos hechos en poblaciones
C pero no con humanos humanas. La pendiente de la regin linearizada de esta
D Posible cancergeno humano
E No clasificable como cancergeno para curva, es el ITox y se usa para evaluar riesgos
humanos ambientales producidos por cancergenos y se le
Evidencia de no-carcinogenicidad para
humanos denomina Factor de Pendiente. Las unidades son
(mg/Kg.da).
Y = mx + b donde b=0
Factores de Pendiente (casos)
1. Tabulados en la literatura, informacin cientfica existente y
seleccionada del mejor conjunto de estudios disponible. En
la seleccin de ese conjunto de datos se da preferencia a
los buenos datos obtenidos con humanos.
2. Si se usan datos obtenidos con animales se prefieren
aquellos obtenidos con especies que respondan en forma
ms parecida a los humanos, con respecto a factores
tales como metabolismo, fisiologa y farmacocinesis
3. Cuando no se tenga una seleccin clara, se prefieren los
datos de las especies ms sensibles.
4. Cuando no se tiene ningn estudio que se pueda
seleccionar como apropiado, pero varios estudios apoyan
en forma colectiva la estimacin, lo que se adopta es la
media geomtrica de las estimaciones de las pendientes
de todos los estudios
Dosis diaria promedio vitalicia (DDPV)
durante el tiempo de vida
Se quiere calcular la Dosis Diaria Promedio Vitalicia (DDPV) para
la ingestin de agua por una persona que trabaja en Zimapn,
Estado de Hidalgo, donde el agua contiene 0.049 mg As/litro. La
tasa de contacto es de 2 litros por da (valor recomendado por la
EPA). El nivel de biodisponibilidad es de 0.7 (significa que el 70%
de lo que se ingiere se absorbe). La duracin de la exposicin es
de un tiempo promedio de 25 aos (valor sugerido por la EPA
para la duracin de un individuo en un trabajo) y como la
exposicin slo tiene lugar durante el perodo de trabajo, se tiene
que considerar el tiempo de vacaciones (se trabajan 50 semanas
en el ao, o sea se trabaja el 50/52 del ao), se trabajan 5 das a
la semana (5/7 de la semana), y 8 horas por da (8/24 de da).
Asumir una masa corporal de 70 Kg (valor sugerido por la EPA).
El perodo de vida se considera de 70 aos multiplicado por 365
para expresarlo en das.
Dosis diaria promedio vitalicia (DDPV)
durante el tiempo de vida
DDPV = (Conc. txico)*(tasa de contacto)*( biodisp)*(duracin expos)
(masa corporal)*(perodo de vida)

DDPV = (0.049 mg/L*2 L/da*0.7*25 aos*50/52 sem*5/7 das/sem*h/24 h/da)


(70 kg. x 70 aos x 365 das/ao)

DDPV = 1.647x10-6 (mg/Kg.da) As por ingesta de agua durante el trabajo


Determinar si el riesgo que enfrenta el trabajador
del ejemplo anterior es aceptable tanto para
efectos cancergenos como no cancergenos,
conociendo que segn IRIS, para As por va oral,
ingerido en agua la dosis de referencia es (DdR)
3x10-4 mg As/Kg.da; que As pertenece al Grupo A
(cancergeno probado en humanos), que el f actor
de pendiente (FP) para exposicin oral de
As disuelto en agua es de 1.5 (mg/Kg)/da y
la concentracin en agua para un riesgo de
10-6 es 2x10-2 /L.
Clculo del Coeficiente de Peligro:

DDPV/ DdR= 1.7x10-6/ 3x10-4 = 0.5x10-2.

Transformando la concentracin permitida para un


riesgo de 10-6 en dosis se obtiene:

(2x10-2 ug/L)(mg/1000ug)(2L/da)/70 Kg = 6x10-7 mg As/Kg.da

Clculo del Riesgo de Cncer:

FP x DDPV = 1.5x1.7x10-6 = 2.5x10-6


Conclusiones de este ejercicio
1.- El riesgo de efectos no cancergenos es
aceptable puesto que el valor del coeficiente de
peligro es <1.

2.- La dosis suministrada en el sitio es mayor que la


dosis permitida para ingesta en agua para un nivel
de riesgo de cncer de 1 en un milln.

3.- El incremento de la probabilidad de que se


produzca cncer por exposicin oral a As es mayor
que 1 en un milln, pero menor a 1 en cien mil. El
riesgo ser aceptable o no dependiendo de cual de
los niveles de riesgo se seleccione como tolerable
Dosis equivalentes para humanos.
Cuando se utilizan datos obtenidos con animales
experimentales (caso 2) como base para la extrapolacin, hay
que calcular la dosis para humanos que es equivalente
(DEH) a las dosis utilizadas en los estudios.
Para calcular DEH se supone que los organismos son
igualmente susceptibles al agente, si absorben la misma
cantidad de txico por unidad de superficie corporal.
La superficie corporal es aproximadamente proporcional al
peso corporal elevado a la potencia 2/3.
DEH = DSA(H/A) 2/3
Donde:

DEH es la Dosis Equivalente para Humanos en mg/da


DSA es la dosis suministrada en el estudio experimental con animales, expresada en las mismas
unidades.
H es la masa corporal del hombre y
A es la masa corporal del animal, ambas expresadas en las mismas unidades.
Para dosis experimentales expresadas en mg/
(Kg.da), la DEH se calcula multiplicando la dosis con
animales por la relacin de peso de hombre a animal
elevada a la potencia 1/3.
DEH = DSA(H/A) 1/3
Donde

DEH , DSA, A y H tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior pero estn
expresadas en mg/Kg.da.