Está en la página 1de 27

captulO 15 lpidos de importancia fisiolgica 143

18

O COO CH3 CH3

O
OH
Forma trans
f I g u r a 154 tromboxano a2 (tXa2). (cido eladico)

ceto en la posicin 9, mientras que el tipo Ftiene un 120 10


H H
C C
grupo hi droxilo en esta posicin. Los leucotrienos y las Forma cis
(cido oleico)
lipoxinas (figu- ra 15-5) son un tercer grupo de derivados C C
9 H
eicosanoides formados mediante la va de la
lipooxigenasa (figura 2311). Se caracterizan por la
presencia de 3 o 4 dobles enlaces conjugados, 110

respectiva mente. Los leucotrienos causan


broncoconstriccin; son poten tes agentes
proinflamatorios y estn implicados en el asma.
casi todos los cidos grasos
insaturados naturales tienen
1
COO COO

dobles enlacescis f I g u r a 156 isomerismo geomtrico de 9,cidos grasos


Las cadenas de carbono de cidos grasos saturados 18:1(cidos oleico y eladico).
forman un modelo en zigzag cuando se extienden a
temperaturas bajas (fi gura 151). A temperaturas ms rumen. Ahora se sabe que el consumo de cidos
altas, algunos enlaces rotan, lo que da por resultado grasos trans es nocivo para la salud, y se relaciona con
acortamiento de la cadena; ello explica por qu las aumento del riesgo de enfermedades, entre ellas
biomembranas se hacen ms delgadas con los enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus. Esto
aumentos de la temperatura. En los cidos grasos ha llevado a desarrollar tecnologa mejorada para
insaturados se observa un tipo de isomerismo producir margarina blanda con contenido bajo o nulo
geomtrico, segn la orientacin de to mos o grupos de cidos grasos trans.
alrededor de los ejes de dobles enlaces, que impi den
la rotacin. Si las cadenas acilo estn en el mismo las propiedades fsicas y fisiolgicas
lado del enlace, es cis-, como en el cido oleico; si de cidos grasosreflejan
estn en lados opues tos, es trans-, como en el cido
eladico, el ismero trans del ci do oleico (figura 15-6).
la longitud delacadena
Casi todos los dobles enlaces en cidos grasos de y el gradodeinsaturacin
cadena larga insaturados presentes de manera natural Los puntos de fusin de cidos grasos de carbono con
estn en la configuracin cis; las molculas estn un nme ro par se incrementan con la longitud de la
dobladas 120 grados en el doble enlace. De este modo, cadena y disminuyen de acuerdo con la insaturacin.
el cido oleico tiene una forma de L, mientras que el Un triacilglicerol que contiene tres cidos grasos
cido eladico permanece rec to. El incremento del saturados de 12 carbonos o ms es slido a la
nmero de dobles enlaces cis en un cido graso da pie temperatura corporal, mientras que si los residuos
a diversas posibles configuraciones espaciales de la cido gra so son 18:2, es lquido hasta por debajo de
molcula; p. ej., el cido araquidnico, con cuatro 0C. En la prctica, los acilgliceroles naturales
dobles enlaces cis, est doblado en forma de U (figura contienen una mezcla de cidos gra sos adaptados
15-7). Esto tiene profun da importancia para el para que satisfagan sus papeles funcionales. Los
empaque molecular en membranas ce lulares y sobre lpidos de membrana, que deben ser lquidos a todas
las posiciones ocupadas por cidos grasos en las tempe raturas ambientales, estn ms
molculas ms complejas, como los fosfolpidos. Los insaturados que los lpidos de almacenamiento. Los
dobles en laces trans alteran estas relaciones lpidos en los tejidos que estn sujetos a enfriamiento,
espaciales. Los cidos grasos trans estn presentes en por ejemplo, en hibernadores
OOC o en las extremida des
ciertos alimentos, y surgen como un sub producto de la de animales, estn ms insaturados.
saturacin de cidos grasos durante hidrogena cin,
O
o endurecimiento de aceites naturales en la

manufactura de margarina. COO Una pequea
contribucin adicional proviene de la ingestin de
grasa de rumiante que contiene cidos grasos trans,
que surgen a partir de la accin de microorganismos
en el
f I g u r a 155 leucotrieno a4 (lta4). f I g u r a 157 cido araquidnico.
144 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

O O
1
1
O CH2 O C R1 H2C O C R1
2 O
R2 C O CH O
3CH R2 C O 2
C
2 O C R2

f I g u r a 158 triacilglicerol.
O
3
H2C O C R3

Lo s t r I a cILgLIceroLes f I g u r a 159 triacil-sn-glicerol.


(trIgLIcrIdos) *
s o n Las prIncIpaLes O

f o r m a s de aLmacenamIento O 1CH
2 O C R1

de cIdos g r a s o s
2
R2 C O CH O
3CH
2 O P O O
Los triacilgliceroles (figura 15-8) son steres del alcohol
trihdri co glicerol y cidos grasos. Los
monoacilgliceroles y los diacilglice roles, en los cuales cido fosfatdico
uno o dos cidos grasos estn esterificados con
glicerol, tambin se encuentran en los tejidos. Estos
lti mos tienen particular importancia en la sntesis e +
CH3
hidrlisis de triacilgliceroles. A O CH2 CH2 N CH3

los carbonos 1 y 3 del glicerol CH3

no sonidnticos Colina

A fin de numerar los tomos de carbono del glicerol de +


manera no ambigua, se usa el sistema sn (numeracin O CH2 CH2NH3
B
estereoqumica). Tiene importancia percatarse de
que los carbonos 1 y 3 del gli cerol no son idnticos Etanolamina
cuando se observan en tres dimensiones (que se
muestran como una frmula de proyeccin en la figura NH3+
15-9). Las enzimas distinguen con facilidad entre ellos,
C O CH2 CH COO
y casi siempre son especficas para un carbono o para
el otro; por ejem plo, el glicerol siempre es fosforilado Serina
en sn-3 por la glicerol cina sa para dar glicerol 3fosfato
y no glicerol 1fosfato. OH OH
Los fos foL pId os s o n Los 2 3

prIncIpaLes constItuyentes O H H H

LIpdIcos de membranas
1 4

D H H OH OH
6 5
Los fosfolpidos pueden considerarse derivados del
cido fosfa- tdico (figura 15-10), en el cual el fosfato est OH H

esterificado con el
OH de un alcohol idneo. El cido fosfatdico es Mioinositol

importante como intermediario en la sntesis de


triacilgliceroles, as como de fosfogliceroles, pero no se O

encuentra en gran cantidad en los tejidos. CH2 O P O CH2 O

las fosfatidilcolinas (lecitinas) E H C OH


O O H C O C R3 C O

se encuentran en membranascelulares O CH2 R4 CH2

Los fosfoacilgliceroles que contienen colina (figura 1510)


son los fosfolpidos ms abundantes de la membrana
celular y represen Fosfatidilglicerol

*De acuerdo con la terminologa estandarizada de la International


Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) y la International
f I g u r a 1510 cido fosfatdico y sus derivados. El o que
Union of Biochemistry (IUB), los monoglicridos, diglicridos y se muestra sombreado en el cido fosfatdico es sustituido por los
triglicridos deben designarse monoacilgliceroles, diacilgliceroles y sustituyentes que, segn se muestra, forman en a)3-fosfatidilcolina,
triacilgliceroles, respectivamente. Sin embargo, la terminologa ms b) 3-fosfatidiletanolamina, c) 3-fosfatidilserina, D) 3-fosfatidilinositol y
antigua an recibe una amplia difusin, sobre todo en medicina e) cardiolipina (difosfatidilglicerol).
clnica.
captulO 15 lpidos de importancia fisiolgica 145

tan una proporcin grande de la reserva de colina del O 1CH


2 O CH CH R1
cuerpo. La colina es importante en la transmisin R2 C O
2
CH O
nerviosa, como acetilco lina, y como una reserva de 3
CH2 OP O CH2 CH2 NH3+
grupos metilo lbiles. La dipalmi- toil lecitina es un
O
agente de superficie (tensoactivo) muy eficaz y un
Etanolamina
constituyente fundamental del surfactante que evita la
ad herencia, debido a tensin de superficie, de las f I g u r a 1512 plasmalgeno.
superficies inter nas de los pulmones. Su ausencia en
los pulmones de prematuros causa sndrome de
dificultad respiratoria. Casi todos los fosfo lpidos tienen los plasmalgenos se encuentran
un radical acilo saturado en la posicin sn1, pero un en el cerebro y el msculo
radical insaturado en la posicin sn2 del glicerol. Dichos compuestos constituyen hasta 10% de los
La fosfatidiletanolamina (cefalina) y la fosfatidilserina fosfolpidos del cerebro y el msculo. Desde el punto de
(se encuentra en casi todos los tejidos) tambin se vista estructural, los plas malgenos semejan
hallan en las membranas celulares, y slo difieren de la fosfatidiletanolamina, pero poseen un enlace ter en el
fosfatidilcolina en que la etanolamina o serina, carbono sn1 en lugar del enlace ster que se encuentra
respectivamente, remplaza a la colina (figura 1510). en acilgliceroles. En forma tpica, el radical alquilo es un
el fosfatidilinositol es un precursor
La fosfatidilserina tambin participa en la apop- tosis
(muerte celular programada).
alcohol insaturado (figura 15-12). En algunos casos, la
de segundosmensajeros etanolamina pue de sustituirse por colina, serina o
El inositol est presente en el fosfatidilinositol como el las esfingomielinas se encuentran
inositol.
este reoismero, mioinositol (figura 1510). El en el sistemanervioso
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato es un constituyente de
Las esfingomielinas se encuentran en grandes
importancia de fosfolpi dos de membrana celular; en
cantidades en el cerebro y el tejido nervioso. En el
el momento de la estimulacin por una hormona
momento de la hidrlisis, las esfingomielinas dan un
agonista idnea, se divide hacia diacilglicerol e inositol
cido graso, cido fosfrico, colina, y un complejo
trifosfato, los cuales actan como seales internas o se
amino alcohol, la esfingosina (figura 15-13). No hay
gundos mensajeros.
glicerol. La combinacin de esfingosina ms cidos
la cardiolipinaes un importante lpido grasos se co noce como ceramida, estructura que
de las membranasmitocondriales tambin se encuentra en los glucoesfingolpidos
(vase ms adelante).
El cido fosfatdico es un precursor del fosfatidilglicerol
que, a su vez, da lugar a la cardiolipina (figura 1510). Los gLucoLpIdos
Este fosfolpi do slo se encuentra en las (gLucoesfIngoLpIdos)
mitocondrias y es esencial para la funcin de las
mismas. El decremento de las concentraciones de
s o n Importantes
cardiolipina o las alteraciones de su estructura o en L o s t e j I d o s nervIosos
metabolis mo causan disfuncin mitocondrial en el y en La membrana ceLuLar
envejecimiento y en estados patolgicos, entre ellos
Los glucolpidos estn ampliamente distribuidos en
insuficiencia cardiaca, hipotiroi dismo y sndrome de
todos los tejidos del cuerpo, en particular en el tejido
los lisofosfolpidos
Barth son intermediarios
(miopata cardioesqueltica).
nervioso, como el cerebro. Se encuentran sobre todo
en el metabolismo defosfogliceroles en la hojuela externa de la membrana plasmtica,
Son fosfoacilgliceroles que contienen slo un radical donde contribuyen a carbohidratos de superficie celular.
acilo, por ejemplo, la lisofosfatidilcolina (lisolecitina)
(figura 15-11), im portante en el metabolismo y la Ceramida
interconversin de fosfolpi dos. Tambin se Esfingosina
encuentra en lipoprotenas oxidadas y ha sido
implicada en algunos de sus efectos en la promocin OH O
H
de ateros- clerosis. CH3 (CH2)12 CH CH CH CH N C R
O
1
CH O C R CH2 cido graso
2
2 O
HO CH O CH3 cido fosfrico
+ O P O
3CH2
O CH2 CH2 N CH3 +
O P
O CH2 CH2 N(CH3)3
O CH3

Colina Colina

f I g u r a 1511 lisofosfatidilcolina(lisolecitina). f I g u r a 1513 unaesfingomielina.


146 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

Ceramida

Esfingosina

OH O
H
CH3 (CH2 )12 CH CH CH CH N C CH(OH) (CH2 )21 CH3

CH 2 OH cido graso
(p. ej., cido cerebrnico)
O
HO H
Galactosa O CH2

H OR H H
f I g u r a 1514 estructura de lagalactosilceramida
(galactocerebrsido, R = H), y sulfogalactosilceramida 3

(una sulfatida, R = sO 42). H OH

Los principales glucolpidos que se encuentran en Los esteroIdes desempean


muchas funcIones
tejidos de animales son glucoesfingolpidos.
Contienen ceramida y uno o ms azcares. La
galactosilceramida es un importante gluco esfingolpido Importantes
del cerebro y otros tejidos nerviosos, y se encuen tra
en cantidades relativamente bajas en otros sitios.
en eL aspecto fIsIoLgIco
Contiene varios cidos grasos C24 caractersticos, El colesterol es quiz el esteroide mejor conocido
por ejemplo, cido ce rebrnico. debido a su relacin con la aterosclerosis y las
La galactosilceramida (figura 15-14) puede enfermedades cardiacas; tambin es significativo
convertirse en sulfogalactosilceramida (sulfatida), desde el punto de vista bioqumico por que es el
presente en altas cantida des en la mielina. La precursor de un gran nmero de esteroides igual de
glucosilceramida es el glucoesfingolpido simple importantes que comprenden los cidos biliares,
predominante de tejidos extraneurales; tambin se en hormonas adrenocorticales, hormonas sexuales,
cuentra en el cerebro en pequeas cantidades. Los vitaminas D, glucsidos cardiacos, sitoesteroles del
ganglisidos son glucoesfingolpidos complejos reino vegetal y algunos alcaloides.
derivados de la glucosilcera mida, que adems Todos los esteroides tienen ncleo cclico similar
contienen una o ms molculas de un cido silico. El que seme ja fenantreno (anillos A, B y C) al cual est
cido acetilneuramnico (NeuAc; cap. 14) es el prin fijo un anillo ciclo pentano (D). Las posiciones de
cipal cido silico que se encuentra en los tejidos de carbono en el ncleo esteroide se numeran como se
ser huma no. Los ganglisidos tambin estn muestra en la figura 15-16. Es importante percatarse
presentes en cifras altas en tejidos nerviosos; de que en frmulas estructurales de esteroides, un
parecen tener funciones de receptor y otras. El anillo hexagonal simple denota un anillo de seis
ganglisido ms simple que se encuentra en los carbonos por completo saturado, con todas las
tejidos es GM3, que contiene ceramida, una molcula valencias satisfechas por en laces hidrgeno, a
de glucosa, una molcula de galactosa y una menos que se muestre lo contrario; es decir, no es un
molcula de NeuAc. En la nomen clatura taquigrfica anillo benceno. Todos los dobles enlaces se muestran
usada, G representa ganglisido; M es una especie como tales. Las cadenas laterales metilo se muestran
que contiene monosialo y el nmero en subndice 3 es como enla ces nicos sueltos en el extremo ms
asignado con base en la migracin cromatogrfica. lejano (metilo), mismas que existen tpicamente en
GM1 (figura 15-15), un ganglisido ms complejo las posiciones 10 y 13 (que constitu yen los tomos C
derivado de GM3, es de considerable inters 19 y 18). Una cadena lateral en la posicin 17 es
biolgico, puesto que se sabe que en el in testino del habitual (como en el colesterol). Si el compuesto tiene
ser humano es el receptor para la toxina del clera. uno o ms grupos hidroxilo y ningn 18 grupo carbonilo
Ceramida Glucosa Galactosa N-acetilgalactosamina o carboxilo, es un esterol, y el12nombre 17termina en -ol.
Otros ganglisidos
(acil-
pueden contener 1 a 5 molculas
de cidoesfingo-
silico, lo queNeuAc
da lugar a disialoganglisidos, 11 13 16
Galactosa 19
sina)
trisialoganglisi dos, etctera. C D
1
o 9 15
14
2 10 8
Cer Glc Gal GalNAc Gal
A B
3 7
NeuAc 5
4 6
f I g u r a 1515 Ganglisido GM1, un monosialoganglisido,
el receptor para la toxina del clera en el intestino del ser humano. f I g u r a 1516 el ncleo esteroide.
captulO 15 lpidos de importancia fisiolgica 147

17

Forma de silla Forma de bote

f I g u r a 1517 conformaciones de estereoismeros HO


3
5
del ncleoesteroide. 6

f I g u r a 1519 colesterol, 3-hidroxi-5,6-colesteno.

Debido aasimetra en lamolcula el ergosterol es un precursor


de esteroide, muchos de la vitaminaD
estereoismeros sonposibles El ergosterol se encuentra en plantas y levadura, y es
Cada uno de los anillos de seis carbonos del ncleo importante como un precursor de la vitamina D (figura
esteroide tiene la capacidad de existir en la 15-20). Cuando se irradia con luz ultravioleta, el anillo
conformacin tridimensional de sila o de bote (figura 15- B se abre para formar vita mina D2 en un proceso
17). En los esteroides que exis ten de modo natural, similar al que forma vitamina D 3 a partir del 7-
casi todos los anillos estn en la forma de sila,que es la deshidrocolesterol en la piel (figura 443).
conformacin ms estable. Los anillos pueden ser cis
o trans, en funcin uno del otro (figura 15-18). La unin
los poliprenoides comparten el mismo
entre los anillos A y B puede ser cis o trans en esteroides compuesto original que elcolesterol
presen tes de manera natural. La que hay entre B y C Aun cuando no son esteroides, los poliprenoides
es trans, como por lo regular lo es la unin C/D. Los estn relacio nados porque se sintetizan, al igual que
enlaces que fijan grupos susti tuyentes por arriba del el colesterol (figura 26 2), a partir de unidades de
plano de los anillos (enlaces )se mues tran con lneas isopreno de cinco carbonos (figura 15-21). Incluyen la
continuas y marcadas, mientras que los enlaces que ubiquinona (cap. 13), que participa en la cadena
fijan grupos por debajo (enlaces ) se indican con respiratoria en las mitocondrias, y el alcohol de
lneas discontinuas. El anillo A de un esteroide 5 cadena larga dolicol (figura 15-22), que participa en la
siempre es trans respecto al anillo B, mientras que es sntesis de glu coprotena al transferir residuos
cis en un esteroide 5. Los grupos metilo fijos a C10 y carbohidrato hacia residuos asparagina del
C13 siempre estn en la configura cin .
el colesterol es unconstituyente polipptido (cap. 47). Los compuestos isopre noide
derivados de vegetales comprenden caucho, alcanfor,
importante de muchostejidos las vi taminas liposolubles A, D, E y K, y caroteno
El colesterol (figura 15-19) est ampliamente distribuido La peroxIdacIn
(provitamina A).

LIpdIca es una fuente


en to das las clulas del cuerpo, pero en particular en el
tejido nervioso. Es un constituyente de importancia de
la membrana plasmtica y de las lipoprotenas de radIcaLes LIbres
plasmticas. A menudo se encuentra como colesteril La peroxidacin (autooxidacin) de lpidos expuestos a
ster, donde el grupo hidroxilo en la posicin 3 est ox geno no slo causa deterioro de alimentos
esterificado con un cido graso de cadena larga. Se (rancidez) sino que tambin daa tejidos in vivo, donde
encuentra en animales, no as en vegetales ni en puede ser una causa de cn cer, enfermedades
bacterias. inflamatorias, aterosclerosis y envejecimiento. Se
considera que los efectos nocivos se originan por
A B
10
radicales libres (ROO, RO, OH) producidos durante el
H 13 H
transcurso de la formacin de perxido a partir de
D
B cidos grasos que contie nen dobles enlaces
10 C 5
9 8
B
14
A interrumpidos por metileno, esto es, los que se
A
encuentran en los cidos grasos poliinsaturados que
5
3 H
H
3
existen de modo natural (figura 15-23). La peroxidacin
H o bien lipdica es una reaccin en cadena que proporciona
17
o bien C
13
D
un aporte continuo de
1 9 H
1
14
10 H 8 H
A 10
5 B A B
5
3
3
H
H
B
f I g u r a 1518 ncleo esteroide generalizado, quemuestra HO
a) una configuracin holo-trans entre anillos adyacentes y b) una
configuracin cis entre anillos a y b. f I g u r a 1520 ergosterol.
148 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

CH3

CH C CH CH CH2OH

f I g u r a 1521 unidad deisopreno.


16

f I g u r a 1522 Dolicol, unalcohol c95.


radicales libres que inician peroxidacin adicional y,
as, tienen efectos en potencia devastadores. El
proceso entero puede des cribirse como sigue: que rompen la cadena oxidativa son la superxido
1. Iniciacin: dismutasa, que acta en la fase acuosa para atrapar


radicales libres superxido (O2 ) urato y vitamina E,
ROOH Metal(n) ROO Metal(n1) H que actan en la fase lipdica para atra par radicales
X RH R XH ROO (figura 446).
La peroxidacin tambin es catalizada in vivo por
2. com puestos hem (hemo) y por lipooxigenasas que se
Propagacin: encuentran en plaquetas y leucocitos. Otros
R O 2 ROO
productos de autooxidacin u oxi dacin enzimtica
ROO RH ROOH R , etc.

de importancia fisiolgica incluyen oxieste- roles
(formados a partir del colesterol) e isoprostanos
3. (formados a partir de la peroxidacin de cidos
Terminacin: grasos poliinsaturados, como cidoaraquidnico).
ROO ROO ROOR O 2
ROO R ROOR
Los LpIdos anfIptIcos
R R RR
se orIentan p o r s mIsmos
en Inter fas es de aceIte:agua
Para controlar la peroxidacin lipdica y reducirla,
tanto los seres humanos en sus actividades, como la Forman membranas,micelas,
Naturaleza, recurren al uso de antioxidantes. El propil liposomas yemulsiones
galato, el hidroxianisol butila do (BHA) y el En general, los lpidos son insolubles en agua porque
hidroxitolueno butilado (BHT) son antioxidantes que contienen un predominio de grupos no polares
se usan como aditivos de alimentos. Los antioxidantes (hidrocarburo). Sin embar go, los cidos grasos, los
natu rales incluyen vitamina E (tocoferol), que es fosfolpidos, los esfingolpidos, las sales biliares y, en
liposoluble, y urato y vitamina C, que son menor grado, el colesterol, contienen grupos po lares.
hidrosolubles. El caroteno es un anti oxidante a PO 2 En consecuencia, parte de la molcula es hidrofbica,
baja. Los antioxidantes caen dentro de dos clases: o insoluble en agua, y parte hidroflica, o soluble en agua.
1) antioxidantes preventivos, que reducen el ndice de Tales mo lculas se describen como anfipticas (figura
iniciacin de cadena oxidativa, y 2) antioxidantes que 15-24); y se orien tan en interfases de aceite:agua con
rompen la cadena oxidativa, que interfieren con la el grupo polar en la fase acuosa y el grupo no polar
propagacin de dicha cadena. Los antioxidantes en la fase oleosa. Una bicapa de ese tipo de lpidos
preventivos comprenden la catalasa y otras peroxi anfipticos es la estructura bsica en mem- branas
dasas, como la glutatin peroxidasa (figura 213), que biolgicas (cap. 40). Cuando hay una concentracin cr
reaccio nan con ROOH; selenio, un componente tica de estos lpidos en un medio acuoso, forman
esencial de la glutatin peroxidasa y que regula su micelas. Los liposomas pueden formarse sometiendo a
actividad, y quelantes de iones met licos, como EDTA ultrasonido un lpido anfiptico en un medio acuoso.
(etilendiaminotetraacetato) y DTPA (dieti Constan de esferas de bicapas
lentriaminopentaacetato). In vivo, los principales
antioxidantes

Malondialdehdo Endoperxido Hidroperxido

f I g u r a 1523 peroxidacin lipdica. l a reaccin es iniciada por un radical libre existente (X), por la luz
o por iones metlicos. El malondialdehdo slo es formado por cidos grasos con tres o ms dobles enlaces, y se usa
como una medida de la peroxidacin lipdica junto con el etano de los dos carbonos terminales de cidos grasos 3,
y pentano de los cinco carbonos terminales de cidos grasos 6.
captulO 15 lpidos de importancia fisiolgica 149

Lpido anfiptico
A
Grupos polares
o hidroflicos
Grupos no polares
o hidrofbicos Fase acuosa

Fase acuosa Fase acuosa Fase oleosa


o no polar
Fase no
polar
Fase oleosa o no polar

Fase acuosa
Bicapa lipdica Emulsin de aceite en agua
Micela
B D
C

Fase
no polar

Fase Fase
acuosa acuosa

Bicapa
Compartimientos Bicapas
lipdica
acuosos lipdicas

Liposoma Liposoma
(unilaminar) (multilaminar)
E F

f I g u r a 1524 Formacin de membranas lipdicas, micelas, emulsiones yliposomas


apartir de lpidos anfipticos, porejemplo, fosfolpidos.

lipdicas que encierran parte del medio acuoso. Las Los cidos grasos de cadena larga pueden ser
agregaciones de sales biliares hacia micelas y saturados, monoinsaturados o poliinsaturados, de
liposomas, y la formacin de micelas mixtas con los acuerdo con el nmero de dobles enlaces presentes.
productos de la digestin de grasas tie nen Su fluidez se aminora con la longitud de la cadena, y
aumenta de acuerdo con el grado
importancia en facilitar la absorcin de lpidos en el
de insaturacin.
intesti no. Los liposomas tienen uso clnico potencial
Los eicosanoides se forman a partir de cidos grasos
en particular cuando se combinan con anticuerpos
poliinsaturados de 20 carbonos, y constituyen un
especficos para tejido como acarreadores de importante grupo de compuestos que tienen
frmacos en la circulacin, y dirigidos hacia rganos actividad fisiolgica y farmacolgica, conocidos como
especficos, por ejemplo, en la terapia para el cn cer. prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y
Adems, se usan para transferencia de genes hacia lipoxinas.
clulas vasculares, y como acarreadores para el Los steres de glicerol son los lpidos de mayor
aporte tpico y trans drmico de medicamentos y importancia en el aspecto cuantitativo, representados
cosmticos. Las emulsiones son par tculas de tamao por el triacilglicerol (grasa), un constituyente importante
mucho mayor por lo general formadas por lpidos de algunas clases de lipoprotenas,
no polares en un medio acuoso y se estabilizan por y la forma de almacenamiento de lpido en el tejido
medio de agentes emulsificantes, como lpidos adiposo.
anfipticos (p. ej., lecitina), que forman una capa de Los fosfoacilgliceroles son lpidos anfipticos, y tienen
funciones importantes: como constituyentes principales
resumen
superficie que separa la masa principal del material
no polar de la fase acuosa (figura 1524).
de membranas y la capa externa de lipoprotenas, como
Los lpidos tienen la propiedad comn de ser surfactantes en los pulmones, como precursores de
relativamente insolubles en agua (hidrofbicos) segundos mensajeros, y como constituyentes del tejido
pero solubles en solventes nervioso.
no polares. Los lpidos anfipticos tambin contienen Los glucolpidos tambin son constituyentes
uno o ms grupos polares, lo que hace que sean importantes del tejido nervioso, como el cerebro y
idneos como constituyentes de membranas en la hojuela externa de la membrana celular, donde
interfases lpidoagua. contribuyen a los carbohidratos en la superficie de
Los lpidos de gran importancia fisiolgica son los la clula.
cidos grasos y sus steres, junto con el colesterol y El colesterol, un lpido anfiptico, es un componente
otros esteroides. de importancia de las membranas. Es la molcula
original a partir de la cual se sintetizan todos los
otros esteroides en el cuerpo, incluso hormonas
150 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

La peroxidacin de lpidos que contienen cidos Christie WW: Lipid Analysis, 3rd ed. The Oily Press, 2003.
grasos poliinsaturados lleva a la generacin de Dowhan W, Bodanov H, Mileykovskaya E: Functional roles
radicales libres que daan tejidos y causan of lipids in membranes. In: Biochemistry of Lipids,
enfermedad. Lipoproteins and Membranes, 5th ed. Vance DE, Vance JE

referencIas
(editors). Elsevier, 2008: 137.
Gunstone FD, Harwood JL, Dijkstra AJ: The Lipid Handbook
Benzie IFF: Lipid peroxidation: a review of causes, with CD-Rom. CRC Press, 2007.
consequences, measurement and dietary Gurr MI, Harwood JL, Frayn K: Lipid Biochemistry.
influences. Int J Food Sci Nutr 1996;47:233. Blackwell Publishing, 2002.
Perspectiva general del
16
c a P t u l o

metabolismo yel suministro


de combustibles metablicos
David A. Bender, PhD y Peter E. Mayes, PhD, DSc

O b j et i v Os Explicar qu significan las vas metablicas anablica, catablica y anfiblica.


Describir un esbozo del metabolismo de los carbohidratos, lpidos y aminocidos
Despus deestudiar en el mbito de tejidos y rganos, y en el mbito subcelular, y cmo
este captulo, usteddebe los combustibles metablicos son interconvertibles.
ser capaz de:
Describir las maneras en las cuales se regula el flujo de metabolitos por vas
metablicas.
Describir cmo los estados tanto posprandial como de ayuno proporcionan un
aporte de combustibles metablicos; la formacin de reservas de combustibles
metablicos en el estado posprandial, y su movilizacin en el ayuno.

ImportancIa bIomdIca en crecimiento tienen un requerimiento proporcionalmente ma


yor debido al costo de energa del crecimiento. Para seres hu
Metabolismo es el trmino que se usa para describir la inter manos este requerimiento se satisface a partir de carbohidratos
conversin de compuestos qumicos en el cuerpo, las vas que (40 a 60%), lpidos (sobre todo triacilglicerol, 30 a 40%) y pro
siguen molculas individuales, sus interrelaciones, y los mecanis tena (10 a 15%), as como alcohol. La mezcla de carbohidratos,
mos que regulan el flujo de metabolitos a travs de las vas. Las lpidos y protenas que se est oxidando vara, segn si el sujeto
vas metablicas se clasifican en tres categoras: 1) vas anabli- se encuentra en el estado alimentado o de ayuno, y de la dura
cas, que son las implicadas en la sntesis de compuestos de ma cin y la intensidad del trabajo fsico.
yor tamao y ms complejos a partir de precursores de menor El requerimiento de combustibles metablicos es relativa
tamao, por ejemplo, la sntesis de protena a partir de amino mente constante durante todo el da, dado que la actividad fsi
cidos, y la sntesis de reservas de triacilglicerol y glucgeno. Las ca promedio slo aumenta el ndice metablico alrededor de 40
vas anablicas son endotrmicas. 2) Vas catablicas, que estn a 50% sobre el basal o en reposo. Sin embargo, la mayora de las
involucradas en la desintegracin de molculas de mayor tama personas consume en dos o tres comidas su ingestin diaria de
o; por lo general implican reacciones oxidativas; son exotrmi combustibles metablicos, de modo que hay una necesidad de
cas; dan por resultado equivalentes reductores, y, principalmente almacenar carbohidratos (glucgeno en el hgado y en los
por medio de la cadena respiratoria, ATP. 3) Vas anfiblicas, msculos) y lpidos (triacilglicerol en el tejido adiposo) durante
que se presentan en las encrucijadas del metabolismo, y actan el periodo que sigue a una comida, para uso durante el tiempo
como enlaces entre las vas anablicas y catablicas, por ejem interpuesto cuando no hay ingestin dealimento.
plo, el ciclo del cido ctrico. Si la ingestin de combustibles metablicos es constante
El conocimiento del metabolismo normal es esencial para mente mayor que el gasto de energa, el excedente se almacena,
entender las anormalidades que fundamentan la enfermedad. El en su mayor parte como triacilglicerol en el tejido adiposo, lo
metabolismo normal incluye adaptacin a periodos de inani que conduce a obesidad y a los peligros para la salud que con
cin, ejercicio, embarazo y lactacin. El metabolismo anormal lleva. En contraste, si la ingestin de combustibles metablicos
puede producirse por deficiencia nutricional, deficiencia de en es constantemente menor que el gasto de energa, las reservas
zimas, secrecin anormal de hormonas, o las acciones de frma de grasas y carbohidratos son insignificantes, y se usan amino
cos y toxinas. cidos que surgen a partir del recambio de protena, para meta
Un ser humano adulto de 70 kg requiere alrededor de 8 a bolismo que origina energa ms que para remplazar la sntesis
12 MJ (1 920 a 2 900 kcal) provenientes de combustibles me de protenas, lo que da pie a emaciacin y, por ltimo, a la muer
tablicos cada da, segn su actividad fsica. Los animales de te (cap. 43).
mayor tamao necesitan menos y los animales de menor tama En el estado posprandial, despus de una comida, hay un
o ms, por kilogramo de peso corporal, y los nios yanimales amplio aporte de carbohidratos, y el combustible metablico para

151
152 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

casi todos los tejidos es la glucosa. En el estado de ayuno, es ne Carbohidrato Protena Grasa
cesario reservar la glucosa para uso por el sistema nervioso cen
tral (que depende en su mayor parte de glucosa) y los eritrocitos
Digestin y absorcin
(que dependen por completo de la glucosa). De modo que los
tejidos que pueden usar otros combustibles distintos a la glu
Azcares
cosa, lo hacen; el msculo y el hgado oxidan cidos grasos, y el simples cidos grasos
Aminocidos
hgado sintetiza cuerpos cetnicos a partir de cidos grasos para (sobre todo + glicerol
glucosa)
exportarlos hacia los msculos y otros tejidos. Conforme se ago
tan las reservas de glucgeno, se usan para gluconeognesis ami
Catabolismo
nocidos que surgen a partir del recambio deprotena.
La formacin de reservas de triacilglicerol y glucgeno, y
la utilizacin de las mismas, y el grado al cual los tejidos cap
Acetil-CoA
tan glucosa y la oxidan, estn en su mayor parte controlados por
las hormonas insulina y glucagn. En la diabetes mellitus hay
sntesis y secrecin alteradas de insulina (diabetes tipo 1, a veces
llamada diabetes de inicio juvenil o diabetes insulinodependien Ciclo
del cido 2H ATP
te) o sensibilidad alterada de los tejidos a la accin de la insulina ctrico
(diabetes tipo 2, a veces llamada diabetes de inicio en el adulto o
no insulinodependiente), que lleva a alteracin metablica gra
ve. Las demandas de la lactacin intensa en el ganado vacuno 2CO2
pueden llevar a cetosis, al igual que las demandas que plantea el
embarazo gemelar en ovejas. FIgura 161 esbozo de las vas para el catabolismo de
carbohidratos, protenas y grasas de la dieta. todas las vas llevan
a la produccin de acetil-coa, que se oxida en el ciclo del cido ctrico
y al final produce atP mediante el proceso de fosforilacin oxidativa.
Vas que procesan
l o s prIncIpales pr oductos
de l a dIgestIn para la sntesis de cido graso, y la fuente de ribosa para la sn
tesis de nucletido y cido nucleico. 3) Los triosa fosfatos dan lu
La naturaleza de la dieta establece el modelo bsico de metabo gar a la porcin glicerol de los triacilgliceroles. 4) El piruvato y
lismo. Hay una necesidad de procesar los productos de la diges
los intermediarios del ciclo del cido ctrico proporcionan los
tin de carbohidratos, lpidos y protenas de la dieta; se trata en esqueletos de carbono para la sntesis de aminocidos no esen
particular de glucosa, cidos grasos y glicerol, y aminocidos, ciales, y la acetilCoA es el precursor de cidos grasos y coles-
respectivamente. En rumiantes (y, un tanto menos, en otros her terol (y, por ende, de todos los esteroides sintetizados en el
bvoros), los microorganismos simbiticos fermentan la celulosa cuerpo). La gluconeognesis es el proceso de formacin de glu
de la dieta hacia cidos grasos de cadena corta (actico, propi
cosa a partir de precursores no carbohidratos, por ejemplo, lac
nico, butrico), y en estos animales el metabolismo est adaptado
tato, aminocidos y glicerol.
para emplear estos cidos grasos como los principales sustratos.
Todos los productos de la digestin se metabolizan hacia un
producto comn, la acetil-CoA, que luego se oxida mediante el el metabolismo de los lpidos
ciclo del cido ctrico (figura 16-1). se relaciona principalmente
con cidos grasos ycolesterol
el metabolismo de los carbohidratos La fuente de cidos grasos de cadena larga son los lpidos de la
se centra en el suministro de glucosa dieta o la sntesis de novo a partir de acetilCoA derivada de car
y el destino dela misma bohidratos o aminocidos. Los cidos grasos se pueden oxidar
hacia acetil-CoA (-oxidacin) o esterificar con glicerol, lo que
La glucosa es el principal combustible de casi todos los tejidos
forma triacilglicerol (grasa) como la principal reserva de com
(figura 16-2). Se metaboliza hacia piruvato por la va de la glu-
bustible del cuerpo.
clisis. Los tejidos aerbicos metabolizan el piruvato hacia
La acetilCoA formada mediante oxidacin puede tener
acetil-CoA, que puede entrar al ciclo del cido ctrico para oxi
tres destinos (figura 16-3).
dacin completa hacia CO2 y H2O, enlazada a la formacin de
ATP en el proceso de fosforilacin oxidativa (figura 132). La 1. Al igual que con la acetilCoA que surge a partir de la glu
gluclisis tambin puede ocurrir de manera anaerbica (en au clisis, se oxida hacia CO2 + H2O por medio del ciclo del
sencia de oxgeno) cuando el producto terminal eslactato. cido ctrico.
La glucosa y sus metabolitos tambin participan en otros 2. Es el precursor para la sntesis de colesterol y otros este-
procesos, por ejemplo: 1) la sntesis del polmero de almacena roides.
miento glucgeno en el msculo estriado y el hgado. 2) La va 3. En el hgado, se usa para formar cuerpos cetnicos (aceto
de la pentosa fosfato, una alternativa para parte de las vas de la acetato y 3hidroxibutirato) que son combustibles impor
gluclisis. Es una fuente de equivalentes reductores (NADPH) tantes en el ayuno prolongado y la inanicin.
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 153

Dieta Triacilglicerol Esteroides


(grasa)

Glucosa
Glucgeno

i
i

Esteroidognesis
Glucosa
3CO2
fosfatos
Dieta cidos
Va de la pentosa grasos
fosfato
Gluclisis

Triosa Ribosa RNA


fosfatos fosfato DNA Colesterol

Carbohidrato
Acetil-CoA
Aminocidos Colesterognesis
Cetognesis
Piruvato Lactato
Acilgliceroles Cuerpos
(grasa) cetnicos
CO2

Ciclo
del cido
Acetil-CoA cidos
Protena

ctrico
grasos

Colesterol

2CO2

Ciclo FIgura 163 perspectiva general del metabolismo de cidos


del cido grasos, que muestra las principales vas y productos terminales.
ctrico los cuerpos cetnicos son acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona.

2CO2 l a s Vas metablIcas


FIgura 162 perspectiva general del metabolismo
pueden estudIarse
de carbohidratos, que muestra las principales vas y productos a dIFerentes nIVeles
terminales.No se muestra la gluconeognesis.
de organIzacIn
Adems de estudios en el organismo entero, la localizacin e
Gran parte del metabolismo
integracin de vas metablicas se revela mediante estudios a
varios niveles de organizacin. 1) En el mbito de tejido y rga-
de aminocidos comprende no, se define la naturaleza de los sustratos que entran a ellos, y
transaminacin de los metabolitos que salen de los mismos. 2) En el mbito
subcelular cada organelo (p. ej., la mitocondria) o comparti
Los aminocidos son necesarios para efectuar la sntesis de pro
miento (p. ej., el citosol) celular tiene funciones especficas que
tena (figura 16-4). Algunos deben suministrarse en la dieta
forman parte de un modelo subcelular de vas metablicas.
(los aminocidos esenciales o indispensables), porque no se
pueden sintetizar en el organismo. El resto son aminocidos
no esenciales o dispensables, que provienen de la dieta, pero en el mbito de tejido y rgano,
tambin pueden formarse a partir de intermediarios metab
licos mediante transaminacin usando el grupo amino de
la circulacin de la sangreintegra
otros aminocidos. Despus de desaminacin, el nitrgeno elmetabolismo
amino se excreta como urea, y los esqueletos de carbono que Los aminocidos generados por la digestin de protena de la
permanecen luego de transaminacin pueden: 1) oxidarse ha dieta y la glucosa producida por la digestin de carbohidratos, se
cia CO2 por medio del ciclo del cido ctrico, 2) usarse para absorben por medio de la vena porta heptica. El hgado tiene la
sintetizar glucosa (gluconeognesis) o 3) formar cuerpos cet funcin de regular la concentracin sangunea de estos metabo
nicos o acetil CoA, que se oxidan o emplean para la sntesis de litos hidrosolubles (figura 16-5). En el caso de la glucosa, esto se
cidos grasos. logra al captar la que excede los requerimientos inmediatos, y
Varios aminocidos tambin son los precursores de otros usarla para sintetizar glucgeno (glucognesis, cap. 19) o cidos
compuestos, por ejemplo, purinas, pirimidinas, hormonas como grasos (lipognesis, cap. 23). Entre las comidas, el hgado acta
epinefrina y tiroxina, y neurotransmisores. para mantener las cifras sanguneas de glucosa al desintegrar
154 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

Protena en la dieta

Derivados nitrogenados
Protena tisular Aminocidos no protenicos

TRANSAMINACIN

Carbohidrato
(glucosa) Cuerpos cetnicos

Nitrgeno amino
en el glutamato Acetil-CoA

DESAMINACIN

NH3 Ciclo
del cido
ctrico

Urea
2CO2

FIgura 164 perspectiva general del metabolismo de aminocidos, que muestra las principalesvas
y productosterminales.

glucgeno (glucogenlisis, cap. 19) y, junto con los riones, al bustible (el cerebro) o el nico combustible (los eritrocitos). El
convertir metabolitos no carbohidrato, como lactato, glicerol y hgado tambin sintetiza las principales protenas plasmti-
aminocidos, en glucosa (gluconeognesis, cap. 20). El man cas (p. ej., albmina) y desamina aminocidos que exceden los
tenimiento de una concentracin adecuada de glucosa en la requerimientos, sintetizando urea, que es transportada hacia
sangre es vital para los tejidos en los cuales es el principal com los riones y excretada (cap. 28).

Protenas plasmticas

Hgado
Urea Protena

Aminocidos

CO2
Glucosa
Aminocidos
Glucgeno
Protena

Lactato
Urea Aminocidos

Alanina, etc.
Eritrocitos
Glucosa CO2
Glucosa fosfato
Rin Orina
Glucgeno
Dieta
Glucosa Carbohidrato
Plasma sanguneo Aminocidos Protena Msculo

Intestino delgado

FIgura 165 transporte y destino de los sustratos y metabolitos carbohidratos y aminocidos importantes.
Note que hay poca glucosa libre en el msculo, porque es fosforilada con rapidez en el momento de la entrada.
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 155

FFA

CO2
Glucosa cidos
grasos Cuerpos
cetnicos

e
Plasma TG
sanguneo

CO2
Hgado
LPL
cidos
grasos

cidos Lipoprotena
Glucosa grasos LPL TG

TG

Msculo

TG Dieta MG +
Tejido TG cidos grasos TG
adiposo

Intestino delgado

FIgura 166 transporte y destino de sustratos y metabolitos lpidos importantes. (FFa, cidos grasos libres;
l P l , lipoprotena lipasa; MG, monoacilglicerol; tG, triacilglicerol; VlD l, lipoprotena de muy baja densidad.)

El msculo esqueltico utiliza glucosa como combustible, sustrato para la gluconeognesis. Los cidos grasos son transpor
de modo tanto aerbico, formando CO2, como anaerbico, for tados unidos a albmina srica; son captados por casi todos los
mando lactato. Almacena glucgeno como un combustible para tejidos (aunque no por el cerebro o los eritrocitos), y se esterifi
uso en la contraccin muscular, y sintetiza protena muscular can hacia triacilgliceroles para almacenamiento o se oxidan como
a partir de aminocidos plasmticos. El msculo conforma un combustible. En el hgado, el triacilglicerol recin sintetiza
alrededor de 50% de la masa corporal y, por consiguiente, re do, as como aquel que proviene de remanentes de quilomicrn
presenta una considerable reserva de protena a la cual puede (figura 253) se secreta hacia la circulacin en lipoprotena de
recurrirse para aportar aminocidos para gluconeognesis en la muy baja densidad (VLDL, del ingls very low density lipopro-
inanicin (cap. 20). tein); dicho triacilglicerol tiene un destino similar al de los qui
Los lpidos en la dieta (figura 16-6) son sobre todo triacil lomicrones. La oxidacin parcial de cidos grasos en el hgado
glicerol, y se hidrolizan hacia monoacilgliceroles y cidos grasos conduce a la produccin de cuerpos cetnicos (cetognesis, cap.
en el intestino, y despus se vuelven a esterificar en la mucosa 22), algunos de los cuales se exportan hacia tejidos extrahepti
intestinal. Ah son empacados con protena y secretados hacia el cos, donde actan como un combustible en el ayuno y la inanicin
sistema linftico y, desde all, hacia el torrente sanguneo como prolongados.
quilomicrones, las lipoprotenas plasmticas de mayor tamao;
stos tambin contienen otros nutrientes liposolubles. Al contra en el mbito subcelular, la gluclisis
rio de la glucosa y los aminocidos, el hgado no capta de mane
ra directa el quilomicrn triacilglicerol. Primero se metaboliza ocurre en el citosol, y el ciclo del cido
en los tejidos que tienen lipoprotena lipasa, que hidroliza el ctrico en lasmitocondrias
triacilglicerol, lo que libera cidos grasos que se incorporan ha La compartimentacin de vas en compartimientos subcelulares
cia lpidos hsticos o se oxidan como combustible. El hgado eli u organelos separados permite la integracin y regulacin del
mina los remanentes de quilomicrn. La otra fuente principal de metabolismo. No todas las vas tienen igual importancia en to
cidos grasos de cadena larga es la sntesis (lipognesis) a partir das las clulas. En la figura 16-7 se describe la compartimenta
de carbohidrato, en el tejido adiposo y en elhgado. cin subcelular de vas metablicas en una clula del parnquima
El triacilglicerol del tejido adiposo es la principal reserva de heptico.
combustible del cuerpo. Se hidroliza (liplisis), y se liberan gli La principal funcin de la mitocondria queda de manifies
cerol y cidos grasos libres hacia la circulacin. El glicerol es un to de inmediato, porque acta como el foco del metabolismo de
156 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos ylpidos

Citosol
Glucgeno
AA Protena
Ribosoma

Retculo
Va de endoplsmico
Glucosa la pentosa
fosfato

Triosa fosfato Glicerol fosfato Triacilglicerol cidos grasos

Glicerol
Gluclisis

Fosfoenolpiruvato Lactato

Piruvato
Gluconeognesis

AA
AA Piruvato CO2

Oxaloacetato Acetil-CoA
Cuerpos
cetnicos

AA Fumarato AA Citrato

Ciclo del cido


ctrico AA
CO2
AA
Succinil-CoA -Cetoglutarato
FIgura 167 ubicacin
intracelular y perspectiva
general de vas metablicas
importantes en una clula CO2
parenquimatosa del hgado. AA
(aa , metabolismo de uno
o ms aminocidos esenciales; Mitocondria AA
a a , metabolismo de uno AA
o ms aminocidos no esenciales.)

carbohidratos, lpidos y aminocidos. Contiene las enzimas del


ciclo del cido ctrico (cap. 17), la oxidacin de cidos grasos
el F l u j o de metabolItos
y la cetognesis (cap. 22), as como la cadena respiratoria y la p o r Vas metablIcas
ATP sintasa (cap. 13). debe r e g u l a r s e
La gluclisis (cap. 18), la va de la pentosa fosfato (cap. 21)
y la sntesis de cidos grasos (cap. 23) ocurren en el citosol. En
de un modo concertado
la gluconeognesis (cap. 20), los sustratos como lactato y piru La regulacin del flujo general a travs de una va es importante
vato, que se forman en el citosol, entran en la mitocondria y para asegurar un aporte apropiado de los productos de esa va.
dan oxaloacetato como un precursor para la sntesis de gluco Se logra por medio de control de una o ms reacciones clave en
sa en el citosol. la va, catalizadas por enzimas reguladoras. Los factores fisico
Las membranas del retculo endoplsmico contienen el qumicos que controlan el ndice de una reaccin catalizada por
sistema de enzimas para la sntesis de triacilglicerol (cap. 24), enzima, como las concentraciones de sustrato, tienen importan
y los ribosomas se encargan de la sntesis de protena (cap. cia primaria en el control del ndice general de una va metab
37). lica (cap. 9).
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 157

las reacciones no de equilibrio la reaccin generadora de flujo


son puntos decontrol potenciales es la primera reaccinen una va
En una reaccin en equilibrio, las reacciones hacia adelante e que se satura con elsustrato
inversas suceden a ndices iguales y, por tanto, no hay flujo neto Puede identificarse como una reaccin no de equilibrio en la
en una u otra direccin. cual la K m de la enzima es mucho menor que la concentracin
normal de sustrato. La primera reaccin en la gluclisis, catali
A BC D
zada por hexocinasa (figura 182), es un paso generador de flujo
In vivo, en condiciones de estado estable, hay flujo neto de de ese tipo porque su K mpara la glucosa de 0.05 mmol/L est
izquierda a derecha porque hay aporte de A y eliminacin de D, bastante por abajo de las cifras normales de glucosa en la sangre
continuos. En la prctica, normalmente hay una o ms reaccio de 5 mmol/L. Posteriores reacciones controlan entonces la velo
nes no de equilibrio en una va metablica, donde los reactivos cidad de flujo a travs de lava.
estn presentes en concentraciones que estn lejos del equilibrio.
Al intentar alcanzar el equilibrio, se pierden grandes cantida
des de energa libre, lo que hace que este tipo de reaccin sea en
l o s mecanIsmos alostrIcos
y hormonalestIenen
esencia irreversible.

A
Calor
B C D
ImportancIa en el c o n t r o l
metablIco de reaccIones
Ese tipo de va tiene tanto flujo como direccin. Las enzi
mas que catalizan reacciones no de equilibrio por lo general es
catalIzadas p o r enzIma
tn presentes en cifras bajas, y sujetas a diversos mecanismos En la figura 16-8 se muestra una va metablica hipottica, en la
reguladores. Empero, casi ninguna reaccin en vas metablicas cual las reacciones A B y C D son reacciones de equilibrio
puede clasificarse como de equilibrio o no de equilibrio, sino que y B C es una reaccin no de equilibrio. El flujo por ese tipo de
cae en algn lugar entre ambos extremos. va puede estar regulado por la disponibilidad de sustrato A.

Enz1
inactiva

2 2
+ +
Ca2+/calmodulina cAMP

Membrana
celular

X Y Activa

Enz1
A A B C D
Enz2
+
1 Inhibicin por
Activacin por
anteroaccin alostrica retroaccin alostrica
positiva negativa
+ o

+ o Sntesis ribosmica de
nueva protena enzima
3

FIgura 168 Mecanismos de control de


una reaccin catalizada por enzima.los nmeros
encerrados en un crculo indican posibles sitios
Produccin nuclear
de accin de hormonas: alteracin de la
de mRNA permeabilidad de membrana; conversin de una
enzima inactiva en una activa, que por lo regular
comprende reacciones de fosforilacin/
+ desfosforilacin; alteracin del ndice de
traduccin del mRNa en el mbito ribosmico;
induccin de la formacin de mRNa nuevo,
4 5 y represin de la formacin de mRNa. y son
vas rpidas, mientras que a son las vas ms
Induccin Represin lentas de regulacin de la actividad enzimtica.
158 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

Esto depende de su aporte desde la sangre que, a su vez, depende diarios del ciclo tambin dan por resultado un incremento neto
de la ingestin de alimento o de reacciones clave que liberan sus de la formacin de oxaloacetato, que entonces est disponible
tratos desde reservas en los tejidos hacia el torrente sanguneo, para gluconeognesis. Estos aminocidos se clasifican como
por ejemplo, glucgeno fosforilasa en el hgado (figura 191) y glucognicos. Dos aminocidos (lisina y leucina) slo dan ace
lipasa sensible a hormona en el tejido adiposo (figura 258). Asi tilCoA en el momento de la oxidacin y, por consiguiente, no
mismo, depende del transporte del sustrato A hacia la clula. El pueden emplearse para la gluconeognesis, y otros cuatro (es
flujo tambin est determinado por la eliminacin del producto decir, fenilalanina, tirosina, triptfano e isoleucina) dan lugar
terminal D y la disponibilidad de cosustratos o cofactores repre tanto a acetilCoA como a intermediarios que pueden usarse
sentados por Y y X. Las enzimas que catalizan reacciones no de para gluconeognesis. Los aminocidos que dan origen a acetil
equilibrio suelen ser protenas alostricas sujetas a las acciones CoA se denominan cetognicos, porque en el ayuno y la inani
rpidas de control por retroaccin o anteroaccin mediante cin prolongados gran parte de la acetilCoA se usa para la
modificadores alostricos, en respuesta inmediata a las necesi sntesis de cuerpos cetnicos en elhgado.
dades de las clulas (cap. 9). A menudo, el producto terminal de

en l o s estados t a n t o de
una va biosinttica inhibe la enzima que cataliza la primera re
accin en la va. Otros mecanismos de control dependen de la ac
cin de hormonas que muestran respuesta a las necesidades del alImentacIn como de ayuno
cuerpo en conjunto; pueden actuar con rapidez al alterar la acti se proporcIona un aporte
de combustIbles metablIcos
vidad de molculas de enzima existentes, o con lentitud al al
terar el ndice de sntesis de enzima (cap.42).
el sistema nervioso central y los
muchos combustIbles eritrocitos siempre necesitanglucosa
metablIcos Los eritrocitos carecen de mitocondrias y, por tanto, en todo
s o n InterconVertIbles momento dependen por completo de la gluclisis (anaerbica) y
de la va de la pentosa fosfato. El cerebro puede metabolizar
Los carbohidratos que exceden los requerimientos para metabo cuerpos cetnicos para satisfacer alrededor de 20% de sus re
lismo productor de energa inmediato y la formacin de reser querimientos de energa; el resto debe suministrarse mediante
vas de glucgeno en los msculos y el hgado pueden usarse con glucosa. Los cambios metablicos que suceden en el estado de
facilidad para la sntesis de cidos grasos y, en consecuencia, de ayuno y en la inanicin son las consecuencias de la necesidad
triacilglicerol, tanto en el tejido adiposo como en el hgado (des de preservar la glucosa y las reservas limitadas de glucgeno en
de donde se exporta en lipoprotenas de muy baja densidad). An el hgado y los msculos para uso por el cerebro y los eritrocitos,
no se dilucida del todo la importancia de la lipognesis en seres y de asegurar el suministro de combustibles metablicos alter
humanos; en pases occidentales la grasa en la dieta de las perso nativos para otros tejidos. En el embarazo el feto requiere una
nas proporciona 35 a 45% de la ingestin de energa, mientras cantidad importante de glucosa, al igual que la sntesis de lacto
que en pases menos desarrollados, donde los carbohidratos lle sa durante la lactacin (figura 16-9).
gan a proporcionar 60 a 75% del ingreso de energa, la ingestin
total de alimento es tan baja que hay poco excedente para la li
pognesis de cualquier modo. Una ingestin alta de grasa inhibe
en el estado posprandial,se depositan
la lipognesis en el tejido adiposo y elhgado. reservas de combustiblemetablico
No es posible emplear para la sntesis de glucosa a los ci Durante varias horas luego de una comida, mientras se estn
dos grasos (y los cuerpos cetnicos formados a partir de ellos). absorbiendo los productos de la digestin, hay un aporte abun
La reaccin de piruvato deshidrogenasa, que forma acetilCoA, dante de combustibles metablicos. En estas condiciones, la glu
es irreversible, y por cada unidad de dos carbonos proveniente cosa es el principal combustible para la oxidacin en casi todos
de acetilCoA que entra al ciclo del cido ctrico, hay una prdi los tejidos; esto se observa como un aumento del cociente res
da de dos tomos de carbono como dixido de carbono antes de piratorio (la proporcin de dixido de carbono producido/ox
que vuelva a formarse oxaloacetato. Eso significa que la acetil geno consumido) desde alrededor de 0.8 en el estado de ayuno
CoA (y, por ende, cualquier sustrato que la produzca) nunca hasta cerca de 1 (cuadro16-1).
puede usarse para la gluconeognesis. Los cidos grasos (rela La captacin de glucosa hacia el msculo y el tejido adiposo
tivamente raros) con un nmero impar de tomos de carbono est controlada por la insulina, secretada por las clulas de los
dan propionil CoA como el producto del ciclo final de la oxida islotes del pncreas en respuesta a un incremento de la con
cin, y sta puede ser un sustrato para la gluconeognesis, como centracin de glucosa en la sangre porta. En el estado de ayu
puede serlo el glicerol liberado por medio de la liplisis de reser no el transportador de glucosa del msculo y el tejido adiposo
vas de triacilglicerol en el tejido adiposo. (GLUT4) se encuentra en vesculas intracelulares. Una respues
Casi todos los aminocidos que exceden los requerimientos ta temprana a la insulina es la migracin de estas vesculas hacia
para la sntesis de protena (que surgen a partir de la dieta o a la superficie celular, donde se fusionan con la membrana plasm
partir del recambio de protena en los tejidos) dan piruvato, o tica, lo que expone transportadores de glucosa activos. Estos teji
intermediarios de 4 y 5 carbonos del ciclo del cido ctrico (cap. dos sensibles a insulina slo captan glucosa a partir del torrente
29). El piruvato se puede carboxilar hacia oxaloacetato, que es el sanguneo en cualquier grado importante en presencia de la hor
sustrato primario para la gluconeognesis, y los otros interme mona. A medida que la secrecin de insulina disminuye en el
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 159

Glucosa 6-fosfato

Acil-CoA Glicerol 3-fosfato

Tejido
adiposo

Triacilglicerol (TG)
cAMP

FFA Glicerol

LPL
Tejido
extraheptico FFA Sangre
Glicerol
(p. ej., msculocardiaco)
Glicerol

Quilomicrones Tracto
LPL TG gastro-
Oxidacin

(lipoprotenas) intestinal

FFA FFA

Glucosa Glucosa
Prdida
o consumo
extra de glucosa
(p. ej., diabetes,
embarazo,
VLDL lactacin)

Cuerpos cetnicos FFA TG Glucosa


Hgado

Acil-CoA Glicerol 3-fosfato


FIgura 169 interrelaciones
metablicas entre tejido adiposo,
Acetil-CoA Glucosa 6-fosfato
el hgado y tejidos extrahepticos.
En tejidos como el corazn, los
combustibles metablicos se oxidan
Ciclo en el orden de preferencia que sigue:
del cido 2CO2 Aminocidos, Glucgeno cuerpos cetnicos > cidos grasos >
ctrico glucosa. (FFa, cidos grasos libres;
lactato
l P l , lipoprotena lipasa; VlD l,
lipoprotenas de muy baja densidad.)

cuadro 161 Rendimientos de energa, consumo de oxgeno y produccin de dixido de carbono


en la oxidacin de combustiblesmetablicos
Rendimiento RQ (cO2producido/ energa(kj)/l
de energa(kj/g) O2consumido(l/g) cO2producido(l/g) O2 consumido) O2

carbohidrato 16 0.829 0.829 1.00 20


Protena 17 0.966 0.782 0.81 20
Grasa 37 2.016 1.427 0.71 20
alcohol 29 1.429 0.966 0.66 20
160 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

estado de ayuno, los receptores tambin se internalizan de nue cuadro 162 cifras plasmticas de combustibles
vo, lo que reduce la captacin de glucosa. Sin embargo, en el metablicos (mmol/l) en losestados posprandial
msculo esqueltico, el aumento de la concentracin citoplas y deayuno
mtica de ion calcio en respuesta a la estimulacin nerviosa es ayuno 7 das de
timula la migracin de las vesculas hacia la superficie celular, y posprandial de 40h inanici
la exposicin de transportadores de glucosa activos sea que haya n
o no estimulacin importante por insulina. Glucosa 5.5 3.6 3.5
La captacin de glucosa hacia el hgado es independiente de cidos grasoslibres 0.30 1.15 1.19
la insulina, pero el hgado tiene una isoenzima de la hexocinasa cuerpos cetnicos Insignificante 2.9 4.5
(glucocinasa) con una Km alta, de modo que conforme aumen
tan las cifras de glucosa que entran al hgado, tambin lo hace el
ndice de sntesis de glucosa6fosfato. Esto excede el reque rio de la concentracin plasmtica de cuerpos cetnicos (aceto
rimiento del hgado de metabolismo productor de energa, y se acetato y 3hidroxibutirato) (cuadro 16-2, figura 16-10).
usa principalmente para la sntesis de glucgeno. Tanto en el En el estado de ayuno, a medida que las cifras de glucosa en
hgado como en el msculo estriado, la accin de la insulina es la sangre porta se aminoran, tambin lo hace la secrecin de in
timula la glucgeno sintetasa e inhibe la glucgeno fosforilasa. sulina, y el msculo estriado y el tejido adiposo captan menos
Parte de la glucosa adicional que entra al hgado tambin puede glucosa. El aumento de la secrecin de glucagn por las clulas
emplearse para lipognesis y, en consecuencia, para la sntesis del pncreas inhibe la glucgeno sintetasa, y activa la glucge
de triacilglicerol. En el tejido adiposo, la insulina estimula la cap no fosforilasa en el hgado. La glucosa6fosfato resultante es hi
tacin de glucosa, su conversin en cidos grasos, y su esterifi drolizada por la glucosa6fosfatasa, y se libera glucosa hacia el
cacin hacia triacilglicerol. Inhibe la liplisis intracelular y la torrente sanguneo para uso porel cerebro y los eritrocitos.
liberacin de cidos grasos libres. El glucgeno muscular no puede contribuir de manera
Los productos de la digestin de lpidos entran a la circulacin directa a la glucosa plasmtica, puesto que el msculo carece
como quilomicrones, las lipoprotenas plasmticas de mayor de glucosa6fosfatasa, y el propsito primario del glucgeno
tamao, que tienen contenido en especial alto de triacilglice muscular es proporcionar una fuente de glucosa6fosfato para
rol (cap. 25). En el tejido adiposo y el msculo estriado, la lipo metabolismo productor de energa en el msculo mismo. Aun
protena lipasa extracelular se sintetiza y activa en respuesta a la as, la acetilCoA formada por medio de oxidacin de cidos gra
insulina; los cidos grasos no esterificados resultantes son capta sos en el msculo inhibe la piruvato deshidrogenasa, lo que da
dos en su mayor parte por el tejido, y se usan para la sntesis de pie a una acumulacin de piruvato; la mayor parte de ste es ob
triacilglicerol, mientras que el glicerol permanece en el torrente jeto de transaminacin hacia alanina, a expensas de aminocidos
sanguneo y es captado por el hgado y usado para gluconeo que surgen por desintegracin de protena muscular. La alani
gnesis y sntesis de glucgeno o lipognesis. El hgado capta los na y gran parte de los cetocidos originados por esta trans
cidos grasos que permanecen en el torrente sanguneo, y vuelve aminacin se exportan desde el msculo y son captados por el
a esterificarlos. Dicho rgano elimina los quilomicrones restan hgado, donde la alanina sufre transaminacin para producir
tes que tienen agotamiento de lpido, y el triacilglicerol restante
se exporta, junto con el que se sintetiza en el hgado, en VLDL. Glucagn plasmtico
En condiciones normales, el ndice de catabolismo de pro
tena en los tejidos es ms o menos constante durante todo el da;
slo en la caquexia que se relaciona con cncer avanzado y otras
enfermedades hay un incremento del ndice de catabolismo de
protena. Hay catabolismo neto de protena en el estado de ayu
no, y sntesis neta de protenas en el estado posprandial, cuando
el ndice de sntesis aumenta de 20 a 25%. De nuevo, el incre
Cambio relativo

mento del ndice de sntesis de protena en respuesta a aumento


de la disponibilidad de aminocidos y combustible metablico,
es una respuesta a la accin de la insulina. La sntesis de prote
na es un proceso con alto costo de energa; puede explicar hasta
Glucosa en sangre
20% del gasto de energa en reposo despus de una comida, pero
slo 9% en el estado de ayuno.

las reservas de combustible metablico


se movilizanen el estado de ayuno
En el estado de ayuno hay un pequeo decremento de la glucosa
0 12 a 24
plasmtica, y luego poco cambio a medida que el ayuno se pro
Horas de inanicin
longa hacia inanicin. Los cidos grasos plasmticos se incre
mentan en el ayuno, pero despus aumentan poco ms en la FIgura 1610 cambios relativos de los parmetros
inanicin; conforme se prolonga el ayuno, hay incremento noto metablicos durante el comienzo de la inanicin.
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 161

cuadro 163 Resumen de las caractersticas metablicas importantes de los principalesrganos


principalesproductos
rgano principalesvas principalessustratos exportados enzimasespecializadas
Hgado Gluclisis, gluconeognesis, cidos grasos libres,glucosa Glucosa, triacilglicerol en Glucocinasa, glucosa-6-fosfatasa,
lipognesis, -oxidacin, ciclo (en el estado posprandial), VlDl, 1 cuerposcetnicos, glicerol cinasa, fosfoenolpiruvato
del cido ctrico,cetognesis, lactato, glicerol, fructosa, urea, cido rico, sales carboxicinasa, fructocinasa,
metabolismo de lipoprotena, aminocidos, alcohol biliares, colesterol, arginasa, HMG coa sintasa,HMG
metabolismo de frmacos, protenas plasmticas coa liasa, alcohol deshidrogenasa
sntesis de sales biliares,urea,
cido rico, colesterol,
protenas plasmticas
cerebro Gluclisis, ciclo del cido Glucosa, aminocidos, cuerpos lactato, productos aquellas que se usan para
ctrico, metabolismo de cetnicos en inanicin terminales del la sntesis y elcatabolismo
aminocidos, sntesis de prolongada metabolismo de de neurotransmisores
neurotransmisor neurotransmisor
corazn -oxidacin y ciclo del cido cuerpos cetnicos, cidos lipoprotena lipasa, cadena
ctrico grasos libres, lactato, de transporte de electrones muy
triacilglicerol de quilomicrn activa
y de VlDl, algo de glucosa
tejido adiposo lipognesis, esterificacin Glucosa, triacilglicerol de cidos grasoslibres, lipoprotena lipasa, lipasa sensible
de cidos grasos, liplisis quilomicrn y de V l D l glicerol a hormona, enzimas de la va de la
(en ayuno) pentosa fosfato
Msculo que se Gluclisis Glucosa, glucgeno lactato (alanina y
contrae con rapidez cetocidos en ayuno)
Msculo que se -oxidacin y ciclo del cido cuerpos cetnicos, triacilglicerol lipoprotena lipasa, cadena de
contrae con lentitud ctrico de quilomicrn y de V l D l transporte de electrones muy activa
Rin Gluconeognesis cidos grasos libres,lactato, Glucosa Glicerol cinasa, fosfoenolpiruvato
glicerol, glucosa carboxicinasa
Eritrocitos Gluclisis anaerbica, va Glucosa lactato Hemoglobina, enzimas dela va
de la pentosafosfato de la pentosafosfato
1
VlDl, lipoprotenas de muy baja densidad.

piruvato. Los aminocidos resultantes se exportan en su mayor A medida que el ayuno se hace ms prolongado, una cantidad
parte de regreso al msculo, para proporcionar grupos amino cada vez mayor de los aminocidos que se liberan como resulta
para la formacin de ms alanina, mientras que el piruvato es un do del catabolismo de protena se utiliza en el hgado y los rio
sustrato importante para gluconeognesis en el hgado. nes para gluconeognesis (cuadro16-3).
En el tejido adiposo la disminucin de insulina y el incre
mento del glucagn suscitan inhibicin de la lipognesis, inacti

aspectos clnIcos
vacin e internalizacin de la lipoprotena lipasa, y activacin de
lipasa sensible a hormona intracelular (cap. 25). Esto lleva a libe
racin desde el tejido adiposo de cantidades aumentadas de gli En la inanicin prolongada, conforme se agotan las reservas de
cerol (que es un sustrato para la gluconeognesis en el hgado) y tejido adiposo, hay un incremento muy considerable del ndi
cidos grasos libres, que son usados por el hgado, el corazn y ce neto de catabolismo de protena para proporcionar amino
el msculo estriado como su combustible metablico preferido, cidos, no slo como sustratos para la gluconeognesis, sino
lo que, por ende, preserva laglucosa. tambin como el principal combustible metablico de todos los
Aun cuando el msculo de preferencia capta y metaboliza tejidos. La muerte se produce cuando protenas hsticas esencia
cidos grasos libres en el estado de ayuno, no puede satisfacer les se catabolizan y no se remplazan. En enfermos con caque-
todos sus requerimientos de energa mediante oxidacin. En xia como resultado de la liberacin de citocinas en respuesta a
contraste, el hgado tiene una mayor capacidad de oxidacin tumores, y varios otros estados patolgicos, hay un aumento del
que la que se necesita para satisfacer sus propias necesidades de ndice de catabolismo de protena hstica, as como incremento
energa, y conforme el ayuno se torna ms prolongado, forma considerable del ndice metablico, de modo que se encuentran
ms acetilCoA que la que puede oxidarse. Esta acetilCoA se en estado de inanicin avanzada. De nuevo, la muerte sobrevie
usa para sintetizar los cuerpos cetnicos (cap. 22), que son im ne cuando protenas hsticas esenciales se catabolizan y no son
portantes combustibles metablicos para los msculos estriado remplazadas.
y cardiaco, y puede satisfacer hasta 20% de las necesidades de La alta demanda de glucosa por el feto, y para la sntesis de
energa del cerebro. En la inanicin prolongada, la glucosa llega lactosa durante la lactacin, puede llevar a cetosis. Esto llega a
a representar menos de 10% del metabolismo productor de observarse como cetosis leve con hipoglucemia en seres huma
energa de todo elcuerpo. nos; en ganado vacuno en lactacin y en ovejas que portan una
En ausencia de otra fuente de glucosa, el glucgeno hepti gestacin gemelar, puede haber cetoacidosis muy pronunciada e
co y muscular se agotara luego de alrededor de 18 h de ayuno. hipoglucemia profunda.
162 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

En la diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, los pacien fosfato y la lipognesis ocurren en el citosol. Las mitocondrias
tes llegan a presentar hiperglucemia, en parte como resultado de contienen las enzimas del ciclo del cido ctrico, oxidacin
falta de insulina para estimular la captacin y utilizacin de glu de cidos grasos, y la cadena respiratoria y la ATP sintasa. Las
cosa, y en parte porque en ausencia de insulina hay aumento de membranas del retculo endoplsmico contienen lasenzimas
para varios otros procesos, entre ellos la sntesis detriacilglicerol
la gluconeognesis a partir de aminocidos en el hgado. Al mis
y el metabolismo de frmacos.
mo tiempo, la falta de insulina ocasiona incremento de la lip
Las vas metablicas estn reguladas por mecanismos rpidos
lisis en el tejido adiposo, y los cidos grasos libres resultantes son
que afectan la actividad de las enzimas existentes, esto es,
sustratos para la cetognesis en el hgado.
modificacin alostrica y covalente (a menudo en respuesta a la
La utilizacin de estos cuerpos cetnicos en el msculo (y accin de hormona), y mecanismos lentos queafectan la sntesis
en otros tejidos) puede estar alterada debido a la falta de oxalo de enzimas.
acetato (todos los tejidos tienen un requerimiento de algo de
Los carbohidratos y aminocidos de la dieta que exceden los
metabolismo de glucosa para mantener una cantidad adecuada requerimientos pueden usarse para la sntesis de cidos grasos y,
de oxaloacetato para la actividad del ciclo del cido ctrico). En por consiguiente, de triacilglicerol.
la diabetes no controlada, la cetosis puede ser lo bastante grave
En el ayuno y la inanicin, debe proporcionarse glucosa para el
como para dar por resultado acidosis (cetoacidosis) pronuncia
cerebro y los eritrocitos; en el estado de ayuno temprano, estose
da dado que el acetoacetato y el 3hidroxibutirato son cidos suministra a partir de las reservas de glucgeno. Para preservar
relativamente fuertes. El coma se produce tanto por la acidosis la glucosa, el msculo y otros tejidos no la captan cuando la
como por el aumento considerable de la osmolalidad del lquido secrecin de insulina es baja; utilizan cidos grasos (y ms tarde
extracelular (principalmente como resultado de hiperglucemia, cuerpos cetnicos) como su combustiblepreferido.
y diuresis originada por la excrecin de glucosa y cuerpos cet En el estado de ayuno, el tejido adiposo libera cidos grasos
nicos en laorina). libres; en el ayuno y la inanicin prolongados el hgado losusa
para sntesis de cuerpos cetnicos, que se exportan para
resumen proporcionar el principal combustible para el msculo.
Casi todos los aminocidos, provenientes de la dieta o del
Los productos de la digestin proporcionan a lostejidos
los bloques de construccin para la biosntesis de molculas recambio de protena en los tejidos, pueden emplearse para
complejas y el combustible para los procesos metablicos. gluconeognesis, al igual que el glicerol proveniente
del triacilglicerol.
Casi todos los productos de la digestin de carbohidratos, grasas
y protenas se metabolizan hacia un metabolito comn, la acetil Ni los cidos grasos derivados de la dieta o de liplisis
CoA, antes de oxidacin hacia CO2 en el ciclo del cidoctrico. de triacilglicerol del tejido adiposo ni los cuerpos cetnicos
formados a partir de cidos grasos en el estado de ayuno
La acetilCoA tambin es el precursor para la sntesis de cidos pueden proporcionar sustratos para lagluconeognesis.
grasos de cadena larga y esteroides, incluso colesterol y cuerpos
cetnicos.
La glucosa proporciona esqueletos de carbono para el glicerol
de triacilgliceroles y aminocidos no esenciales.
reFerencIas
Bender DA: Introduction to Nutrition and Metabolism, 4th ed.
Los productos hidrosolubles de la digestin son transportados CRC Press,2007.
directamente al hgado por medio de la vena porta heptica. Brosnan JT: Comments on the metabolic needs for glucose and the
El hgado regula las concentraciones sanguneas de glucosa role of gluconeogenesis. Eur J Clin Nutr 1999;53:S107S111.
y aminocidos. Los lpidos y los productos liposolubles de la Frayn KN: Integration of substrate flow in vivo: some insights into
digestin entran al torrente sanguneo desde el sistema linftico, metabolic control. Clin Nutr 1997;16:277282.
y el hgado elimina los remanentes despus de que los tejidos Frayn KN: Metabolic Regulation: A Human Perspective, 3rd ed.
extrahepticos han captado cidosgrasos. WileyBlackwell, 2010.
Las vas estn compartimentadas dentro de la clula. La Zierler K: Whole body metabolism of glucose. Am J Physiol
gluclisis, glucognesis, glucogenlisis, la va de la pentosa 1999;276:E409E426.
El ciclo del cido
17
C A P T u l o

ctrico: el catabolismo
de laacetil-CoA
David A. Bender, PhD y Peter A. Mayes, PhD, DSc

O b j et i v Os Describir las reacciones del ciclo del cido ctrico y las reacciones que llevan
a la produccin de equivalentes reductores que son oxidados en la cadena
Despus deestudiar de transporte de electrones mitocondrial para dar ATP.
este captulo, usteddebe Explicar la importancia de las vitaminas en el ciclo del cido ctrico.
ser capaz de: Explicar cmo el ciclo del cido ctrico proporciona tanto una ruta para

el catabolismo de aminocidos como una ruta para su sntesis.
Describir las principales vas anaplerticas que permiten el reabastecimiento
de intermediarios del ciclo del cido ctrico, y cmo est controlado
el retiro de oxaloacetato para gluconeognesis.
Describir el papel del ciclo del cido ctrico en la sntesis de cidos grasos.
Explicar cmo la actividad del ciclo del cido ctrico est controlada
por la disponibilidad de cofactores oxidados.
Explicar cmo la hiperamonemia puede llevar a prdida del conocimiento.

importancia biomdica disminuye intermediarios del ciclo del cido ctrico (al retirar el
-cetoglutarato para la formacin de glutamato y glutamina), e
El ciclo del cido ctrico (ciclo de Krebs, ciclo del cido tricar- inhibe tambin la descarboxilacin oxidativa del -cetoglutarato.
boxlico) es una secuencia de reacciones en las mitocondrias que
oxidan la porcin acetilo de la acetil-CoA, y reducen coenzimas
que se reoxidan por medio de la cadena de transporte de electro-
nes, enlazada a la formacin de ATP. E l ciclo d E l cido ctrico
El ciclo del cido ctrico es la va comn final para la oxi- proporciona s u s t r a t o
dacin de carbohidratos, lpidos y protenas porque la glucosa,
los cidos grasos y casi todos los aminocidos se metabolizan
para l a cadEna r E s p i r a t o r i a
hacia acetil-CoA o intermediarios del ciclo. Tambin tiene una El ciclo empieza con la reaccin entre la porcin acetilo de la
funcin fundamental en la gluconeognesis, lipognesis e inter- acetil-CoA y el cido dicarboxlico de cuatro carbonos oxalo-
conversin de aminocidos. Muchos de estos procesos ocurren acetato, lo que forma un cido tricarboxlico de seis carbonos, el
en casi todos los tejidos, pero el hgado es el nico tejido en el citrato. En las reacciones subsiguientes, se liberan dos molculas
cual todos suceden en un grado significativo. En consecuencia, de CO2, y se regenera el oxaloacetato (figura 17-1). Slo se re-
hay profundas repercusiones cuando, por ejemplo, grandes n- quiere una pequea cantidad de oxaloacetato para la oxidacin
meros de clulas hepticas quedan daadas, como en la hepa- de una gran cantidad de acetil-CoA; puede considerarse que de-
titis aguda, o remplazadas por tejido conjuntivo (como en la sempea una funcin cataltica, ya que es regenerada al final
cirrosis). Los pocos defectos genticos de las enzimas del ciclo del ciclo.
del cido ctrico que se han informado se relacionan con dao El ciclo del cido ctrico es una parte integral del proceso
neurolgico grave como resultado de alteracin muy considera- mediante el cual se pone a disposicin gran parte de la energa
ble de la formacin de ATP en el sistema nervioso central. libre liberada en el transcurso de la oxidacin de combustibles.
La hiperamonemia, como ocurre en la enfermedad hepti- Durante la oxidacin de acetil-CoA, las coenzimas se reducen y
ca avanzada, lleva a prdida del conocimiento, coma y convul- despus se reoxidan en la cadena respiratoria, enlazadas a la for-
siones como resultado de actividad alterada del ciclo del cido macin de ATP (fosforilacin oxidativa, figura 17-2; cap. 13).
ctrico, lo que lleva a formacin reducida de ATP. El amoniaco Este proceso es aerobio; requiere oxgeno como el oxidante final

163
164 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

Acetil-CoA
(C2) Carbohidrato Protena Lpidos

CoA

Acetil-CoA
(C2)

Oxaloacetato Citrato H 2O Citrato


Oxaloacetato (C6)
(C4) (C6) (C4) H 2O
Ciclo del
cido ctrico Cis-aconitato
(C6) H 2O
Malato
(C4)
2H
CO2 H 2O Isocitrato
CO2
(C 6)
2H CO 2
Fumarato
Figura 171 el ciclo del cido ctrico, que ilustrael papel (C4) -Cetoglutarato
cataltico deloxaloacetato. (C5)
2H CO 2
NAD
Succinato
(C4) Succinil-CoA
(C4)
2H ATP Fp
ADP
de las coenzimas reducidas. Las enzimas del ciclo del cido ctri-
co estn ubicadas en la matriz mitocondrial, libres o fijas a la Q

membrana mitocondrial interna y la membrana de las crestas,


donde tambin se encuentran las enzimas y coenzimas de la ca- Cit b Fosforilacin
dena respiratoria (cap. 13). oxidativa

Cit c

l a s rEaccionEs d E l ciclo
d E l cido ctrico l i b E r a n
Cit aa3
1/2 O
2

EquivalEntEs r E d u c t o r E s
Anaerobiosis

y co2 H 2O
(hipoxia, anoxia)

Cadena respiratoria
La reaccin inicial entre la acetil-CoA y el oxaloacetato para for-
FpFlavoprotena
mar citrato est catalizada por la citrato sintasa, que forma un
enlace de carbono-carbono entre el carbono metilo de la acetil- Cit Citocromo
CoA y el carbono carbonilo del oxaloacetato (figura 17-3). El
enlace tioster de la citril-CoA resultante se hidroliza, lo que li- Figura 172 el ciclo del cido ctrico: la principalva
bera citrato y CoASH, una reaccin exotrmica. catablica para la acetil-coA en organismos aerbicos. l a
La enzima aconitasa (aconitato hidratasa) isomeriza el ci- acetil-CoA, el producto del catabolismo de carbohidratos, protenas
trato hacia isocitrato; la reaccin ocurre en dos pasos: deshidra- y lpidos, es captada hacia el ciclo y oxidada hacia Co2, con la liberacin
tacin hacia cis-aconitato, y rehidratacin hacia isocitrato. Aun de equivalentes reductores (2H). l a oxidacin subsiguiente de 2H
en la cadena respiratoria lleva a fosforilacin de ADP hacia ATP. Para
cuando el citrato es una molcula simtrica, con la aconitasa re- una vuelta del ciclo, se generan nueve ATP por medio de fosforilacin
acciona de manera asimtrica, de modo que los dos tomos de oxidativa, y surge un ATP (o GTP) en el mbito de sustrato a partir
carbono que se pierden en reacciones subsiguientes del ciclo de la conversin de succinil-CoA ensuccinato.
no son los que se aadieron provenientes de la acetil-CoA. Tal
conducta asimtrica depende de canalizacin: transferencia del
producto de la citrato sintasa de manera directa hacia el sitio ac-
tivo de la aconitasa, sin entrar en solucin libre. Esto proporciona
integracin de la actividad del ciclo del cido ctrico y el sumi- nos compuestos fluorados que se usan como agentes anticncer
nistro de citrato en el citosol como una fuente de acetil-CoA y como sustancias qumicas industriales (incluso plaguicidas) se
para la sntesis de cido graso. El citrato slo est disponible en metabolizan hacia fluoroacetato. El veneno fluoroacetato es txi-
solucin libre para ser transportado desde las mitocondrias ha- co porque la fluoroacetil-CoA se condensa con oxaloacetato para
cia el citosol para la sntesis de cidos grasos cuando la aconitasa formar fluorocitrato, que inhibe la aconitasa, lo que hace que se
es inhibida por la acumulacin de su producto, el isocitrato. acumule citrato.
El veneno fluoroacetato se encuentra en algunos vegetales El isocitrato pasa por deshidrogenacin catalizada por la iso-
y su consumo puede ser mortal para animales que pastan. Algu- citrato deshidrogenasapara formar, en un inicio, oxalosuccinato,
cAptulO 17 El ciclo del cido ctrico: el catabolismo de la acetil-CoA 165

CH3 C*O S CoA


Acetil-CoA
O
Malato Citrato sintasa
deshidrogenasa C COO CoA SH

CH2 COO CH2 C*OO


NADH + H+ Oxaloacetato H2O
HO C COO
HO CH C*OO NAD+
CH2 COO
CH2 C*OO Citrato
L-Malato
Aconitasa

Fumarasa Fe2+

Fluoroacetato
H2O
CH2 *OO
C
H2O
C COO
H C C*OO
CH COO
OOC * C H Cis-aconitato
Fumarato

FADH2 H2O
Succinato Aconitasa Fe2+
deshidrogenasa
FAD
Malonato
CH2 C*OO
CH2 C*OO CH COO
CH2 C*OO
HO CH COO
Succinato
Isocitrato
ATP NAD+

Mg 2+
CoA SH NADH + H+
ADP + Pi
Isocitrato
Succinato deshidrogenasa
tiocinasa CH2 C*OO
CH2 C*OO
CH2 Arsenita
NADH + H+ CH COO
O C S CoA CO2
Succinil-CoA NAD+ O C COO
CH2 C*OO
Complejo de -cetoglutarato Oxalosuccinato
deshidrogenasa CH2 Isocitrato
CoA SH Mn2+ deshidrogenasa
O C COO
CO2 -Cetoglutarato

Fig ura 173 el ciclo del cido ctrico (de Krebs). l a oxidacin de NADH y FADH 2en la cadena respiratoria lleva
a la formacin de ATP por medio de fosforilacin oxidativa. Para seguir el paso de la acetil-CoA por el ciclo, los dos tomos
de carbono del radical acetilo se muestran marcados en el carbono carboxilo (*) y en el carbono metilo (). Aunque dos
tomos de carbono se pierden como Co 2 en una vuelta del ciclo, estos tomos no se derivan de la acetil-CoA que
ha entrado inmediatamente al ciclo, sino de la porcin de la molcula de citrato que se deriv del oxaloacetato. Sin
embargo, cuando se completa una vuelta nica del ciclo, el oxaloacetato que se regenera ahora est marcado, lo que
lleva a que se forme Co 2 marcado durante la segunda vuelta del ciclo. Debido a que el succinato es un compuesto
simtrico, en este paso ocurre aleatorizacinde la marca, de modo que los cuatro tomos de carbono del oxaloacetato
parecen estar marcados despus de una vuelta del ciclo. Durante la gluconeognesis, parte de la marca
en el oxaloacetato es incorporada hacia glucosa y glucgeno (figura 20-1). Se indican los sitios de inhibicin ( )
por fluoroacetato, malonato y arsenita.

que permanece unido a enzima y pasa por descarboxilacin ha- El -cetoglutarato pasa por descarboxilacin oxidativa en
cia -cetoglutarato. La descarboxilacin requiere iones Mg2+ o una reaccin catalizada por un complejo de mltiples enzimas
Mn2+. La isocitrato deshidrogenasa tiene tres isoenzimas. Una, similar al involucrado en la descarboxilacin oxidativa del piru-
que usa NAD+, slo se encuentra en mitocondrias; las otras dos vato (figura 18-5). El complejo de -cetoglutarato deshidroge-
usan NADP+ y se ubican en las mitocondrias y en el citosol. La nasa requiere los mismos cofactores que el complejo de piruvato
oxidacin del isocitrato enlazada a la cadena respiratoria pro- deshidrogenasa difosfato de tiamina, lipoato, NAD+, FAD y
cede casi por completo por medio de la enzima dependiente CoA y origina la formacin de succinil-CoA. El equilibrio de
de NAD+. esta reaccin favorece a tal grado la formacin de succinil-CoA,
166 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

que debe considerarse unidireccional desde el punto de vista fi-


siolgico. Como sucede con la oxidacin del piruvato (cap. 18),
l a s vitaminas dEsEmpEan
la arsenita inhibe la reaccin, lo que hace que se acumule el sus- FuncionEs clavE En E l ciclo
trato, -cetoglutarato. Altas concentraciones de amoniaco inhi- d E l cido ctrico
ben la deshidrogenasa de -cetoglutarato. Cuatro de las vitaminas B (cap. 44) son esenciales en el ciclo del
La succinil-CoA se convierte en succinato mediante la en- cido ctrico y, por ende, en el metabolismo productor de ener-
zima succinato tiocinasa (succinil-CoA sintetasa); se trata ga: 1) la riboflavina, en forma de flavina adenina dinucletido
del nico ejemplo en el ciclo del cido ctrico de fosforilacin en (FAD), un cofactor para la succinato deshidrogenasa; 2) niaci-
el mbito de sustrato. Los tejidos en los cuales ocurre gluconeo- na, en forma de nicotinamida adenina dinucletido (NAD), el
gnesis (el hgado y los riones) contienen dos isoenzimas de aceptor de electrn para la isocitrato deshidrogenasa, -ceto-
succinato tiocinasa, una especfica para difosfato de guanosi- glutarato deshidrogenasa, y malato deshidrogenasa; 3) tiamina
na (guanosn difosfato; GDP) y la otra para ADP. El trifosfato de
(vitamina B 1), como difosfato de tiamina, la coenzima para la
guanosina (guanosn trifosfato; GTP) formado se usa para la
descarboxilacin en la reaccin de -cetoglutarato deshidroge-
descarboxilacin de oxaloacetato hacia fosfoenolpiruvato en la nasa, y 4) cido pantotnico, como parte de la coenzima A, el
gluconeognesis, y proporciona un enlace regulador entre la cofactor fijo a residuos cido carboxlicos activos como acetil-
actividad del ciclo del cido ctrico y el retiro de oxaloacetato CoA y succinil-CoA.
para la gluconeognesis. Los tejidos no gluconeognicos slo tie-
nen la isoenzima que usaADP.
Cuando los cuerpos cetnicos se estn metabolizando en
tejidos extrahepticos, hay una reaccin alternativa catalizada E l ciclo d E l cido ctrico
por la succinil-CoA-acetoacetato-CoA transferasa (tioforasa), dEsEmpEa una Funcin
que comprende transferencia de CoA desde la succinil-CoA ha-
cia el acetoacetato, lo que forma acetoacetil-CoA y succinato
crucial En E l mEtabolismo
(cap. 22). El ciclo del cido ctrico no slo es una va para la oxidacin de
El metabolismo antergrado de succinato, que lleva a la re- unidades de dos carbonos, sino que tambin es una va impor-
generacin de oxaloacetato, es la misma secuencia de reacciones tante para la interconversin de metabolitos que surgen por
qumicas que ocurre en la -oxidacin de cidos grasos: deshi- transaminacin y desaminacin de aminocidos (caps. 28 y
drogenacin para formar un doble enlace de carbono-carbono, 29), y proporciona los sustratos para la sntesis de aminocidos
adicin de agua para formar un grupo hidroxilo, y deshidroge- mediante transaminacin (cap. 27), as como para gluconeog-
nacin adicional para dar el grupo oxo del oxaloacetato. nesis (cap. 20) y sntesis de cidos grasos (cap. 23). Dado que
La primera reaccin de deshidrogenacin, que forma fu- funciona en procesos tanto oxidativos como sintticos, es anfi-
marato, es catalizada por la succinato deshidrogenasa, que est blico (figura 17-4).
unida a la superficie interna de la membrana mitocondrial in-
terna. La enzima contiene FAD y protena hierro-azufre (Fe:S), y el ciclo del cidoctrico participa
reduce de manera directa la ubiquinona en la cadena de trans-
porte de electrones. La fumarasa (fumarato hidratasa) cataliza en la gluconeognesis,transaminacin
la adicin de agua a travs del doble enlace del fumarato, lo que ydesaminacin
produce malato. La malato deshidrogenasa convierte a estelti- Todos los intermediarios del ciclo son en potencia glucogni-
mo en oxaloacetato, una reaccin que requiere NAD+. Aunque cos, porque pueden dar lugar a oxaloacetato y, por ende, a pro-
el equilibrio de esta reaccin favorece con fuerza al malato, el duccin neta de glucosa (en hgado y riones, los rganos que
flujo neto es hacia el oxaloacetato debido a la eliminacin conti- realizan la gluconeognesis; cap. 20). La enzima clave que catali-
nua de este ltimo (para formar citrato, como un sustrato para la za la transferencia neta hacia afuera del ciclo hacia la gluconeo-
gluconeognesis, o para pasar por transaminacin hacia aspar- gnesis es la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, la cual cataliza
tato), y a la reoxidacin continua de NADH. la descarboxilacin de oxaloacetato hacia fosfoenolpiruvato; el
GTP acta como el donador de fosfato (figura 20-1). El GTP
que se requiere para esta reaccin es proporcionado (en el hga-
p o r cada v u E l t a d E l ciclo d E l do y los riones) por la isoenzima dependiente de GDP de la
cido ctrico sE Forman 10 atp succinato tirosinasa. Esto asegura que el oxaloacetato no se reti-
re del ciclo para gluconeognesis si esto llevara a la disminucin
Como resultado de oxidaciones catalizadas por las deshidroge- de intermediarios del ciclo del cido ctrico y, por ende, genera-
nasas del ciclo del cido ctrico, se producen tres molculas de cin reducida de ATP.
NADH y una de FADH2 por cada molcula de acetil-CoA cata- La transferencia neta hacia el ciclo ocurre como resultado de
bolizada en una vuelta del ciclo. Estos equivalentes reductores se varias reacciones. Entre las ms importantes de esas reacciones
transfieren hacia la cadena respiratoria (figura 13-3), donde la anaplerticas, est la formacin de oxaloacetato mediante la car-
reoxigenacin de cada NADH origina la formacin de ~2.5 ATP, boxilacin de piruvato, catalizada por la piruvato carboxilasa.
y de FADH2, ~1.5 ATP. Adems, 1 ATP (o GTP) se forma median- Esta reaccin es importante para mantener una concentra-
te fosforilacin en el mbito de sustrato catalizada por la succi- cin adecuada de oxaloacetato para la reaccin de condensacin
nato tiocinasa. con acetil-CoA. Si esta ltima se acumula, acta como activador
cAptulO 17 El ciclo del cido ctrico: el catabolismo de la acetil-CoA 167

Hidroxiprolina Lactato
Serina
Cistena
Treonina
Glicina
Transaminasa
Triptfano Alanina Piruvato Acetil-CoA
Piruvato
carboxilasa
Fosfoenolpiruvato
carboxicinasa
Fosfoenolpi-
Glucosa Oxaloacetato
ruvato

Tirosina Transaminasa
Fumarato
Fenilalanina

Aspartato

Citrato

Isoleucina
Metionina Succinil-CoA
Valina CO2

-Cetoglutarato
Propionato
CO2 Transaminasa
Histidina
Prolina Glutamato
Glutamina
Arginina

Fig ura 174 participacin del ciclo del cido ctrico en la transaminacin
y la gluconeognesis. las flechas gruesas indican la principal va de la gluconeognesis.

alostrico de la piruvato carboxilasa y como inhibidor de la pi- que dan lugar a intermediarios como -cetoglutarato, succinil-
ruvato deshidrogenasa, lo que asegura un aporte de oxaloaceta- CoA, fumarato y oxaloacetato, porque esto resulta en un incre-
to. El lactato, un importante sustrato para la gluconeognesis, mento de la cantidad de oxaloacetato. Para que ocurra oxidacin
entra al ciclo por medio de oxidacin hacia piruvato y despus completa, el oxaloacetato debe pasar por fosforilacin y carboxi-
carboxilacin hacia oxaloacetato. El glutamato y la glutamina lacin a fosfoenolpiruvato (a expensas de GTP) y despus por
son sustratos anaplerticos importantes porque dan -cetoglu- desfosforilacin hacia piruvato (catalizada por la piruvato cina-
tarato como resultado de las reacciones catalizadas por la gluta- sa) y descarboxilacin oxidativa hacia acetil CoA (catalizada por
minasa y la glutamato deshidrogenasa. La transaminacin de la piruvato deshidrogenasa).
aspartato lleva directamente a la formacin de oxaloacetato, y En rumiantes, cuyo principal combustible metablico son
diversos compuestos que son metabolizados para dar propionil los cidos grasos de cadena corta formados mediante fermen-
CoA, que puede ser carboxilada e isomerizada a succinil CoA, tacin bacteriana, tiene especial importancia la conversin de
tambin son sustratos anaplerticos importantes. propionato, el principal producto glucognico de la fermentacin
Las reacciones de aminotransferasa (transaminasa) forman en el rumen, en succinil-CoA por medio de la va de la metilma-
piruvato a partir de alanina, oxaloacetato a partir de aspartato, lonil-CoA (figura 20-2).
y -cetoglutarato a partir de glutamato. Dado que estas reaccio-
nes son reversibles, el ciclo tambin sirve como una fuente de es-
queletos de carbono para la sntesis de estos aminocidos. Otros
el ciclo del cidoctrico participa
aminocidos contribuyen a la gluconeognesis porque sus esque- en la sntesisde cidos grasos
letos de carbono dan origen a intermediarios del ciclo del cido La acetil-CoA, formada a partir del piruvato mediante la accin
ctrico. La alanina, cistena, glicina, hidroxiprolina, serina, treo- de la piruvato deshidrogenasa, es el principal sustrato para la sn-
nina y triptfano dan piruvato; la arginina, histidina, glutamina tesis de cidos grasos de cadena larga en no rumiantes (figura
y prolina dan -cetoglutarato; la isoleucina, metionina y valina 17-5). (En rumiantes, la acetil-CoA se deriva de manera directa
dan succinil-CoA; la tirosina y fenilalanina dan fumarato (figu- del acetato.) La piruvato deshidrogenasa es una enzima mito-
ra 17-4). condrial, y la sntesis de cidos grasos es una va citoslica; la
El ciclo del cido ctrico en s no proporciona una va para membrana mitocondrial es impermeable a acetil-CoA; esta ltima
la oxidacin completa de esqueletos de carbono de aminocidos se pone a disposicin en el citosol a partir del citrato sintetizado
168 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

cidos cargan de la situacin en cuanto a energa, como se demuestra


Piruvato Glucosa grasos
por las proporciones [ATP]/[ADP] y [NADH]/[NAD+]. De este
modo, hay inhibicin alostrica de la citrato sintasa por el ATP
y acil-CoA grasa de cadena larga. La activacin alostrica de la
isocitrato deshidrogenasa dependiente de NAD, mitocondrial,

Oxaloacetato
Piruvato
deshidrogenasa Acetil-CoA por ADP, es contrarrestada por ATP y NADH. El complejo de
Acetil-CoA -cetoglutarato deshidrogenasa est regulado de la misma ma-
nera que la piruvato deshidrogenasa (figura 18-6). La succinato
deshidrogenasa es inhibida por el oxaloacetato, y la disponibi-
Ciclo ATP-citrato
del cido liasa lidad de este ltimo, segn se controla por la malato deshidro-
ctrico genasa, depende de la proporcin [NADH]/[NAD+]. Dado que
Oxaloacetato Citrato Citrato la Km para oxaloacetato de la citrato sintasa es del mismo orden
de magnitud que la concentracin intramitocondrial, es proba-
ble que la concentracin de oxaloacetato controle el ndice de
formacin de citrato. Queda por resolver cules de estos meca-
nismos son importantes invivo.
CO2 CO2
La hiperamonemia, como ocurre en la enfermedad heptica
Membrana
avanzada y en varias enfermedades genticas (raras) del metabo-
mitocondrial lismo de aminocidos, lleva a prdida del conocimiento, coma
y convulsiones, y puede ser mortal. Esto se debe al retiro de -
Figura 175 participacin del ciclo del cidoctrico cetoglutarato para formar glutamato (lo cual es catalizado por
en la sntesis de cidos grasos apartir de glucosa. Vase tambin la glutamato deshidrogenasa) y despus glutamina (lo cual es ca-
la figura 23-5. talizado por la glutamina sintetasa), lo que da pie a concentra-
ciones reducidas de todos los intermediarios del ciclo del cido
ctrico y, por ende, menor generacin de ATP. El equilibrio de la
en la mitocondria, transportado hacia el citosol, y dividido en glutamato deshidrogenasa est finamente establecido, y la direc-
una reaccin catalizada por la ATP-citrato liasa (figura 17-5). El cin de la reaccin depende de la proporcin de NAD+:NADH
citrato slo est disponible para transporte hacia afuera de la y la concentracin de iones amonio. Adems, el amoniaco inhi-
mitocondria cuando la aconitasa es inhibida por su producto y, be la -cetoglutarato deshidrogenasa, y posiblemente tambin la
por ende, saturada con su sustrato, de modo que el citrato no piruvato deshidrogenasa.
puede canalizarse directamente desde la citrato sintasa hacia la

rEsumEn
aconitasa. Esto asegura que el citrato se use para la sntesis de
cidos grasos slo cuando hay una cantidad adecuada para ase-
gurar actividad continua del ciclo. El ciclo del cido ctrico es la va final para laoxidacin
de carbohidratos, lpidos y protenas. Su metabolito terminal
comn, la acetil-CoA, reacciona con el oxaloacetato para formar
la regulacin del ciclo del cido citrato. Mediante una serie de deshidrogenaciones y
ctrico dependeprincipalmente descarboxilaciones, el citrato es degradado, lo que reduce
coenzimas, libera 2 CO2 y regenera oxaloacetato.
deun aportedecofactores oxidados Las coenzimas reducidas se oxidan mediante la cadena
En casi todos los tejidos, donde la funcin primaria del ciclo respiratoria enlazada a la formacin de ATP. De este modo, el
del cido ctrico yace en el metabolismo productor de energa, el ciclo es la principal va para la formacin de ATP, y est ubicado
control respiratorio por medio de la cadena respiratoria y la en la matriz de mitocondrias adyacente a las enzimas de la
fosforilacin oxidativa regula la actividad del ciclo del cido c- cadena respiratoria y la fosforilacin oxidativa.
trico (cap. 13). De este modo, la actividad es inmediatamente de- El ciclo del cido ctrico es anfiblico, puesto que adems de
pendiente del aporte de NAD+ que, a su vez, debido al estrecho oxidacin, es importante en el suministro de esqueletos de
acoplamiento entre la oxidacin y fosforilacin, depende de la carbono para la gluconeognesis, la sntesis de cidos grasos
disponibilidad de ADP y, por ende, finalmente del ndice de uti- y la interconversin de aminocidos.
lizacin de ATP en trabajo qumico y fsico. Adems, enzimas
individuales del ciclo estn reguladas. Los sitios ms probables rEFErEncias
para regulacin son las reacciones no de equilibrio catalizadas por
Baldwin JE, Krebs HA: The evolution of metabolic cycles. Nature
la piruvato deshidrogenasa, citrato sintasa, isocitrato deshidro- 1981;291:381.
genasa y -cetoglutarato deshidrogenasa. Las deshidrogenasas Bowtell JL, Bruce M: Glutamine: an anaplerotic precursor. Nutrition
son activadas por Ca2+, que aumenta de concentracin durante 2002;18:222.
la contraccin muscular y secrecin por otros tejidos, cuando Briere JJ, Favier J, Giminez-Roqueplo A-P, et al: Tricarboxylic acid
hay aumento de la demanda de energa. En un tejido como el cycle dysfunction as a cause of human diseases and tumor
cerebro, que depende en su mayor parte de carbohidratos para formation. Am J Physiol Cell Physiol 2006;291:C1114.
el aporte de acetil-CoA, el control del ciclo del cido ctrico pue- Brunengraber H, Roe CR: Anaplerotic molecules: current and future.
de ocurrir en la piruvato deshidrogenasa. Varias enzimas se en- J Inherit Metab Dis 2006;29:327.
cAptulO 17 El ciclo del cido ctrico: el catabolismo de la acetil-CoA 169

De Meirleir L: Defects of pyruvate metabolism and theKrebs cycle. Kornberg H: Krebs and his trinity of cycles. NatRev Mol Cell Biol
J Child Neurol 2002;Suppl3:3S26. 2000;1:225.
Gibala MJ, Young ME: Anaplerosis of the citric acid cycle: role in Ott P, Clemmesen O, Larsen FS: Cerebral metabolic
energy metabolism of heart and skeletal muscle. Acta Physiol disturbances in the brain during acute liver failure: from
Scand 2000;168:657. hyperammonemia to energy failure and proteolysis. Neurochem
Hertz L, Kala G: Energy metabolism in brain cells: effects of elevated Int 2005;47:13.
ammonia concentrations. Metab Brain Dis 2007;22:199218. Owen OE, Kalhan SC: The key role of anaplerosis and cataplerosis for
Jitrapakdee S, Vidal-Puig A, Wallace JC: Anaplerotic roles of pyruvate citric acid cycle function. J Biol Chem 2002;277:30409.
carboxylase in mammalian tissues. Cell Mol Life Sci 2006;63:843. Pithukpakorn, M: Disorders of pyruvate metabolism and the
Jitrapakdee S, St Maurice M, Rayment I, et al: Structure, mechanism tricarboxylic acid cycle. Mol Genet Metab 2005;85:243.
and regulation of pyruvate carboxylase. Biochem J2008;413:369 Sumegi B, Sherry AD: Is there tight channelling in the
Kay J, Weitzman PDJ (editors): Krebs Citric Acid CycleHalf a tricarboxylic acid cycle metabolon? Biochem Soc Trans
Century and Still Turning. Biochemical Society, 1987. 1991;19:1002.