ACTIVACION DE

LINFOCITOS B
 Secuencias de la activacin en el BCR
y subunidades asociadas
PARA RECORDAR
Funciones BCR:
Expansin proliferativa y
diferenciacin de las cels. preB en
cels. B maduras.
Receptor para internar antgenos y
presentarlos a los LT CD4
ayudadores.

mIgM y mIgD se encuentran en

mayor frecuencias sobre la
superficie del linfocito.
 co-receptores CD19/CD21 (transduccin de
seales mediada por el receptor
antignico)
molculas de adhesin
molculas de superficie celular que pueden
tambin participar en la transduccin de
seales (CD40).
Se encuentran en la superficie, molculas
que promueven la inhibicin, como CD22 y
FcRIIB1.
Modelo general de activacin de LB

Participacin de PTK de la familia src

(P55blk, p56lck, p53/56lyn y p59fyn )
P72syk (homologa a Zap-70),
importante en la transduccin de
seales de los LB.
Interaccin con el antgeno favorece la
activacin de PTK

Cambios conformacionales, PTK se acerca a

los dominios ITAM, fosforilndolos

Reclutamiento masivo de P72syk citosolico

otras PTK a travs de la interaccin de los

dominios SH2 con los ITAM fosforilados en
tirosina.
Todas las PTK son fosforiladas , se encuentran
activadas y van generando sitios de interaccin
con otras enzimas que poseen dominios SH2
permitiendo el traspaso de la seal.
Protena adaptadora BLNK/SLP-65 es fosforilada por
PTK syk

Puede asociarse con Grb2 y FL-C1.

Asocia fuertemente a la membrana despus de

interactuar con el Ag, favoreciendo la va ras-
MAP-quinasa a travs de Grb2 y la activacin
por fosforilacion de la FL-1 y 2.

catalizan la hidrlisis de PIP2 y la generacin de los

segundos mensajeros IP3, DAG y Ca2+.
Co-receptores
Estabilizan la interaccin entre el receptor y el
antgeno.
Amplifican la seal recibida por el BCR.
El principal co-receptor es un complejo
molecular formado por CD19 y CD21 (receptor
2 del complemento, CR2).
CD21 une un producto proteoltico del
complemento (C3d) y participa en conjunto
con el BCR en el reconocimiento del antgeno.
CD19 se puede encontrar asociado al BCR y es
fosforilado en su dominio intracitoplasmtico
por la p53/56lyn post-contacto del BCR con el
antgeno.
 CD19 una vez fosforilado puede
reclutar enzimas como PI3-kinasa, las
PTK lyn y fyn y la protena
adaptadora vav.
PI3- PIP3
kinasa
Aparece fuertemente unida a la
membrana post- activacin, posee
en su sub-unidad reguladora
regiones ricas en prolina que son
afines a los dominios SH3 de las src
PTK y regiones SH2, es decir tiene
dos maneras de interactuar con
elementos del BCR y activarse.
Protena adaptadora vav
factor intercambiador de nucletidos
de guanina, una vez fosforilada puede
activar a la familia de las GTPasas
Rho, Rac-1, RhoA y Cdc42 que
inician una de las vas de activacin de
las MAP-quinasas JNK y p38.
La estimulacin de las Rho GTPasas
regula la polimerizacin de la actina
necesaria para la ptima movilizacin
de Ca2+.
 El entrecruzamiento en la superficie del
BCR con CD19/CD21, se logra por la unin
a complejos inmunes que contengan tanto
el antgeno y los fragmentos proteolticos
del complemento que se unen a CD21.
El desdoblamiento del PIP2, la
consecuente elevacin del Ca2+
intracelular y la activacin de las
isoenzimas de la PK-C y de la calcineurina
son parte de los mecanismos ms
importantes en la induccin de cambios
en la expresin gentica en los LB.
IMPORTANTE
 Otras protenas importantes en la
traduccin de seales CD22 y FcRIIB
(regulan negativamente a los LB).
Poseen dominios de secuencias
conservadas de aminocidos llamados
ITIM, los cuales pueden ser fosforilados
a travs de PTK lyn (tambin encargada
de la activacin de LB).
Fosforilados los ITIM pueden con
fosfatasas SHP-1 o SHIP.
 Co-receptor CD22 Receptor FcRIIB

Se asocia con SHP- Asociado con SHIP

1, se asocia con cuyo efecto es
SHP-1, encargada regular los niveles
de desfosforilar a del PIP3 de la
las enzimas y otras membrana, dando
protenas como producto
fosforiladas en (PI[3,4]P2) que no
tirosina, inhibiendo tiene efecto
la formacin de IP3 regulador,
y el proceso de impidiendo la
activacin en asociacin de las
general. protenas con
dominios PH a la
membrana,
inhibiendo la
 Inhibidores de PTK inhiben totalmente la funcionalidad
El tratamiento de LB con frmacos que activen a la PK-
C y eleven los niveles intracelulares de Ca2+,
reproduce en gran medida los efectos mediados por el
antgeno especfico.
La deficiencia gentica de CD19, CD19-/-, provoca una
disminucin de la respuesta humoral y la deficiencia
gentica de SHP-1, presenta una estimulacin de la
respuesta.
La deficiencia de lyn, altera tanto los procesos de
activacin como de inhibicin.
La alteracin gentica de Btk provoca la patologa
agamaglobulinemia ligada al cromosoma X humano y
una inmunodeficiencia ligada al cromosoma X en el
ratn.
ACTIVACION DE LAS
CELULAS NK
 Pertenecientes al sistema inmune innato.
Sub-poblacin celular altamente heterognea que se ha
caracterizado en base a su funcin, fenotipo y morfologa:
a) funcin, pueden lisar en forma espontnea una amplia
variedad de clulas (denominadas en general clulas
blanco) y secretan adems un conjunto determinado de
citoquinas, especialmente IFN-.
b) Expresan mayoritariamente el fenotipo TCR-, BCR-, CD3-,
CD16+, CD56+; CD16, uno de los marcadores ms
representativos, es el receptor de baja afinidad que
reconoce a la fraccin Fc de IgG, por lo que se denomina
tambin FcIIIR.
c) Morfologa: linfocitos granulares grandes.

Eficiencia de su accin citoltica ejercida sobre clulas blanco

que carecen parcial o completamente de la expresin de
molculas MHC-I.
Modelo de activacin de las clulas
NK
Interaccin de CD16 con clulas blanco
recubiertas con IgG.
Receptor CD16 est asociado a sub-unidades;
pueden ser de tipo , o bien componentes del
complejo CD3 y poseen dominios ITAM
susceptibles de ser fosforiladas.
En NK se encuentran enzimas como PTK de la
familia src, syk; FL-C de tipo 1, 2; la va de
ras y MAP-quinasas y la presencia de
protenas adaptadoras como LAT, SLP-76.
 Una vez que el receptor CD16
reconoce a las clulas blanco, a
travs del fragmento Fc de IgG, se
inicia la maquinaria bioqumica de
activacin de las clulas NK. La
cascada de fosforilacin implica la
generacin posterior de los mismos
segundos mensajeros IP3, DAG y
Ca2+.
Receptores de inhibicin en las clulas NK,
reconocen a las molculas de MHC-I, son de dos tipos o
familias diferentes:

A. KIR y los LIR humanos son receptores de estructura

extra citoplasmtica similar a las inmunoglobulinas.

B. Protenas del tipo de las lectinas, como CD94-NKG2

humano y Ly-49 murino.

Mientras los KIR y Ly49 pueden reconocer e interactuar

con mltiples MHC-I del tipo clsico (A,B,C), los receptores
CD94-NKG2 lo hacen con MHC-I no clsicos (HLA-E).

Poseen en sus dominios intracitoplasmticos

secuencias de inhibicin del tipo ITIM.
 Si la clula NK posee receptores de inhibicin
que reconocen a su ligando respectivo en la
clula blanco, se fosforilan los residuos de
tirosina de estas secuencias de inhibicin a
travs de las PTK de la familia src; una vez
fosforilados los ITIM pueden asociarse con
fosfoprotena fosfatasas SHP-1 y SHP-2,
inhibiendo la funcionalidad.
Si requieren PTK para la fosforilacin de las
secuencias ITIM, activan fosfatasas que frenan el
proceso de activacin.
Si carecen del sitio ITIM, comportndose como
receptores de activacin de las clulas NK al
interactuar con las molculas de MHC-I. como el
CD94-NKG2C.
Receptores de activacin
Acta sobre clulas deficientes o que carecen por
completo de los complejos MHC-I.
Se denominan receptores de la citotoxicidad natural
(NCR) y son : NKp46, NKp44 y NKp30.
La estructura externa es de las inmunoglobulinas y en
su extremo citoplasmtico se encuentran asociados a
subunidades del tipo de CD3 y DAP12.
Poseen secuencias ITAM.
NKp46 y NKp30 presentes en humanas.
NKp44 se expresa en respuesta a IL-2.
Pueden actuar especialmente sobre clulas tumorales,
transformadas por vrus e incluso sobre clulas
autlogas normales.
Principal regulador, la presencia o ausencia de los
receptores de inhibicin.
 las molculas MHC-I pueden ser
reconocidas por tres diferentes
grupos de inmunoreceptores:
TCR
CD8
los receptores de inhibicin o
activacin en clulas NK.
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