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a)

INMUNODEFICIENCIAS
POR ANTICUERPOS

Deficiencia Selectiva de IgA/IgG


b)Agammaglobulinemia ligada al X y por cadenas mu
CANARIOS RODRIGUEZ AMALIA
7CM8
ALERGOLOGIA

Las inmunodeficiencias por anticuerpos son las


inmunodeficiencias primarias ms comunes.

Se caracterizan por un defecto en la produccin de


cantidades normales de anticuerpos contra un antgeno
especifico

Un defecto en la produccin de anticuerpos resulta en


infecciones severas y / o recurrentes.
Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May 2011. Eur J
Pediatric. Pags. 694-695.

Deficiencia selectiva de IgA e IgG (subclases)

Agammaglobulinemias congenitas*

Los pacientes sintomticos, se


presentan con infecciones de
Odo
Nariz
Garganta
Vas respiratorias

Adems de las infecciones recurrentes hay una amplia gama de otras


complicaciones clnicas asociadas con la deficiencia primaria de
anticuerpos, afectando la calidad y esperanza de vida del nio .

Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May 2011. Eur J
Pediatric. Pags. 694-695.

DIFERENCIACION Y MADURACION DEL


LINFOCITO B
Las Clulas plasmticas y las Clulas B de memoria,
representan las etapas finales de la maduracin y
diferenciacin de los Linfocitos B.

Responsables de continua produccin de Acs especficos y


memoria de larga duracin

Las clulas B de memoria son capaces de diferenciarse


rpidamente en Clulas plasmticas en caso de
reinfecciones.
Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May
2011. Eur J Pediatric. Pags. 694-695.

Las Celulas B se originan de precursores linfoides en la medula


osea, donde hay un gran repertorio de clulas B con diferentes
BCRs

BCRs

Reconoce Ags

E
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2011. Eur J Pediatric. Pags. 694-695.

Defectos en las etapas criticas del desarrollo de


Linfocitos B, tienen el potencial de causar
Deficiencias Primarias por Anticuerpos

En la evaluacion de un nio, las causas secundarias de


deficiencia de Acs deben ser descartadas.
Sindrome nefrotico
Enteropatia perdedora de proteinas
Uso de medicamentos
Neoplasias hematologicas.

Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May
2011. Eur J Pediatric. Pags. 694-695.

Segn la naturaleza del defecto de las Clulas B, pueden ser clasificados en diferentes
categoras, segn su clnica, inmunologa, y las caractersticas genticas.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA

Deficiencia Subclase IgG

Deficiencia de Anticuerpos Antipolisacaridos

Estas 3 inmunodeficiencias primarias, son las mas comunes en nios


y tienden a aparecer en combinacin
Cuando aparecen de manera individual, a menudo son
asintomticas
La Combinacin conduce a una inmunodeficiencia clnicamente
significativa.
Si una es diagnosticada, se
deben buscar las otras.

Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May
2011. Eur J Pediatric. Pags. 694-695.

La deficiencia selectiva de IgA (SIGAD) se define como la de la


IgA srica <2 desviaciones estndar con respecto a controles de la
misma edad.

< o = a 0.07 g/L con niveles normales de IgG e IgM en > de 4


aos.

IgA juegan un papel importante en


la proteccin de las superficies
mucosas contra infecciones

Immune Deficiency Foundation. Primaryimmune.org Disponible en :


https://primaryimmune.org/ Publicado en 2011. consultado el 13 de Septiembre del
2016.

La IgA posee caractersticas qumicas especiales.


Se encuentra presente en las secreciones, en forma de 2
molculas de Anticuerpo unidas por un componente
Cadena J
Para que estos anticuerpos puedan ser secretados m
tienen que estar unidos a otra molcula, componente
secretor

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Los individuos con Def. Selectiva de IgA no producen IgA.


Sin embargo, producen todas las otras clases de
inmunoglobulinas.

La funcin de

Linfocitos T

Clulas Fagocticas

Sistema del Complemento

Normales o casi
normales.

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El patrn hereditario es variable, en algunas


familias se ha demostrado herencia autosmica
recesiva o dominante, siendo comn su
asociacin a algunos haplotipos HLA
determinados por el MHC

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https://primaryimmune.org/ Publicado en 2011. consultado el 13 de Septiembre del

Al menos dos loci


Uno en la regin Clase II
Uno en la regin clase III

Hasta 45% de los pacientes con


DIgA portan al menos una copia
del haplotipo 8.1 (HLA-A*01, HLAB*08, HLA-DQ2, HLA-DR3)
en comparacin con el 16% en la
poblacin en general.

Susceptibilidad al
desarrollo de DIgA

Enfermedad de Graves
LES
Diabetes tipo 1
Enfermedad Celiaca
Miastenia Graves
Artritis Reumatoide
Juvenil

El HLA-DR7, HLA-DQ2 y HLA-DR1 tambin son


factores de riesgo.

HLA-DR15, HLA-DQ6 confiere proteccin frente a


la enfermedad.

CLINICA
En muchos pacientes es asintomtico
Suelen sufrir infecciones recurrentes de
Odo
Nariz
Garganta

Estas infecciones pueden volverse


crnicas.
Adems de que puede no
desaparecer con los tratamientos,
aun permaneciendo con
antibiticos durante un tiempo
prolongado.

Vas respiratorias.
Una minora, desarrolla
infecciones del tracto
respiratorio inferior y/o
bronquiectasias.

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https://primaryimmune.org/ Publicado en 2011. consultado el 13 de Septiembre del

Riesgo de Diarrea crnica y Giardiasis

Por defecto en la inmunidad de la mucosa

Se asocia con > Prevalencia de Alergia/atopia y


enfermedades autoinmunes, incluyendo citopenias
autoinmunes.

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https://primaryimmune.org/ Publicado en 2011. consultado el 13 de Septiembre del

Las alergias son mas comunes


en Px. Con Deficiencia selectiva
de IgA.

Asma (Mas grave y que responde menos a la terapia)

Alergia alimentaria

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Al no existir IgA, es extraa en el cuerpo, algunas


personas con esta enfermedad, producen
anticuerpos IgG e IgE contra el IgA.

Si recibe sangre que contenga IgA, puede resultar


una reaccin alrgica.

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2016.

DIAGNOSTICO
Se sospecha por la existencia Recurrente y/o Cronica de
infecciones, Alergias, Enfermedades Autoinmunes o diarrea
crnica.

Se establece cuando los anlisis serolgicos demuestran una


marcada reduccin o casi ausencia de IgA con niveles normales
de otras Inmunoglobulinas.

Algunas personas tambin pueden tener deficiencia de la Subclase IgG2.

Immune Deficiency Foundation. Primaryimmune.org Disponible en : https://primaryimmune.org/


Publicado en 2011. consultado el 13 de Septiembre del 2016.

Ademas
Anlisis de Orina
Medicin de la funcin pulmonar
Biometra Hemtica.

Funcin tiroidea
Funcin renal
Medidas de absorcin de nutrientes por el TGI.

Immune Deficiency Foundation. Primaryimmune.org Disponible en :


https://primaryimmune.org/ Publicado en 2011. consultado el 13 de Septiembre del

TRATAMIENTO
Antibioticos prolongados e incluso uso de
manera profilactica

Inmunoglobulinas Intravenosas

Con infecciones que no responden a tratamiento

Immune Deficiency Foundation. Primaryimmune.org Disponible en :


https://primaryimmune.org/ Publicado en 2011. consultado el 13 de Septiembre del
2016.

DEFICIENCIA SUBCLASE
IgG

Existen cuatro subtipos de IgG

IgG1 IgG2, IgG3 e IgG4.

Los pacientes con niveles persistentemente bajos de 1 o 2


subclases de IgG, pero niveles normales de IgG total, tienen
deficiencia selectiva de subclases de IgG.

Las 4 subclases de IgG se definen por la estructura de sus regiones


constantes de sus cadenas pesadas.

Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May 2011. Eur J Pediatric.
Pags. 694-695.

IgG - Son los que predominan en Sangre.

A los pacientes que sufren de infecciones recurrentes por


falta o niveles bajos de una o 2 subclases de IgG, pero
que tiene los dems niveles de inmunoglobulinas
normales Deficiencia Subclase IgG.

Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May 2011. Eur J
Pediatric. Pags. 694-695.

IgG1
IgG3

IgG2

Ricos en Anticuerpos contra proteinas como las toxinas


producidas por las bacterias de la difteria y el tetanos. Y
Anticuepos contra proteinas virales.

Ricos en Anticuerpos contra polisacaridos de algunas


bacterias*.

Por lo tanto la incapacidad de producir


anticuerpos de una subclase especifica
puede hacer que el individuo sea
susceptible a ciertas infecciones
Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May 2011. Eur J
Pediatric. Pags. 694-695.

de IgG1 no se considera deficiencia de Subclases de IgG*


La deficiencia de IgG2 es clnicamente relevante
La mayora de los pacientes con deficiencia de IgG3 tambin
sufren deficiencia en otra subclase
Deficiencia de IgG4 es comn, pero los Pacientes cursan
-IgG1 60asintomticos.

IgG1- IgG3 alcanza niveles normales


de adulto a los 5-7 aos
IgG2- IgG4 alcanza niveles normales
a los 10 aos de edad.

70%
-IgG2 2030%
-IgG3
58%
-IgG4
13%

Debido a que cada subclase es codificada por un


segmento diferente del gen, deleciones en los genes,
son los responsables de algunas deficiencias de
subclases.

Defectos en la transcripcin

IgG4
IgG2
IgG3
IgG1

(40%)
(28%)
(17%)
(14%)

CUADRO CLINICO
Infecciones recurrentes de
OIDO, NARIZ,GARGANTA, adems de
neumonas.

IgG2 es la mas comun en los nios. (


75%)

IgG3 mas comun en los adultos ( mas


propensas)

IgG4 ocurre con frecuencia asociada con


la deficiencia de IgG2.

DIAGNOSTICO
Se sospecha en:

Nios

Adultos

infecciones recurrentes de oido, senos


paranasales, bronquios y/o pulmones.

Se considera deficiencia selectiva subclase IgG

Si uno o ms de los niveles de subclases en el torrente sanguneo

por debajo de los lmites normales para la edad

si los niveles de otras inmunoglobulinas son normales o casi normales.

VALORES ANORMALES
EDAD

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

4-10 AOS

<250mg/dl

<50mg/dl

<15mg/dl

<1mg/dl

MAYORES DE 10
AOS

<300mg/dl

<75mg/dl

<25mg/dl

<1mg/dl

IgG Subclass Deficiency. IDF Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION.
Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

La medicin de las subclases de IgG se recomienda en


presencia de anormalidades asociadas conocidas,
sobre todo si las infecciones recurrentes tambin
estn presentes.
Pacientes con deficiencia de IgA con infecciones recurrentes para determinar
si hay una IgG2 asociado y deficiencia de subclase IgG4
Pacientes de Wiskott-Aldrich y la ataxia-telangiectasia en el inicio de las
infecciones recurrentes
Deficiencia de anticuerpos especficos en pacientes con inmunoglobulinas totales
normales

IgG Subclass Deficiency. IDF Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION.
Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

Determinacin de Subclases de IgG en

Pacientes con defectos de anticuerpos

Deficiencia de IgA

En pacientes con sospecha de ICV

Una deficiencia de subclases de IgG Clinicamente significativa


Se establece mediante la medicin de la respuesta de anticuerpos
a un antgeno de una vacuna

Neumococcica (Polisacarida)

TRATAMIENTO
Tratamiento de las infecciones.
Prevenir dao permanente a los oidos y
pulmones.
Sintomatico.
Antibioticos profilacticos

IgG Subclass Deficiency. IDF Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION.
Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

Terapia con Inmunoglobulinas IV.

Pacientes sintomaticos

persistentes deficiencias de Subclases de IgG,

malas respuestas a las vacunas

no responden a Tratamiento antibiotico profilactico.

IgG Subclass Deficiency. IDF Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION.
Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

AGAMMAGLOBULINEMIAS
Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA)
Agammaglobulinemia Autosmica recesiva

El defecto bsico es la falla en la maduracin de los precursores


de los Linfocitos B, y por lo tanto de clulas plasmticas.

Los pacientes tienen graves deficiencias de todos los tipos de


Igs

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

XLA
(agammaglobulinemia de bruton o agammaglobulinemia
congenita)
1 Reporte data de 1952
Bruton describe a un nio con infecciones recurrentes y deficiencia de
gammaglobulinas.

Es una enfermedad congnita en el que el paciente carece de la


capacidad de producir anticuerpos.

Aos mas tarde, se observa que nios con Agammaglobulinemia ligada


al Cromosoma X (XLA)

Sufren un defecto en el gen de la tirosin cinasa de Bruton (BTK).

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

Agammaglobulinemia Autosmica
Recesiva.
Nias que tenan inmunodeficiencia muy parecida a XLA, por lo
que se sugiri que haba formas de Agammaglobulinemia con
herencia autosmica recesiva. (ARA)

Desde 1996, se han identificado genes que pueden causar (ARA):

cadena pesada(IGHM)

5(IGLL1)

lg(CD79A)

lg(CD79B)

BLNK(BLNK

Todos codifican para protenas que


funcionan con BTK para apoyar a la
maduracin de las clulas B.

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

Aunque los defectos pueden ocurrir en muchos pasos en


el desarrollo y maduracin de clulas B, el defecto ms
comn y bien descrito es el que en la etapa de maduracin
de clulas pro-B a clulas pre-B

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

En la medula sea fetal, la primera clula comprometida en


el desarrollo de Clulas B es la clula pro-B, identificada por
su capacidad de proliferar en presencia de IL-7.

Estas clulas, se desarrollan en Clulas tardas pro-B en las


que ocurre el reordenamiento de genes de la cadena
pesada.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

Este cambio, requiere la recombinacin de


los Genes RAG1 y RAG2, controlado por IL-7.

Cuando la cadena pesada es producida, esta


es transportada a la superficie de la clula
por CD79a (Ig-) y por CD79b(Ig-)

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

El paso de pro-B a Clula pre-B implica el cambio


de varios segmentos de genes de la cadena
pesada.

El cambio de las cadenas ligeras y pesadas y la


presencia de IgM de superficie, resulta en la
Clula B inmadura.
Que posteriormente abandona la
medula sea.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

El incremento en la expresin de IgD en las clulas de


transicin, finalmente resulta en la Clula B madura con
IgM e IgD expresadas en su superficie.

Las clulas B maduras circulan entre los rganos linfoides


secundarios y migran a los folculos linfoides en el bazo y
los ganglios linfticos.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

Las clulas T estimulan a las Clulas B para


que proliferen y produzcan diferentes
inmunoglobulinas.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

Las mutaciones sobre los componente Btk de la Clula preB y el BCR. Representa el 90% de defectos en el desarrollo
de las Clulas B.
Las mutaciones en Btk causan la Agammaglobulinemia de
Bruton.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

El defecto en los genes de la cadena pesada del


cromosoma 14 es la anormalidad mas frecuente
en pacientes con Agammaglobulinemia .

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

Otras mutaciones en los componentes de las clulas


pre-B y BCR, representan del 5-7% de los pacientes
con defectos en el desarrollo de las Clulas B.

Estos pacientes tienen cantidades normales de clulas


Pro-B pero no cantidades normales de pre-B ni de
Clulas B maduras.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

La activacin del BCR induce el reclutamiento de Syk, que


fosforila a BLNK y contribuye a la activacin de Btk que
afecta a otros eventos de sealizacin intracelulares

Un defecto en alguno de los pasos de la


maduracin de las clulas B pueden ser
clnicamente importantes.

Aproximadamente el 85% de los pacientes


con defectos en el desarrollo temprano de la
clula B tienen XLA.

Terry W Chin, MD, Agammaglobulinemia Mayo 06, 2014. Disponible en:


http://emedicine.medscape.com/article/884942-clinical

Deficiencia de
BTK

Se deteriora
severamente

Bloqueo
temprano en
desarrollo de LB
en medula sea

Incluida la
respuesta a
vacunas

Ausencia de LB
en sangre
perifrica y
tejidos linfoides
perifricos.

Produccin de
Acs de todos los
isotipos.

XLA 85% de todos los casos de Agammaglobulinemia


congnita.

Los pacientes con formas autosmicas recesivas

Defectos en las Clulas B que afectan al pre-BCR o la cascada de


sealizacin.

Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May
2011. Eur J Pediatric. Pags. 694-695.

CUADRO CLINICO
Los pacientes con XLA o ARA son
propensos a desarrollar infecciones.

Estas ocurren frecuentemente en las


superficies mucosas

Las infecciones de Odo, Nariz y garganta son


sntomas de presentacin mas frecuente

Infecciones bacterianas graves en otros rganos y


sistemas.

Gertjan Driesse. Mirjam van der Burg. Primary antibody deficiencies. May
2011. Eur J Pediatric. Pags. 694-695.

Las infecciones gastrointestinales tambin pueden ser un


problema, especialmente las causadas por el parsito, Giardiasis.

Algunos pacientes con agammaglobulinemia tambin tienen


problemas con infecciones de la piel.

Neumococo
Estreptococo
Estafilococo
Haemophilus
influenzae.

Ms de la mitad de los pacientes con XLA


presentan sntomas antes del 1 ao de
edad
Mas del 90% son diagnosticados a los 5
aos.*

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

A la exploracin fsica, la mayora de los


pacientes tienen amgdalas pequeas y
ganglios linfticos muy pequeos.

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

DIAGNOSTICO
Se debe sospechar en pacientes con infecciones
bacterianas recurrentes o graves.

La primera prueba debe ser una evaluacin de


Inmunoglobulinas sricas.

En la mayora de los pacientes con


agammaglobulinemia todas las inmunoglobulinas se
encuentran marcadamente reducidas o ausentes.

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

Si las inmunoglobulinas sricas son bajas, o el mdico


sospecha fuertemente el diagnostico de
agammaglobulinemia, se debe medir el numero de
clulas B en sangre perifrica.

Se encontrara un bajo porcentaje de Clulas B en sangre.

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

El diagnostico de XLA puede confirmarse


demostrando la ausencia de la protena BTK
en monocitos o plaquetas o por deteccin de
una mutacin en BTK en DNA.

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

TRATAMIENTO
Se administran anticuerpos en forma de
inmunoglobulinas y se puedan administrar
va Intravenosa o Subcutnea.

Adems de la administracin de antibiticos


orales para proteger de infeccin o tratar las
infecciones que ya se presentan.

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.

Los pacientes con XLA o ARA no deben recibir ninguna


vacuna de virus atenuados

Polio (SABIN)

Sarampin

Parotiditis

Rubeola

Varicela

Rotavirus

Ya que aun que es poco frecuente, es


posible que las vacunas de virus
vivos atenuados (*SABIN) puedan
transmitir la enfermedad que estan
destinadas a prevenir.

Agammaglobulinemia: X-Linked and Autosomal Recessive. IDF Patient & Family Handbook for Primary
Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Immune Deficiency Foundation.. 2013. USA.