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ANEMIA

MEGALOBLSTICA

ALTERACIN EN LA
SNTESIS DE
ADN

Caso 1
Hombre 68 aos. Un ao dolor epigstrico, llenura precoz, hiporexia, ageusia, parestesias en
piernas, apata, disminucin de peso. Hipotiroidismo hace 15 aos. Palidez. Ictericia leve.
Glositis. Sensibilidad vibratoria y sentido de posicin alterados. Indiferente.
Hb 4gr/dl. VCM 122 fl. HCM 34pg. Plaquetas 108,000/mm3. Reticulocitos 0.8%
Leucocitos 2,800/mm3(56-4-1-4-35). BI 2.1mg/dl. DHL 2340 UI

B12 62ug/L

Caso 2
Varon de12 aos. Un ao cansancio y disnea, a veces diarrea. Disminucin de
peso en los ltimos meses. A los 5 meses de edad ciruga por obstruccin
intestinal.Plido, adelgazado. Abdomen: cicatriz operatoria en FID.
Hb 8gr/dl. VCM 114 fl. Plaquetas 158,000/mm3. Reticulocitos 0.5%
Leucocitos 3,950/mm3(45-6-0-3-46).

ANEMIA
MEGALOBLSTICA
Anemias macrocticas
asociados con alteraciones
morfolgicas caractersticos
de las clulas
hematopoyticas

Causas
deficiencia de cido flico y
cobalamina (vit. B12) srica.

Citopenias debido a la
alteracin de la sntesis de
ADN

Alteraciones en la maduracin nucle


Anormalidades de precursores
hematopoyticos
Hematopoyesis ineficaz

ETIOLOGA
Maduracin de los eritrocitos

Coenzima
Formas en las que se encuentra:
CIANOcoablamina
METILcobalamina
HIDROXIcobalamina
Factor limitante : ABSORCIN
Almacenamiento: hgado gran reservorio

Causas del dficit de Cb

Absorcin de la
vitamina B12

Anemia
perniciosa o
de AddisonBiermer

Absorcin de la
vitamina B12

Absorci
n de
Folatos

hRFC: human reduced folate carrier


hPCFT: human proton-coupled folate transporter

Diferencias entre
vitamina B12 y folatos

ANEMIA
MEGALOBLSTICA
Causas

Deficiencia de vitamina B12


Deficiencia de cido Flico

No relacionadas a deficiencias vitamnicas


Anormalidades adquiridas de la sntesis de cidos nucleicos
Anlogos de las purinas (AZP, 6MP, 6TG, aciclovir)
Anlogos de las pirimidinas (5FU, AZT, citarabina)
Otros frmacos (CF, HU, procarbazina)

Anormalidades hereditarias de la sntesis de


cidos nucleicos
Aciduria ortica
Sindrome de Lesh-Nyhan (deficiencia de hipoxantina-guaninafosforibosil-transferasa)

VITAMINA B12 Y CIDO FLICO


FUENTES-REQUERIMIENTOS
B12

Flico

fuente
animal
varios
dieta 5ug 400ug termolbil
req./d 2.4ug 100-200ug
absorcin
compleja
simple
reserva
2-10 aos 2-3 meses
(3-5mg
)
(8-20mg)
prdida diaria
0.1%
1-2%

ANEMIA
MEGALOBLSTICA
Consecuencias del dficit de vitamina B 12 y cido
flico
-

Se afecta la sntesis de cidos nucleicos

Alteracin de la maduracin nuclear

Divisin celular alterada

Clulas sanguneas defectuosas

Anomalas neurolgicas (slo vitamina B 12)

ANEMIA
MEGALOBLSTICA
Consecuencias

Alteracin de los tejidos de recambio rpido

PANCITOPENIA
ATROFIA DE EPITELIOS (lengua, tubo digestivo, genital)
PROBLEMAS REPRODUCTIVOS

Dao neurolgico (deficiencia B12)


ALTERACIONES EN LA MIELINA. Mielopata, neuropata
perifrica, deterioro cognitivo y atrofia ptica.

Problemas vasculares ? Hiperhomocisteinemia (

tHcy)

TROMBOSIS, enfermedad cardiovascular, accidente vascular


cerebral, riesgo de eclampsia, preclampsia, nacimientos de
pretrmino, cncer y deterioro cognitivo.

Consecuencias
Un pobre estado nutricional de folatos se relaciona con
embarazos de mala evolucin, riesgo de parto
prematuro, bajo peso al nacer; por consiguiente mayor
riesgo de morbilidad infantil.
La deficiencia de B12 en la embarazada puede afectar
el almacenamiento fetal de B12.
Prevencin de defectos del tubo neural DTN, siendo
los ms predominantes la anencefalia, espina bfida
abierta y encefalocele.

ANEMIA MEGALOBLSTICA
CUADRO CLNICO I

Hematolgico
Pancitopenia. Anemia macroctica, hipoproliferativa
Ictericia con aumento de BI (eritropoyesis inefectiva)
En la mdula sea hay hiperplasia de los precursores eritroides,
mieloides y de megacariocitos. Aparicin de metamielocitos
gigantes como cambio caracterstico

Digestivo
(Sntomas gastrointestinales 87%, Sprue 17%. Mier HAL 93)
Glositis. Aftas bucales
Dolor abdominal
Meteorismo
Diarrea

General
Disminucin de peso

GLOSITIS

Mucosa intestinal normal

Mucosa intestinal en
Anemia Megaloblstica

ANEMIA MEGALOBLSTICA
CUADRO CLNICO II
Neurolgico

(B12)

Prdida de sensibilidad vibratoria y de posicin


Ataxia. Parestesias
Debilidad muscular
Disminucin de memoria. Alteraciones de personalidad
Correlacin inversa entre anormalidades hematolgicas y
neurolgicas
141 pacientes con compromiso neurolgico
24% hematocrito normal
18% VCM normal
NEJM 1988, 318: 1720

ANEMIA
MEGALOBLSTICA
Disfuncin gonadal
Esterilidad
Problemas en el curso y el
producto de la gestacin
(prematuros 30%, peso
bajo 80%. Llosa, Medina HAL)

Susceptibilidad a
Trombosis?
Anomalas congnitas
(cido Flico)
Defectos de cierre del
tubo neural DTN
Paladar hendido

Otras causas de
macrocitosis
Abuso de alcohol
Hepatopatias crnicas
Reticulocitosis
Sndromes
mielodisplsicos
Hipotiroidismo
Anemia aplstica

CUADRO CLNICO III

DIAGNSTICO
LABORATORIO
Alteraciones neurolgicas, deficiencias
vitamnicas leves o muy severas, combinadas
con anemia ferropnica.
DESAFO DIAGNSTICO
AYUDA DIAGNSTICA:
Notable aumento de los niveles sricos
deshidrogenasa lctica (DHL)
Elevacin del hierro srico y la ferritina
Aumento de la bilirrubina indirecta

Manifestaciones Hematolgicas
En la serie roja:
Hemograma: Anemia macrocitica (VGM > 100 fl)
normocrmica o HCM elevada; neutropenia y
trombopenia (estas ltimas pueden o no estar
presentes y en grado variable).
Ovalocitos, dacriocitos, cuerpos de inclusin:
en f.p.s (Howell- Jolly y anillos de Cabot)
Incremento del ndice de anisocitosis.
Reticulocitos: Disminuidos

Manifestaciones Hematolgicas
En la serie blanca:
- Leucopenia en casos severos
- Un signo precoz de megaloblastosis
carencial es la hipersegmentacin de los
Neutrfilos.
- Recuento de plaquetas: no suele alterarse
pero puede haber trombocitopenia severa.

Aspirado de mdula sea:


Hipercelular, con aumento relativo de los precursores
eritroides, ncleos de aspecto inmaduro y citoplasma
hemoglobinizado. Los precursores granulocticos de
gran tamao (metamielocitos gigantes) as como
megacariocitos.
Bioqumica:
Cobalamina srica < 200 pg/ml, (demostrado en al
menos dos determinaciones separadas) (Normal: 150900 pg/ml).
Homocistena > a 13 mol/L o cido metilmalnico > a
0,4 mol/L asociados a una nica determinacin de
cobalamina es criterio diagnstico de anemia por
dficit de cobalamina.

ESTUDIOS ESPECIFICOS DEL DEFICIT DE B12


Test de absorcin de B12 o test de Schilling:
deficiencia en la absorcin
Gastroquimograma: aclorhidria histaminoresistente
Anticuerpos anti-clulas parietales y antiFactor Intrinseco: Positivos
Examen histolgico de la mucosa gstrica:
se realiza estudio microscpico, macroscpico
y
ESTUDIOS ESPECIFICOS DEL DEFICIT DE CIDO
biopsia
FLICO
niveles sricos de folatos : < 4 g/l
niveles de folatos eritrocitarios: < 160 g/l

This blood smear from a patient with severe megaloblastic anemia demonstrates
prominent anisopoikilocytosis, including large oval cells (oval macrocytes),

A. Punteado basfilo
grueso (izquierda) y
clulas rojas
nucleadas circulantes
(derecha) son
comunes en la
anemia
B.
El precursor de los
megaloblstica.
glbulos
rojos es
relativamente
maduro, a juzgar por
la calidad gris-rosado
del citoplasma. Sin
embargo, la
cromatina es
bastante abierto, con
un aspecto punteado
anormal, lo que indica

A.

B.

A hypersegmented neutrophil in the peripheral blood of a patient


with megaloblastic anemia. Neutrophils are generally considered

Extensin de sangre perifrica:


macrocitosis (lo mas frecuente que sean ovalados y se
denominan macroovalocitos),
anisocitosis, poiquilocitosis
punteado basfilo, corpsculos de Howell- Jolly
presencia de neutrofilos hipersegmentado o pleocariocitos (5%
con cinco o mas lbulos o 1% con 6 o mas lbulos)

Medulograma:
Hipercelular, notable hiperplasia de la serie
roja, sobre todo por los elementos ms jvenes
(proeritroblastos y eritroblastos basfilos),
Intensas alteraciones morfolgicas (gigantismo).

Asincrona de la maduracin ncleo citoplasmtica:


Sntesis de RNA normal y por tanto el citoplasma
es normal.
Trastorno en la sntesis de DNA y por tanto el
ncleo es anormal.

Imagen de frotis de aspirado de mdula sea de un paciente con anemia megaloblstica grave; demuestra
dos precursores eritroides en etapa tarda (basados en un avanzado grado de hemoglobinizacin
citoplasmtica) que son anormalmente grandes y se han dispersado, cromatina megaloblstica punteado
(flechas). Tambin est presente un granulocito gigante aproximadamente a la etapa metamielocito con
cromatina dispersa anormalmente (inmediatamente a la izquierda de megaloblast flechas superior).

This image demonstrates a dysplastic-appearing orthochromic erythroid


precursor with two nuclei, one irregular, and irregularly distributed chromatin.

Este aspirado de mdula muestra dos bandas gigantes con cromatina megaloblstica
anormalmente dispersa. Tenga en cuenta que estas clulas (flechas) son ms grandes
que el normoblasto basfilo en el campo y otras granulocitos en el campo.

Las clulas no son capaces de sintetizar suficiente DNA, y por lo


tanto no pueden formar un ncleo adecuado, para la divisin
normal: sin embargo, el citoplasma si continua en su sntesis
normal y se acumula en exceso.
En cada divisin esto se hace mas evidente y provoca que
muchas clulas mueran en alguna divisin (ERITROPOYESIS
INEFICAZ MUY INCREMENTADA) o omiten alguna divisin y
sobrevivan con un mayor tamao.
Granulocitos: gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes.
Megacariocitos: suelen ser normales en nmero pero pueden
encontrarse tambin elementos muy poliploides (megacariocitos
en rosario).
Azul de Prusia: intensamente positivo.

RESUMEN
CAUSAS DE MACROCITOSIS
VCM > 100 fl/cel

Macrocitosis redonda:
de la
membrana celular

composicin anormal de lpidos

Alcoholismo
Enfermedad heptica
Enfermedad renal
Hipotiroidismo

Macrocitosis oval: problemas con replicacin de DNA


Anemias megaloblsticas
Sindromes mielodisplsicos (hiposegmentacin)
Medicamentos
Reticulocitosis: VCM reticulocitos 160fl

Anemia Aplsica
Macrocitosis fisiolgica:

gestacin, perodo neonatal

Sindrome mielodisplsico

Hepatopata

Aspirado de mdula sea?


Generalmente no necesario. Solamente si hay duda
diagnstica o no hay respuesta apropiada a tratamiento

ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
TIPS
Cambios megaloblsticos severos: pueden parecer neoplsicos
Para diagnstico: vitaminas pueden estar en nivel normal /
bajo
Transfusin: rara vez necesaria. Respuesta rpida a
tratamiento
Maduracin normal en 24h.....o menos. Tambin con
transfusin
Cuidado con la HIPOCALEMIA, durante tratamiento
Evaluar la reserva de hierro. Disminuye con el tratamiento

CASOS CLNICOS
Caso 3
Mujer 42 aos. Un ao y medio parestesias en pies y piernas y luego en manos,
En las ltimas semanas disminucin de fuerza muscular , camina con ayuda.
Plida, adelgazada. Fuerza muscular disminuida en piernas y manos,
ROT ausentes, falta de sensibilidad vibratoria en regiones distales de miembros.
Lcida
y orientada.
Hb 9.8gr/dl. VCM 101 fl. Plaquetas 175,000/mm3. Reticulocitos 1%
Leucocitos 4,680/mm3(60-0-0-4-36).

B12 110ug/L

CASOS CLNICOS
Caso 4
Mujer 25 aos, purpera 10 das, fiebre y molestias urinarias hace una
semana. Control
prenatal irregular, hiperemesis gravdica. Episodios de diarrea durante el
embarazo.
Febril, MEG, plida, glositis, aftas bucales. PPL + bilateral. Abdomen dolor en
ambas FI.
Hb 5g/dl. Plaquetas 67,000/mm3. Reticulocitos 0.8% Leucocitos
Flico srico 2ug/ml
1,900/mm3(34-0-0-10-56).
DHL 2456 UI.

Caso 5
Hombre 64 aos, diagnstico de Psoriasis hace 15 aos. En los ltimos 3
meses las lesiones se incrementan y le recetan Metrotexate 10mg/semanal.
Dos semanas antes del ingreso infeccin bronquial, Rp Cotrimoxazol. Dos
das antes del ingreso fiebre, malestar general, debilidad. P 120, PA 80/50,
MEG, crpitos en HTD. Soporoso.
Hb 9g/dl. Leucocitos 1,100/mm3 (29-0-0-11-60). Plaquetas 54,000/mm3
Fallece en shock sptico

Flico srico no detectable

ANEMIA MEGALOBLSTICA
BIBLIOGRAFA
Toh BH, van Driel I, Gleeson P. Pernicious anemia.
NEJM 1997, 337: 1441-8
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Ann Rev Nutr 1999, 19: 357-77
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B12 deficiency?. Arch Intern Med 2000, 160: 1349-53
Nyholm E, Turpin P. Oral vitamin B12 can change our practice.
Postgraduate Med J 2003, 79: 218-20
SN Wickramasinghe. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood
Reviews 2006 (article in press)