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Whole-Body Hyperthermia for

the Treatment
of Major Depressive Disorder
A Randomized Clinical Trial
CLEMENS W. JANSSEN, PHD; CHRISTOPHER A. LOWRY, PHD; MATTHIAS R. MEHL, PHD; JOHN J. B. ALLEN, PHD;
KIMBERLY L. KELLY,MPA; DANIELLE E. GARTNER, BA; ANGELICA MEDRANO, BA; TOMMY K. BEGAY, PHD;
KELLY RENTSCHER, MA; JOSHUA J. WHITE, BS; ANDREW FRIDMAN, BS; LEVI J. ROBERTS, BA; MEGAN L. ROBBINS, PHD;
KAY-U HANUSCH, MSC; STEVEN P. COLE, PHD; CHARLES L. RAISON, MD

Objetivo
Probar

si WBH tiene efectos antidepresivos


especficos cuando se compara con una
condicin simulada(Placebo)

Evaluar la persistencia de los efectos antidepresivos


despus de una sola sesin de tratamiento.

Antecedentes

Vas termo sensoriales sensibles al calor proyectadas desde la


piel a las regiones especificas subcorticales y corticales pueden
afectar la actividad y el comportamiento neural de manera
relevante para el tratamiento del trastorno depresivo mayor
(MDD).

En humanos, la exposicin a calentamiento cutneo (41 C)


activa la corteza orbitofrontal medial, corteza cingulada
anterior, y el cuerpo estriado ventral, con el grado de
activacin se asocia con puntuaciones placenteras subjetivas en
respuesta a la temperatura caliente.

Antecedentes

Estas y otras regiones del cerebro implicadas en


registrar y reaccionar ante seales termales agradable
muestran una disminucin de su actividad en MDD.

Pacientes con MDD muestran anomalas en la


termorregulacin que se caracterizan por el aumento de
Temperatura corporal central y reducida capacidad de
sudar

Ambos se normalizan despus de un tratamiento exitoso

Antecedentes

WBH muestra efectos antidepresivos.

WBH Reduce la temperatura corporal central y estas


reducciones se correlacionan con las mejoras en la
depresin

Reduccin crnica de la temperatura corporal central y / o activar


mecanismos termorreguladores de refrigeracin tales como sudoracin.
Se sugiere que los cambios en el estado de nimo y temperatura corporal
central pueden compartir mecanismos fisiolgicos que se accede por WBH

Temperatura corporal central elevada predice la respuesta


antidepresiva a WBH

Antecedentes

Estudios anteriores: En 16 adultos


sanos con TDM, se encontr que
una sola sesin de WBH se asoci
significativamente con una
reduccin de los sntomas
depresivos, medido a 5 das
despus del tratamiento.

?Efectos biolgicos directos de la


hipertermia vs efectos no
especficos y placebo de un
procedimiento invasivo?

Antecedentes

Estudios en animales muestran que WBH activa


subdivisiones del ncleo dorsal del rafe implicado
en la regulacin del humor y respuesta
antidepresiva, y no activa otras sub regiones
dorsales del rafe, incluyendo los implicados en la
facilitacin de estados de ansiedad.

Mtodo: Participantes

Reclutamiento entre febrero de 2013 y mayo 2015.

Participantes elegibles

Reclutados a travs de medios impresos, radio, publicidad,


etc.

hombres y mujeres, de entre 18 y 65 aos

criterios del DSM-IV-TR.


mdicamente sanos

De los 34 participantes,
11 con puntuacin de 18 o ms.

MMD durante al menos 4 semanas

23 con una puntuacin de 16 o ms.

todos los participantes se sometieron a exmenes de


laboratorio hematolgicos y bioqumicos, pruebas
toxicolgicas en orina, pruebas de embarazo y
electrocardiograma.

Escala de Depresin de Hamilton (HDRS) 16 o


mayor

Mtodo

Diseo aleatorizado, doble ciego para comparar WBH con


un procedimiento simulado.

Seguimiento de 6 semanas durante el cual los participantes


no recibieron ningn otro tratamiento antidepresivo.

Seguimiento post intervencin en das 1, 2, y 3, y


semana 1, 2, 4 y 6.

Necesidad de inicio de un antidepresivo o psicoterapia


durante el perodo de seguimiento dio lugar a interrupcin
del estudio.

Para WBH y simulado, se utiliz Heckel HT3000.

Monitorizacin continua de temperatura central,


temperatura de piel, y frecuencia cardaca

Mtodo

Se utiliz hipertermia en intensidad leve

Se proporcion calefaccin a nivel del pecho y parte baja las


extremidades por las bobinas de calefaccin por infrarroja hasta alcanzar
temperatura corporal central de 38,5 C

Tiempo para el logro de esta temperatura corporal varia de paciente a


paciente (rango, 81-140 minutos).

Fase de enfriamiento de 60 minutos.

La temperatura corporal se evalu mediante el sistema Equivital con las


pldoras VitalSense (Philips Respironics)

Mtodo

Todos los procedimientos para la condicin simulada fueron idnticos a


WBH, excepto que las luces de color naranja no calentaban. (Se imit
el color y el ruido de las luces infrarrojas.)

La temperatura corporal media mxima alcanzada durante el


tratamiento simulado fue 37.69 C (vs 38,5C WBH)

la temperatura corporal central aument menos durante la simulacin


que durante WBH (0,78 C [0,36] vs WBH: 1,91 C [0,49]; p <0,001).

Temperatura mxima de piel alcanzado durante el tratamiento


simulado fue de 39.79 C vs WBH 40,74C ; P = 0,03).

Mediciones

Medicin Primaria fue la reduccin de la severidad de depresin a


lo largo del perodo de estudio de 6 semanas

Evaluacin de HDRS de 17 tems en 1, 2, 4 y 6 semanas despus


de la exposicin a cualquiera de WBH o tratamiento simulado.

Evaluadores entrenados, ciegos a la asignacin de grupos


realizaron todas las evaluaciones HDRS

Mediciones

Las medidas de resultado secundarios incluyeron:

IDS-SR en los das posteriores al tratamiento 1, 2, y 3, y las


semanas 1, 2, 4, y 6

Escala de Discapacidad de Sheehan sobre calidad de vida y


satisfaccin (Abreviada) en semanas de tratamiento 1,2, 4 y 6.

Eventos adversos fueron evaluados inmediatamente despus de


intervenciones de estudio y en las semanas posteriores a la
intervencin 1, 2, 4 y 6 con PRISE (Patient Rated Inventory of Side
Effects)

Al inicio del estudio, se les administr Cuestionario credibilidad /


Expectativa (CEQ) y el Cuestionario de Historia tratamiento
antidepresivo del Hospital General de Massachusetts

Resultados

Resultados

10 de 14 participantes (71,4%)
asignados a Simulacin creyeron que
haban recibido la hipertermia activa
(en comparacin con 15 de 16
[93,8%] recibir WBH activo).

El grupo WBH mostr reduccin


significativa de las puntuaciones
de HDRS en todo el perodo de
estudio.

Resultados

No se observ ninguna diferencia significativa en los eventos adversos en general entre


los grupos de tratamiento en todo el perodo de estudio.

Los efectos adversos ms comunes inmediatamente despus de ambas intervenciones


fueron dolor de cabeza, fatiga y sequedad en la boca, sin diferencia estadstica entre
los grupos

Numricamente, los participantes que recibieron WBH reportaron ms sudoracin y


nuseas.

La mayora de los pacientes asignados al azar a WBH encontraron la experiencia como


agradable en lugar de estresante o aversivo.

En general, los perfiles de efectos adversos de ambos grupos fueron leves y de tiempo
limitado.

Discusin

WBH se asoci con una reduccin sustancial en los sntomas


depresivos que fue evidente dentro de 1 semana de tratamiento.

El uso de una condicin simulada creble aumenta la confianza de


que el efecto de WBH sobre los sntomas depresivos no es
nicamente el resultado de placebo.

Aunque una sola sesin de WBH produce una seal clara


antidepresivo, las tasas de respuesta y remisin en cada
evaluacin posterior a la intervencin fueron ms bajas que las
que se observa tpicamente en los ensayos con antidepresivos.

Discusin

Que un solo tratamiento de WBH podra producir una mejora


sintomtica a largo plazo es consistente con los resultados de
otras intervenciones de antidepresivos nuevos, tales como la
ketamina y la escopolamina, que tambin han demostrado
efectos teraputicos que duran ms que sus acciones
biolgicas inmediatas

Mejoramiento en las puntuaciones medias de HDRS en el grupo


WBH slo se produjo durante las primeras 2 semanas, despus de
lo cual se mantuvieron las puntuaciones pero no reduce an ms.
Esto sugiere un periodo de tiempo de efecto biolgico ms en
lnea con los efectos asumidos de la ketamina y escopolamina.

Discusin

experimentaran una recada de sus sntomas depresivos?

La falta de recada en todo el perodo posterior a la intervencin


se observ tanto en la WBH y grupo simulado y puede reflejar el
hecho de que la muestra no era formalmente resistente al
tratamiento.

Con una poblacin resistente al tratamiento las tasas de recada


con WBH pueden estar ms aproximadas a los observados con
ketamina.

Discusin

Observamos que con su efecto antidepresivo sostenido y el perfil


de efectos adversos leves, WBH podra ser una alternativa
atractiva al tratamiento antidepresivo en un importante
porcentaje de pacientes que albergan creencias / sentimientos
negativos acerca de los medicamentos antidepresivos (reduce
adherencia y empeorar los resultados teraputicos.)

Limitaciones

La muestra del estudio era de tamao modesto, lo que limitaba el


nmero de pruebas que podran ejecutarse en los datos sin correr el
riesgo de errores tipo I

Aunque una gran proporcin de personas asignadas a simulacin


supuso errneamente que haban recibido WBH activa (71,4%) ,
esto no cambia el hecho de que la experiencia de la simulacin
y WBH era diferente en trminos del grado de calor
experimentada .

Posibilidad que un desenmascaramiento funcional haya contribuido


a las diferencias entre las 2 intervenciones no se puede descartar.

Limitaciones

Aunque la mayora de los participantes haban experimentado


depresin continua durante un perodo prolongado, no se
incluyeron especficamente participantes con depresin
resistente al tratamiento.

Por lo tanto, no sabemos cuan eficaz WBH seria en esta


subpoblacin especfica.

La evaluacin de la eficacia de WBH en la depresin resistente al


tratamiento ser un paso importante

Limitaciones

La seleccin de hipertermia leve se bas en el hecho de que a la


misma temperatura se haba producido una seal antidepresiva en
un ensayo abierto anterior.

Las temperaturas ms altas pueden ser ms propensos a activar las


vas sensoriales que responden a niveles nocivos de calor y que
activen reas del cerebro que se cree ya hiperactivas en MDD.

Los riesgos y los efectos adversos a niveles ms altos de WBH (es


decir,> 38,5 C) son significativamente mayores, lo que reducira el
atractivo de la intervencin para futuros pacientes.

Sin embargo, no sabemos si niveles ms altos o ms bajos de calor


puedan producir respuestas antidepresivos ms robustas.

Conclusiones

Los resultados de este estudio sugieren a WBH como prometedor


antidepresivo de accin rpida segura, con un prolongado
beneficio teraputico.

sern necesarios ms estudios para identificar tanto la


temperatura ptima y el nmero y la duracin de tratamientos
que puedan producir la mayor y ms duradera respuesta clnica
en la mayora de los pacientes.

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