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BIOQUIMICA -----Medicina

METABOLISMO DEL
COLESTEROL

Dra. SOLEDAD LLAEZ BUSTAMANTE

METABOLISMO LIPIDICO
BIOSINTESIS DE LOS ISOPRENOIDES

COLESTEROL--- ESTRUCTURA

COLESTEROL---GENERALIDADES

Esterol principal en el hombre


Presente en los tejidos y en el plasma
La mayor parte del colesterol se encuentra en
forma esterificada ( ester de colesterilo)

Transportado en lipoprotenas del plasma

La proporcin mas elevada de colesterol se


encuentra en las LDL

Fuentes del que se utiliza en todo el cuerpo:


A. Alimentacin: como ester de colesterilo,se
hidroliza a colesterol (yema de huevo, carne,
hgado, cerebro)
B. Sntesis de novo (700 mg / da) > al 50%
. Del colesterol absorbido el 80 al 90% se
esterifica en la mucosa del intestino de con los
cidos grasos de cadena larga

FUNCIONESCOLESTEROL

Fuentes de Colesterol

Digestin y absorcin

Quilomicrn

Apolipoprotenas

B-48
C-III

C-II

Colesterol

Fosfolpido
Triacilgliceroles y
steres de Colesterol.

Fuentes y Destinos del


colesterol

METABOLISMO COLESTEROL
Citoplasma de las clulas nucleadas de la
mayora de los tejidos:
A.
B.
C.
D.
E.
F.

Glndulas suprarrenales
Ovarios
Testculos
Piel
Intestino
Hgado

. El hgado y el intestino aportan cada uno


casi 10% de la sntesis total en humanos

METABOLISMO LIPIDICO
SINTESIS DE COLESTEROL

Tres fases :

1.

Formacin de HMGCoA ( Beta-hidroxibeta-metilglutamilCoA) a partir de


acetil CoA

2.

Conversin de HMGCoA en escualeno

3.

Conversin del
escualeno en
colesterol

SINTESIS DE COLESTEROL
PRIMERA FASE

La condensacin de dos
molculas de acetil-CoA para
formar Beta-cetobutiril-CoA
(acetoacetil-CoA ), catalizada
por la TIOLASA
La beta-cetobutiril se condensa
con otra molcula de acetil-CoA
para formar :BETA HIDROXIBETA-METILGLUTARAMIL-COA
(HMG-CoA), catalizada por la

BETA-HIDROXI-BETAMETILGLUTARIL-COA
SINTASA (HMG-CoA sintasa )

SINTESIS DE COLESTEROL
SEGUNDA FASE

Reduccin de la
HMG-CoA para
formar
Mevalonato
La HMG-CoA
reductasa es el
paso limitante de
la velocidad de
sntesis de
colesterol

SINTESIS DE COLESTEROL
SEGUNDA FASE

La reduccin a mevalonato
mediante NADPH catalizado
HMG-CoA REDUCTASA

Etapa reguladora principal


en la va de la sntesis de
colesterol

Sitio de accin de la clase


mas eficaz de frmacos que
disminuyen el colesterol

Inhibidores de HMG-CoA
reductasa (estatinas)
Simvastina
Atorvastina
pravastina

A.
B.
C.

SINTESIS DE COLESTEROL
SEGUNDA FASE

El mevalonato se
convierte en
farnesilpirofosfato
catalizada por la
MEVALONATO
QUINASA
La fosforilacin del
farnesilpirofosfato
por la
FOSFOMEVALONAT
O QUINASA da
lugar a 5-

SINTESIS DE COLESTEROL
SEGUNDA FASE

5pirofosfomevalonat
o se convierte en
isopentenilpirofosfa
to por un proceso
de
descarboxilacion y
una deshidratacin

SINTESIS DE COLESTEROL
SEGUNDA FASE

El isopentilpirofosfato
se transforma en su
ismero
dimetilalilpirofosfato
por la
ISOPENTENILPIROFOSF
ATO ISOMERASA sobre
una molcula orgnica
denominada grupo alilo

SINTESIS DE COLESTEROL
SEGUNDA FASE
.

La condensacin entre el
isopentilpirofosfato y el
dimetilalilpirofosfato genera el
geranilpirofosfato catalizado por
la DIMETILALILTRANSFERASA

. Condensacin del
geranilpirofosfato y el
isopentenilpirofosfato da lugar
al farnesilpirofosfato caAtalizado
por la
GERANILTRANSFERASA
. La condensacin de dos
molculas de forma el
escualeno farnesilpirofosfato
catalizado por la
FARNESILTRANSFERASA

SINTESIS DE COLESTEROL
TERCERA FASE
Unin del escualeno a una
protena transportadora
especifica denominada protena
transportadora de esteroles
ESCUALENO MONOOXIGENASA
La conversin del escualeno en
lanosterol tiene lugar con el
intermediario unido a la protena.
OXIDOESCUALENO LANOSTEROL
CICLASA
Reacciones de conversin del
lanosterol en colesterol se dan en
membranas microsomicas
Conversin de lanosterol a 7deshidroxicolesterol en la
membrana de del retculo
endoplasmico este se reduce por
el NADPH para formar colesterol

SINTESIS DE COLESTEROL
REGULACION

Se ejerce cerca del inicio de


la va en el paso de la HMGCoA reductasa
El mevalonato, el producto
inmediato de la va y el
colesterol el producto
principal inhiben a la HMGCoA reductasa en el hgado
La insulina o la hormona
tiroidea aumentan la actividad
de la reductasa
El glucagn y los
glucocorticoides disminuyen
la actividad de la
HMGCoA reductasa
Variacin diurna tanto en la
sntesis de colesterol como en
la actividad de la reductasa
Efecto del aumento del
colesterol intracelular ,
disminuye la sntesis de
receptores celulares de

METABLISMO LIPIDICO
DEGRADACION DEL COLESTEROL

El mecanismo mas importante para degradar y eliminar colesterol


es la sntesis de cidos biliares

Se convierte en derivados cuya mayor solubilidad permiten su


eliminacin
Cada da se eliminan del cuerpo cerca de 1g de colesterol

A.
1.
2.
.
a.
b.
.

cidos biliares primarios; se sintetizan en el hgado a partir del


colesterol:
cidos clicos (mayor proporcin)
cidos quenodesoxicolico
Pasos;
7-alfa-hidroxilasa ;enzima microsomica ( limitante de velocidad de
sntesis)
Esterol 27-hidroxilasa (va mitocondrila)
Los cidos biliares primarios entran a la bilis cono conjugados de
glicina o taurina

METABOLISMO LIPIDICO
DEGRADACION DEL COLESTEROL

B. cidos biliares secundarios: los


cidos biliares primarios por La
actividad de bacterias intestinales
experimentan cambios( 7-alfadeshidroxilacion):
1. cido desoxicolico
2. cido litoclico

METABOLISMO LIPIDICO
DEGRADACION Y ELIMINACION DEL
COLESTEROL

Los cidos biliares primarios y


secundarios los absorbe casi
exclusivamente el ileon
98% a 99% regresan al hgado
mediante circulacin portal lo que se
denomina circulacin enteroheptica
El cido litoclico no es reabsorbido
por ser insoluble
Pequea proporcin es eliminada en
las heces lo que es una va de
eliminacin del colesterol

CICLO ENTEROHEPATICO DE LOS ACIDOS BILIARES

Circulacin enteroheptica de las


sales biliares
Se elimina 1 gr/da
Heces despus de
conversin de cidos
biliares

cidos biliares
absorbidos en leon
(3 a 5 gr)
98-99% retornan al
hgado
1-2% se elimina

cidos biliares
Lipasa pancretica

TAGs

hidrofbica

cido clico

hidroflica

Sntesis de sales biliares


colester
ol

OH

O2
NADPH +
H

7hidroxilasa

NADP

7hidroxicolestero
l

primarios
cido
clico

cido
quenodesoxiclico

Desconjugacin
bacteriana
7-deshidroxilasa

Acido
desoxiclico

Acido
litoclico

Acidos biliares
secundarios

METABOLISMO LIPIDICO
SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS

La reaccin inicial es la
conversin del colesterol
en pregnenolona
catalizada por la
desmolasa una enzima
mitocondrial formada
por dos hidrolasas
La pregnenolona se
traslada al
reticuloendoplasmico
donde se convierte en
progesterona
La pregnenolona y la
progesterona son
precursoras de las
dems hormonas
esteroideas

Esterificacin

Formacin de placa
ateromatosa

Regulacin

Activadores
Enzima HMG-coA Reductasa

Insulina estimula protein


fosfatasa (desfosforilacin)
Hormona tiroideas

Inhibidores

Por Producto: Mevalonato y


Colesterol
Glucagn

Aumenta AMPc
Aumenta inhibidor 1 P
fosfato
Inhibe proten fosfatasa
Aumenta reductasa cinasa a
Inhibe por fosforilacin
enzima HMG-coA reductasa

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