Dr.

Juan Angulo Solimano

Reumatologa y Medicina Interna
Doctor en Medicina
Profesor Principal. UNM San Marcos

angulosolimanojuan@gmail.com

Enfermedad sistmica autoinmune, crnica

Prevalencia en mayores de 16 aos
En caucsicos: 1%
Pases Latinoamericanos: 0.3 a 0.5%

Incidencia Mundial
3/10,000 por ao

Predominio en el Sexo Femenino

Edad de inicio variable: Promedio 35 aos
Asociacin con alelos HLA DR1*04

Manifestaciones
o Articulares
Hinchazn
(usualmente simtrica)
Dolor
Rigidez matutina
o Extra articulares (anemia, fatiga,
ojos, pulmones, otras)

Consecuencias a largo plazo

Dao al cartlago
Erosiones seas
Deformidades
Discapacidad
Muerte prematura

Reference: 1. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346.

Inmunopatogenia

Actividad
Inflamatoria
Indicadore
s clnicos
Infiltrado
sinovial
Citoquinas
Reactante
s de Fase
Aguda

Tiempo
Tiempo

Funcin
Fsica

DISCAPACIDAD
Tiempo

Dao Articular
Cambios
Radiogrfico
s
Productos
de
degradacin
de hueso y
cartlago
Marcadores
de Actividad
Osteoclstic
a

Artritis Reumatoide
Destruccin Articular Progresiva y Discapacidad

McGonagle D, Arthritis Res Ther. 2008;10(5):222.

McGonagle D, Arthritis Res Ther. 2008;10(5):222.

McGonagle D, Arthritis Res Ther. 2008;10(5):222.

Fase Prearticular

Genes

Citrulinizacin
Autoanticuerpos
Senescencia de
Linfocitos T
Deteriroo de la
Seleccin Tmica
Umbrales de
sealizacin
linfoctica
alterados
AmbienteDisregulacin de
la sealizacin
TLR/citocinas

Disparado
r
Infeccin
Trauma
mnimo
Stress

B
i
o
m
a
Sinovit r
c
is
a
d
o
r
e
s

Fenotipo AR
Inicial
Progresiva,
erosiva
Responde a
terapia anti
linfoctica
Responde a
anticitocina
s
Responde a
DMARDs
Persitente,
no erosiva

Autolimitad
a

Pratt AG. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(1):37-48.

Anti-CCP

Tempran
a

Tempra
na
Tarda
Erosiones

Resonanc
Radiogra
Destruccin
ia
fa Planar
Magntic
a
1- 2 - 3
Ultrasoni 4 Criterios de
criterios
do
Clasificacin
Arbol de
Decisiones

1
2
Meses

36

Nell VPK et al 2004 Rheumatology 43:906-914

Artritis Reumatoide
Enfermedad Inflamatoria Mediada
Inmunolgicamente

IFN-
T cell

IL-17

sTNFR, TNF-
IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR

Macrophage

Fibroblast
B cell
IL-8
IL-15
IL-18
Rheumatoid
factor

IL-6

RANKL

Chondrocyte

Liver
Acute
phase
proteins
Hepcidin

FGF
TGF-

Cartilage
Osteoclas
t

Bone

IFN-=interferon gamma; IL=interleukin; sTNFR=soluble tumor necrosis factor receptor; TNF-=tumor necrosis factor alpha;
FGF=fibroblast growth factor; TGF-=tissue growth factor beta; RA=rheumatoid arthritis; RANKL=receptor activated nuclear factor
ligand.
Adapted from: 1. Firestein GS. Nature. 2003;423:356-361; 2. Choy E, Panayi G. N Engl J Med. 2001; 344:907-916; 3. Smolen JS, et
al. Lancet. 2007;370:1861-1974; 4. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Disc. 2003;2:473-488.

Factor
Reumatoide
Anti CCP

Factor Reumatoide
Anti CCP

Desarrollo de
la Respuesta
Inmune

Respuesta Inflamatoria
Destruccin Articular

Blancos Teraputicos Potenciales

A.R.

Estado de Salud
Balance de Citokinas

Enfermedades Inflamatorias
Mediadas Inmunologicamente
Inbalance de Citokinas

Inicio

Monocito/Macrfago

Fibroblastos/
Sinoviocitos

Endotelio

Activacin de Linfocitos T
Hepatocitos
Reactantes Fase Aguda.
Hepcidina, PCR

Megacariocitos

Linfocitos
B
Plaquetas
Autoanticuerpos
Factor Reumatoide
Anti CCP

Hipergammaglobulinemia

IL-1

Receptor
de IL-1
Accin de IL-1

Antagonista del receptor de IL-1

IL-1

Bloqueo de accion de IL-1

CD4

Linfocito T

TCR

Ag

HLA

Celula
presentador
a de Ag

Dos Seales:
1.MHC+Ag

Receptor de Linfocitos T (especfica)

Macrfagos
Clulas
dentrticas
Linfocitos B

CD80

+++
CD28

Linfocito T

CD4

TCR

+++

Ag

Celula
HLA presentadora
de Ag

CD28

Macrfagos
Clulas
dentrticas
Linfocitos B

CD86

Dos Seales:
1.MHC+Ag

Receptor de Linfocitos T (especfica)

2.receptores de Linfocitos T (CD28) para

ligandos de clulas presentadoras de antgeno
(CD80 y CD86)

Co-estimulacin

__
CTLA 4

CD80

+++

CD28

Linfocito T

CD4

TCR

__

Ag

Celula
HLA presentadora
de Ag

Macrfagos
Clulas
dentrticas
Linfocitos B

CD86

CTLA 4

Modulacin Natural de la Segunda seal

CTLA4 es inducido en la superficie de las clulas T.
Tiene mayor afinidad (comparado con CD28) por los ligandos CD80 Y
CD86 de las clulas presentadoras de antgeno, compite con CD28 y
traduce seales negativas
La Co-estimulacin disminuye

Citoquina

TNF-

IL-1

IL-6

IL-15

IL-17 IL-18

Macrfagos
PMNs
Diferenciaci
n
Cambio Igs

Clulas B
Clulas T

Apoptosi
s
Disfunci
n del TCR

Diferenciaci
n

Memoria

Sinoviocito
s
Agrecanas
a
GAG

Condrocito
s

GAG

Osteoclasto
s
Clulas
Endoteliale
s

Molcula
s de
Adhesin

Molculas
de
Adhesin

Molculas
de
Adhesin
Angiognesi
s

Citoquin
a

Actividades Selectivas

TNF-

Activacin de Monocitos, PMN; Liberacin de citoquinas, PG, MMP;

Expresin de Molculas de Adhesin por Clulas Endoteliales; Liberacin
de Acidos Graso Libres por los Adipocitos; Proliferacin de fibroblastos,
sntesis de colgeno; apotosis de Clulas T, regulacin clonal, disfuncin del
TCR; efectos endocrinos

IL-1

Liberacin de citoquinas, quimioquinas, MMP, iNOS, PG, ROI; agrecanasa

de los condrocitos; Expresin de molculas de adhesin; GAG de los
condrocitos; activacin de los osteoclastos

IL-6

Acute phase response; B-cell proliferation and antibody production;

hematopoiesis; thrombopoiesis; T-cell proliferation, differentiation,
cytotoxicity; neuroendocrine effects

IL-15

T-cell chemokinesis, activation, memory; B-cell differentiation, isotype

switching; NK cell, fibroblast, macrophage, PMN activation

IL-17

Cytokine, MMP release; chondrocyte GAG; osteoclastogenesis;

hematopoiesis
RA=rheumatoid arthritis; PMN=polymorphonuclear leukocyte; PG=prostaglandin; MMP=matrix

IL-18

metalloproteinase; EC=endothelial cell; FFA=free fatty acids; TCR=T-cell receptor; iNOS=inducible nitric-oxide
T-cell differentiation; NK-cell, PMN activation; cytokine release; adhesion
synthase; ROI=reactive oxygen intermediate; GAG=glycosaminoglycans; NK=natural killer.

molecule expression; angiogenesis

Adapted from: McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol.

2007;7:429-442.

Sintetizadas y segregadas rpidamente luego de

la estimuclacin
Median muchos efectos:

Pro-inflamatorios y anti-inflamatorios
Promueven auto-inmunidad
Mantienen inflamacin crnica
Conducen a destruccin tisular

Exito de la terapia que inhibe ciertas citoquinas:

Agentes anti-TNF
Agentes anti-IL-1
Anti IL-6r

RA=rheumatoid arthritis; anti-TNF=antitumor necrosis factor; anti-IL-1=anti-interleukin 1.

1. Firestein GS. Nature. 2003;423:356-361; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J. 1998;334:297-314; 3. McInnes IB, Schett G. Nat
Rev Immunol. 2007;7(6):429-492.

Artritis Reumatoide
Agentes
Biolgicos
con
Licencia
Nombre
Blanco
Estructura
Va/
Comercia
l

Infliximab

Remicade

Teraput
ico

Anticuerpo
Protena
Monoclonal
Fusin

TNF

Quimrico

TNF

NO

TNF

Frecuen
cia
de
NO

EV c/4-8s

Schering Plough

Etanercept

Enbrel

Humana

SC c/s

Humano

NO

SC c/2s

Clulas B
CD20+

Quimrico

NO

EV 2c/6m

Orencia

Linfocito T

NO

AB-MS

CTLA4Ig

Actemra

IL-6R

Wyeth

Adalimumab Humira
Abbott

Rituximab

Mabthera
Roche

Abatacept
Tocilizumab

Roche

Quimrico
Humanizado

Humana

EV

c/4s

NO

EV

c/4s