TABLE DES MATIERES

Chapitre I: Constitution du systme nerveux central

Chapitre 2: Excitabilit neuronale et transmission synaptique

diffrents types de rcepteurs

Chapitre 3: Notions de pharmacodynamie

Chapitre 4: Notions de pharmacocintique

Chapitre 5: Systmes monoaminergiques (MA) et cholinergiques

crbraux

Chapitre 6: Mdicaments/drogues actifs sur les systmes MA et

cholinergiques (psychostimulants, hallucinognes, antipsychotiques,
antidpresseurs, nicotine, mdicaments de la maladie dAlzheimer)

Chapitre 7: Glutamate - anesthsiques dissociatifs

Chapitre 8: GABA - hypnotiques-anxiolytiques antipileptiques

Chapitre 9: Systmes cannabinodes et cannabis

Chapitre 10: Systmes opiodes et analgsiques morphiniques

Chapitre 11: Ethanol

Chapitre 3

Notions de pharmacodynamie
cequelemdicamentfaitaucorps

Chapitre 3

La plupart des mdicaments ou

drogues interagissent avec des
composants macromolculaires de
lorganisme appels rcepteurs
au sens large.
Cette interaction modifie le
fonctionnement de ces
macromolcules effets
biochimiques et physiologiques
caractristiques de la substance
consomme
Rcepteurs aux neurotransmetteurs =
cible frquente

Chapitre 3

Les principales cibles pharmacologiques

1. Rcepteurs
1.1. Rcepteurs

membranaires

1.2. Rcepteurs intracellulaires

2. Canaux ioniques
3. Transporteurs
4. Enzymes
5. Autres molcules intracellulaires
5. DNA
Autres

Chapitre 3
PA (Na+/K+/Ca++)

PRECURSEUR

NT
NT

Canaux N
et/ou P/Q

NT
NT

NT

NT

NT NT
A
S
T
R
O
C
Y
T
E

NT

T
T

[Cai]
+

NT
NT
R

Ca2+

Chapitre 3

Interaction entre un ligand et un

rcepteur membranaire:
2 caractristiques essentielles

Affinit et activit intrinsque

Chapitre 3

Affinit: mesure tendance du ligand se fixer au rcepteur, la force de

lassociation entre le ligand et le rcepteur.
Activit intrinsque* (AI - intrinsic efficacy ): mesure la nature de interaction
entre complexe ligand-rcepteur et effecteur
Le ligand peut activer leffecteur rponse cellulaire
(AI leve) ou ne pas lactiver (AI nulle).
agonistes (AI 100% )
agonistes partiels (AI intermdiaire)
antagonistes (AI 0% )
agonistes inverses (AI ngative)
2 proprits totalement distinctes

NB: agonistesindirects= molcules qui librent un agoniste endogne,

p.e. amphtamine, phdrine

Chapitre 3

Deux types tudes pharmacologiques

Mesure affinit de ligands : tudes de binding
- in vitro : membranes, cellules, etc
- in vivo chez lanimal et chez lhomme
p.e. : mesure occupation de rcepteurs dans SNC
lors du traitement par divers psychotropes
(technique du PET scan)
Mesure activit intrinsque dagonistes et de la
puissance dantagonistes: utilisation de bioassays
in vitro
in vivo

Chapitre 3

Quantification de laffinit
Techniques de binding :
- 1 ligand (binding de saturation)
- expriences de comptition

Chapitre 3

Binding de saturation
% de rcepteurs fixs par le ligand

Courbe de fixation dun ligand marqu une

population homogne de rcepteurs
100

Bmax
Nombre maximum de rcepteurs

50
KD

Concentration du ligand

Chapitre 3

Transformation logarithmique
Fixation (% du max.)

100

50

KD

Logarithme de la concentration du ligand

KD: concentration du ligand ncessaire pour occuper 50% des rcepteurs = mesure
de laffinit du ligand

Chapitre 3

En pratique: courbes exprimentales de binding

Nombre de sites fixs par le

ligand marqu dans le tissu

Binding total

Binding spcifique
(saturable et rversible)

Binding non-spcifique

Concentration du ligand marqu

1. COURBE DE BINDING TOTAL

Membranes cellulaires

Rcepteurs

Chapitre 3

D2
Exemple de site
non spcifique

0,1 nM

0,2 nM

0,4 nM

0,8 nM

1,6nM....

[Sulpiride]
MARQUE

2. COURBE DE BINDING NON SPECIFIQUE

Idem que

+ excs (1000 x) sulpiride

NON MARQUE dans chaque tube

Sulpiride non marqu va entrer en comptition avec sulpiride marqu pour les
sites de fixation spcifiques (= rcepteurs D2) et va donc dplacer sulpiride
marqu ce niveau mais pas au niveau des sites de fixation non spcifiques (pas
de comptition ce niveau)

Chapitre 3

Binding de comptition
Lorsque courbe de binding du ligand marqu ralise
possible d estimer affinit de ligands non-marqus
(comptiteurs) pour le rcepteur
Utilisation concentration donne ligand marqu (en
gnral proche de son KD)
Ajout de concentrations croissantes autre ligand nonmarqu
Phnomne de comptition diminution fixation du
ligand marqu aux rcepteurs
Obtention de IC50 (concentration du comptiteur qui
diminue fixation spcifique du ligand marqu de 50%)
Ki

Chapitre 3

Transformation semi-logarithmique d une

courbe de comptition
% de ligand
marqu fix
aux rcepteurs

Ki =

IC50
1 + [L]/KD

Log Conc ligand non marqu

A partir de IC50, quation de Cheng-Prusoff permet de dterminer la valeur de

Ki = mesure absolue de laffinit du comptiteur pour le rcepteur

Chapitre 3

Etablissement du profil pharmacologique

d un mdicament

Ki en nM de mdicaments antipsychotiques pour divers rcepteurs

Rcepteur

Halopridol Clozapine

Rispridone

D2

100

D4

16

5HT2

25

0.2

Histam.H1

1000

20

ACh musc.

>1000

20

>1000

30

Chapitre 3

Etudes de fixation de
mdicaments leur rcepteur
in vivo par technique PETscan
= tomographie par mission de
positons (+) (mthode
gnralement utilise pour
mesurer activit mtabolique
dun organe grce aux
missions < dsintgration
d'un produit radioactif inject
au pralable (ex: 18Fflurodoxyglucose)
+ utilisation pour valuer la
fixation de mdicaments leur
rcepteur

Tmoin trait avec

Raclopride marqu

Patient trait
par halopridol

Patient trait
par clozapine

NB : binding du raclopride
Raclopride, haloperidol, clozapine = antipsychotiques de diverses classes chimiques

Chapitre 3

Activit intrinsque
Diffrentes interactions possibles entre le
complexe ligand-rcepteur et leffecteur:
Agonisme
Antagonisme
Agonisme partiel
Agonisme inverse

R. AU REPOS

SANS LIGAND

+ AGONISTE

R. ACTIF

Chapitre 3

R. AU REPOS

R. ACTIF

+ ANTAGONISTE COMP

+ AG. PARTIEL

Activation dune fraction des rcepteurs

Activation de tous les rcepteurs, mais un degr moindre quun agoniste

Chapitre 3

Chapitre 3

Mesure de lactivit intrinsque dagonistes et de la

puissance dantagonistes:
utilisation de bioassays in vitro, in vivo
Valeurs mesures: EC50 ou ED50 dans cas agoniste
KB (pKB ou pA2) dans cas antagoniste

Exemples de bioassays utiliss en pharmacologie

Mesure contraction anneaux daorte in vitro
Mesure pression artrielle chez rat anesthsi. Ex: hypertension induite par la
phnylphrine mesure de effet dantagonistes
hot plate test : rongeur pos sur une plaque chauffante + 55C
analgsiques latence avant de sauter ou de se lcher la patte
test au pentylnettrazole (PTZ)(agent convulsivant )
p.e. mesure de par anticonvulsivants du % danimaux qui font des
convulsions avec dose fixe de PTZ

Chapitre 3

Bioassays in vitro:
courbes concentration-effet dagonistes
et mesure de leffet dantagonistes

Chapitre 3

Courbe concentration-effet dun agoniste

Effet (% du max.)

100

50

EC50
Logarithme de la concentration

Valeurs EC50 permettent de comparer puissance de diffrents agonistes

Affinit et activit intrinsque

% de fixation aux
rcepteurs

100 %

0%
Log. de la concentration
agoniste
agoniste partiel

COURBE DACTIVITE
INTRINSEQUE
<- Agonista 100
100 %

% de leffet maximal

COURBE
DAFFINITE

Chapitre 3

<- Agonista parcia

0%
Log. de la concentration

Proprits d'un agoniste et d'un agoniste partiel

Par dfinition, agoniste partiel a activit intrinsque < celle de agoniste.
MAIS son affinit peut tre > celle de agoniste (exemple ci-dessus)

Deux types dantagonistes

AGONISTE + ANTAGONISTE
NON COMPETITIF

AGONISTE + ANTAGONISTE
COMPETITIF

0%

100 %

% de l effet m axim al
de lagoniste

% de l effet m aximal
de lagoniste

100 %

Chapitre 3

0%

Log. de la concentration de lagoniste

Log. de la concentration de lagoniste

Agoniste seul
Agoniste + concentration x dantagoniste
Agoniste + concentration y dantagoniste (y > x)
Antagoniste seul

[KB] = valeur de concentration en antagoniste pour laquelle concentration en agoniste

ncessaire pour produire effet submaximal est double par rapport au contrle mesurable seulement dans cas antagonisme comptitif

KB souvent exprim sous forme -logKB = pKB (Si K = 10 M, pK = 9).

Autre valeur utilise: pA2 (= pKB)
Ces valeurs permettent de comparer puissance de diffrents antagonistes
B

-9

Chapitre 3

Deux mcanismes principaux de lantagonisme

non-comptitif
1. Fixation sur mme site que agoniste, mais fixation irrversible
(p.e. lien covalent) pas de comptition possible. Rare dans
domaine des rcepteurs mais possible pour enzymes (on parle
alors de bloqueurs irrversibles).
2. Fixation sur autre site de la cible que lagoniste diminution de
sa capacit induire rponse cellulaire.
EX: au niveau dun rcepteur-canal, fixation au niveau du canal
flux dions bloqu. La ktamine (anesthsique gnral) et
la phencyclidine (drogue) se fixent dans canal coupl au
rcepteur NMDA.
Majorit des antagonistes de rcepteurs = antagonistes
comptitifs

En rsum

Chapitre 3

EFFECTEUR: ce qui est situ en aval du rcepteur et produit la

rponse biologique.
AGONISTE: induit, en se fixant au rcepteur, un changement de
conformation de celui-ci, de sorte que effecteur est activ de
faon maximale. Sa fixation est rversible.
AGONISTE PARTIEL: produit une rponse maximale plus
faible que agoniste, mme lorsque tous les rcepteurs sont
occups. Cela est d une moindre capacit de agoniste partiel
activer effecteur. Cette rponse maximale plus faible nest
pas due une moindre fixation au rcepteur.

Chapitre 3

ANTAGONISTE COMPETITIF: se fixe au rcepteur sur mme

site que agoniste et galement de manire rversible, mais
nactive pas effecteur. Par sa prsence, il empche agoniste
dactiver effecteur. Cet antagonisme peut tre lev en augmentant
concentration agoniste.
ANTAGONISTE NON COMPETITIF: se fixe en gnral un site
diffrent de celui de agoniste (ou au mme, mais de faon
irrversible), et diminue soit la fixation de celui-ci, soit sa
capacit activer effecteur. Laugmentation de concentration de
agoniste ne permet pas de lever compltement antagonisme et
effet maximal de agoniste est diminu.
AGONISME INVERSE: peut tre dtect dans cas de rcepteurs
actifs de manire constitutive

RECEPTEURS ACTIFS DE MANIERE

CONSTITUTIVE
R. AU REPOS

SANS LIGAND

+ AGONISTE INVERSE

R. ACTIF

Chapitre 3

Chapitre 3

Chapitre 3

ADMINISTRATION REPETEE

Tolrance, dsensibilisation,
hypersensibilit,
dpendance physique

Chapitre 3

Variations de rponse dun

tissu agent pharmacologique
au cours du temps:
tolrance ou hypersensibilit
TOLERANCE
2 grandes causes:
pharmacocintique (peu frquente): vitesse de
dgradation du mdicament (p.e. alcool induit synthse
de certains enzymes qui le dgradent CYP450):
TOLERANCE METABOLIQUE
pharmacodynamique: modification de sensibilit de
cible du mdicament

Chapitre 3

Mcanismes de dsensibilisation
Phosphorylation des rcepteurs
liaison du rcepteur
ARRESTINE (empche
activation des protines G)
Si exposition plus prolonge
agoniste, internalisation de
rcepteurs (favorise par
phosphorylation et fixation
arrestine) = squestration
Modifications possibles au niveau
effecteurs intracellulaires

Chapitre 3

Degr tolrance parfois variable en fonction des

effets induits par le mdicament
Ex: effets produits par analgsiques morphiniques
Tendance subir une tolrance:
- analgsie : ++
- euphorie : ++
- nauses : ++
- dpression respiratoire : +
- inhibition du rflexe de toux : +
- myosis : 0
-constipation: 0 problmes majeurs de constipation en cas
de traitement chronique (p.e. dans le cadre des soins palliatifs)

Tolrance = phnomne rversible

Chapitre 3

MAIS
Administration chronique antagonistes
hypersensibilit
Rarement significative au point de vue clinique (rle
possible dans dveloppement de dyskinsies tardives
induites par antipsychotiques = antagonistes D2)

Chapitre 3

Phnomne de dpendance physique

Ne concerne que certains types de molcules (certains
psychotropes, drogues dabus) et certains types de
rcepteurs et leurs effecteurs intracellulaires
Synonyme: neuroadaptation : phnomne adaptation du
SNC qui contrecarre action de agent exogne via
modification expression de gnes
Cliniquement, on observe en cas de non-prise de la molcule
des symptmes opposs ceux qui sont recherchs =
symptmes de SEVRAGE:
dpendance aux benzodiazpines: insomnie, irritabilit,
anxit
dpendance aux stimulants (cocane, amphtamines,):
apathie, fatigue extrme ( crash )

Chapitre 3

Schma simplifi de la gense dune dpendance

Systme en quilibre

Effets de la drogue en aigu

Drogue

Drogue chronique
Neuroadaptation Drogue

Sevrage
Drogue
Neuroadaptation

Chapitre 3

Mcanismes dadaptation dans un noyau NA du SNC, le

locus coeruleus, lexposition chronique un opiac

Les opiacs inhibent les neurones NA.

Effet dsensibilis aprs administration
chronique.
De plus, lors dadministration chronique,
un certain nombre de messagers
intracellulaires subissent des modifications
dexpression sopposant action des opiacs.
au sevrage, hyperactivit NA centrale,
responsable de symptmes physiques du
sevrage.
(Nestler et Aghajanian,
Science 278, 58-63 (1997))