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Laboratorio en Enfermedad

Inflamatoria Intestinal
M.R patologa clnica

No existe ningn sntoma ni signo patognomnico de las denominadas enfermedades


inflamatorias intestinales crnicas (EIIC) enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa
(CU) fundamentalmente , de modo que para llegar a su diagnstico se precisa la
combinacin de una serie de datos clnicos, radiolgicos, endoscpicos e histolgicos
sugestivos, al tiempo que se descartan otras enfermedades que pueden cursar con una
clnica similar. Por otra parte, cuando afectan al colon puede ser especialmente difcil
distinguir entre ambas enfermedades, por lo que aproximadament el 10% de los casos
son calificados como colitis indeterminada.

Biomarcadores

Reactantes
de
fase aguda

Pruebas serolgicas

Marcadores fecales

En la EIIC se han descrito una serie de alteraciones inmunolgicas, tanto sistmicas


como localizadas en el propio tracto intestinal. Los cambios de la inmunidad humoral
incluyen, entre otros, la presencia en suero de dos tipos de anticuerpos: los
anticitoplasma de los neutrfilos (ANCA) y los anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA).
Los primeros constituyen un grupo heterogneo de anticuerpos, fundamentalmente de
isotipo IgG, que reaccionan frente a determinantes antignicos localizados en los
grnulos primarios de los neutrfilos y se detectan ms frecuentemente en los pacientes
con CU1. Los ASCA, por su parte, pueden ser de tipo IgG o IgA, identificndose
predominantemente en los pacientes con EC.

Reactantes de fase aguda

VSG
Muchos falsos positivos
Resuelva mas lentamente a cambios en la
inflamacin
Marcador de actividad de la enfermedad

Mokrowiecka A, Daniel P. Hepatogastroenterology 2009;56:162-6

Marcadores
Serolgicos

Introduccin
Etiopatognesis
Diagnstico
Diferenciar E. de Crohn (EC) de Colitis
Ulcerativa (CU)
Estratificar el riesgo de complicaciones

Sellin J, Shah R. Gastroenterol Clin N Am 41 (2012) 463482

Patognesis
Interaccin del epitelio
intestinal y la microbiota

Permeabilidad
intestinal

Prdida de la
tolerancia

Ig G contra
bacterias
comunes

Anticuerpos
contra globet
cells

Adams RJ, Heazlewood SP. Am J Gastroneterol 2008;103:38696

Caractersticas
Primera generacin
Anticuerpos
antiglicano
Anticuerpos
hurfanos
Crux P, Ng SC, Inflamm Bowel Dis 2011. DOI:10.1002/ibd.21903

Primera Generacin
ANCA
CBir1
Porina de Membrana
Externa
C
(Omp-C)
ColitisASCA
ulcerativa
1980
I2
IgGRespuesta
contra Ags
del
citoplasma
de neutrfilos
yde
monocitos

a
la
pared
celular
una
Ag
microbiano

Protena
de
E.
Coli
Fragmento
de DNA
bacteriano
Sensibilidad
55,3%
levadura
Riesgo
de
EC
fibroestenosante
y

Especificidad
88,5%
Induce
colitis
por
la
respuesta
Recubierto por
lamina
propia
Menos
respuesta a antide
TNF
55%
vs 76%
Correlacin
con
EC
necesidad
ciruga
inmune
sedelrelaciona
con
EC delgado,
adaptativa
Disminucin
riesgo de
E. Del
intestino
Fenotipo
clnico
fibroestenosis
y ciruga
Enf
intestino
delgado,
fibroestenosante
y
Relaciona
con
EC
complicada
ASCA + ANCA : S54,6% E92,8%

ciruga

Mow WS, Lander CJ. Dig Dis Sci 2004;49:12806

Ferrante M, Vermeire S. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1238


Reese GE, Constantinides VA, Am J Gastroenterol 2006;101:241022
Targan
SR, Landers
Gastroenterology
Spivak
J, Landers
CJ.CJ,
Inflamm
Bowel Dis2005;128:20208
2006;12:112230

Anticuerpos Antiglicanos y Hurfanos

Prideaux L, De Crux P, Inflamm Bowel Dis 2011. DOI:10.1002/ibd.21903

Diagnstico diferencial

Tesija A, Bioehemia Mediea 2013:23(1):28-42

La deteccin de ANCA se lleva a cabo fundamentalmente por dos tcnicas inmunolgicas: la


inmunofluorescencia indirecta 2 y el enzimoinmunoanlisis (ELISA) 3. La primera constituye la
tcnica ms ampliamente empleada y con ella se ha descrito la existencia de dos patrones bien
diferenciados de inmunofluorescencia: un patrn citoplasmtico (cANCA), en el que se produce
una tincin granular del citoplasma, y un patrn perinuclear (pANCA), en el que la tincin es
perifrica o difusa del ncleo 1; as, a diferencia de los ANCA de la enfermedad de Wegener, en la
que los anticuerpos se dirigen frente a los grnulos citoplasmticos, los ANCA de los pacientes
con CU muestran un patrn caracterstico de tincin perinuclear (pANCA). Entre las ventajas del
ELISA, por otra parte, destaca su mayor rapidez de realizacin y la capacidad de demostrar
diversas especificidades antignicas ante un mismo patrn de inmunofluorescencia 1. No obstante,
el hecho de que no se haya identificado todava con precisin el antgeno frente al que va dirigida
la respuesta inmunolgica supone una limitacin de esta tcnica. Aunque son los anticuerpos
ANCA de tipo IgG los que se detectan de forma habitual, algunos autores han determinado,
excepcionalmente, los de tipo IgA 4-6. Con respecto a los ASCA, como se ha mencionado con
anterioridad, pueden ser de tipo IgG o IgA; aunque inicialmente se describi que la variante de
anticuerpo IgA posea una mayor especificidad para el diagnstico de EC 7-9, algunos estudios ms
recientes no han podido confirmar esta observacin 10,11.

Pronstico y Estratificacin

Tesija A, Bioehemia Mediea 2013:23(1):28-42

No existe evidencia cientfica que sugiera la hiptesis de que los ANCA o los ASCA
desempean un papel patognico directo en el desarrollo de la CU o la EC,
respectivamente 12; ms bien, su presencia parece reflejar una alteracin en la regulacin
inmunolgica que subyace en la EIIC, originada por la exposicin a un antgeno en
sujetos genticamente predispuestos 12.

En la EIIC, como en cualquier otra enfermedad, los marcadores serolgicos podran tener
diferentes utilidades, pudindose emplear, tericamente, para diagnosticar el proceso en
cuestin, estratificar la enfermedad en diferentes subtipos, estimar la evolucin o el
pronstico y predecir la respuesta al tratamiento. La verdadera utilidad de los ANCA y los
ASCA en el caso particular de la EIIC constituye un tema notablemente controvertido. As,
mientras algunos investigadores consideran que estos marcadores serolgicos pueden
clasificarse como mtodos diagnsticos de primera eleccin (o al menos como
considerablemente tiles) en los pacientes con clnica sugerente de EIIC 13-15, otros
autores concluyen que, en la actualidad, deben reservarse para estudios de
investigacin 16-19.

cundo pedir biomarcadores sricos?

Sellin J, Shah R. Gastroenterol Clin N Am 41 (2012) 463482

Por ello, nuestro objetivo ha sido revisar sistemtica y crticamente el papel que estos anticuerpos
desempean en la EIIC. A este respecto, inicialmente se analizar la prevalencia de ANCA en la CU y de
ASCA en la EC, pero sin olvidar revisar tambin la cruz de la moneda, esto es, la frecuencia con que
dichos anticuerpos se identifican en la otra variante de EIIC (ANCA en EC y ASCA en CU). En segundo
lugar, se revisar el valor diagnstico de estos marcadores serolgicos, tanto para la deteccin de EC y
CU entre los pacientes con sospecha de EIIC como en aquellos con colitis indeterminada. En tercer
lugar, se evaluar si realmente puede establecerse una correlacin entre la positividad de ANCA/ASCA y
una serie de variables clnicas, como la actividad de la enfermedad, la extensin anatmica de la
misma, las manifestaciones fenotpicas o la susceptibilidad gentica de sufrir una EIIC. Adems, se
revisar si estos anticuerpos son tiles para estimar el pronstico o la respuesta al tratamiento. Por
ltimo, se revisarn algunos aspectos posquirrgicos, como la evolucin de los ttulos de ANCA/ASCA
tras la reseccin quirrgica intestinal o la existencia de una relacin entre pANCA y el riesgo de
desarrollar reservoritis tras la ciruga de la CU. Todos los aspectos mencionados se abordarn desde
una perspectiva eminentemente prctica, con la intencin de que las conclusiones que de su anlisis se
deriven sean lo ms tiles posible para el clnico que diagnostica y trata a los pacientes con EIIC.

UTILIDAD DE LOS pANCA EN EL DIAGNSTICO DE LA CU

Para que un mtodo sea til en la deteccin de una determinada enfermedad debe disponer de
una elevada exactitud diagnstica. Entre los parmetros que evalan esta propiedad destacan,
como los ms conocidos, la sensibilidad (la probabilidad de que la prueba diagnstica sea positiva
entre aquellos pacientes que sufren la enfermedad) y la especificidad (la probabilidad de que la
prueba diagnstica sea negativa entre aquellos pacientes que no padecen la enfermedad). La
utilidad de la determinacin de los pANCA para diferenciar entre los pacientes con CU y los
controles sanos, aunque ha sido evaluada por algn autor 58, carece de inters en la prctica
clnica. Mucho ms interesantes para el clnico son los estudios que evalan la exactitud de los
pANCA para el diagnstico de la CU entre los pacientes con clnica compatible (p, ej., sndrome
diarreico). As, a partir de los datos resumidos en la tabla V se concluye que en esta situacin los
pANCA disponen de una sensibilidad subptima, con un valor medio del 58% (IC del 95%, 55-62),
si bien las cifras oscilan considerablemente, entre el 38 y el 89% 10,26,33,63,74. Sin embargo, la
especificidad de los pANCA para el diagnstico de la CU es considerablemente elevada (media del
93%; IC del 95%, 91-95); dicho de otro modo, existe una escasa probabilidad de obtener un
resultado falso positivo con los pANCA cuando stos se emplean con la intencin de diagnosticar
pacientes con CU de entre aquellos que presentan una clnica sugerente o compatible. Aunque
tampoco aqu existe homogeneidad entre los diversos estudios, al describir stos las cifras de
especificidad que oscilan entre el 78 y el 100%, los resultados son, en cualquier caso, alentadores.
Otros estudios han evaluado la fiabilidad de los pANCA para el diagnstico de CU frente al de EC
en pacientes con EIIC documentada (y ya clasificada previamente como CU o EC) (tabla VI) De
nuevo, la sensibilidad es subptima (50%; IC del 95%, 48-52), mientras que la especificidad
alcanza valores relativamente elevados, del 85% (83-86). Por ltimo, algunos estudios han
encontrado una correlacin entre los ttulos de pANCA, evaluados cuantitativamente mediante
inmunofluorescencia indirecta, y el diagnstico de CU (en contraposicin al de EC)

Aunque, como se ha mencionado con anterioridad, la especificidad de los ASCA para el


diagnstico de EC es considerablemente elevada, no es del 100%. En este sentido, por
ejemplo, diversos estudios han demostrado la presencia de ASCA en pacientes con
enfermedad celaca 15,69,73, lo que supone una importante limitacin, ya que la EC y esta
ltima enfermedad comparten numerosas manifestaciones clnicas, mientras que el
diagnstico diferencial entre ambas es relevante desde el punto de vista clnico, ya que
difieren radicalmente en su tratamiento 80. No obstante, otros autores han observado que
esta superposicin diagnstica de los ASCA se refiere nicamente a la variedad de
anticuerpos IgG, mientras que al considerar los de tipo IgA se incrementa
sustancialmente la especificidad para el diagnstico de EC 7,8. Por ltimo, se ha descrito
que tras la instauracin de una dieta exenta de gluten en los pacientes con enfermedad
celaca los ttulos de ASCA disminuyen de forma progresiva hasta hacerse finalmente
indetectables 15, lo que facilitara de modo considerable el proceso diagnstico.

Marcadores Fecales

Calprotectina Fecal
Protena del citosol de los neutrfilos que
se une al Ca y Zn
Es resistente a la degradacin de las
bacterias
Se mide con ELISA con menos de 5 g de
heces
Resultado demora 5 a 7 das
Roseth AG, Fagerhol MK, Scand J Gastroenterol 1992;27:7938

Lactoferrina Fecal
Derivada de los neutrfilos: grnulos
secundarios
Protena de unin al hierro
Resistente a la protelisis

Buderus S, Booner J, Dig Dis Sci 2004;49(6):1036 9

Diferenciar EII de SII


Lactoferrina
S 78% E 90%

100% especifica
Para descartar SII
Agudeza diagnstica mayor
Para CU 83.3%

Diferenciar enfermedad activa


S 80% E 85%
VPP 87% VPN 81%
Kane SV, Sandborn WJ. Am J Gastroenterol 2003;98:130914
Dai J, Liu WZ, Scand J Gastroenterol 2007;42(12):14404

Diferenciar EII de SII


Calprotectina
S 95% E 91%

Diferenciar enfermedad activa


S 78% E 83%
VPP 86% VPN 86%

Exactitud para discriminar SII


89%

Elevacin
OR 27,8 IC 17,6 43,7
Confirmar enfermedad orgnica

Schoepfer AM, Trummler M. Inflamm Bowel Dis 2008;14:329


DInc R, Dal Pont E. Int J Colorectal Dis 2007;22(4):429 37
Tibble JA, Sigthorsson G. Gastroenterology 2002;123(2):45060

Otras etiologas de elevacin de marcadores

Van Rheenen PF, Van de Vijver E. BMJ 2010;341

Diferenciar CU de EC

No son tiles para diferenciar


Enfermedad de Crohn de Colitis Ulcerativa
Deben usarse para ello hallazgos
Clnicos, endoscpicos e histolgicos
Scarpa M, DInc R. Dis Colon Rectum 2007;50:8619

Respuesta al tratamiento
27 pacientes con CU y 11 con EC
97% elevacin de calprotectina
Post tratamiento disminuy 100% con respuesta completa
30% con respuesta incompleta
Wagner M, Peterson CG.World J Gastroenterol 2008;14(36):55849

Lactoferrina S 94% E 100%


Dx de CU
Post tratamiento disminuy
Correspondiendo a la mejora endoscpica
Masoodi I, Kochhar R. J Gastroenterol Hepatol 2009;24(11): 176874

Terapia con Anti TNF


Palmon y cols
15 pacientes
Calprotectina y Lactoferrina disminuyen a la
semana 2 y 4 de iniciado el tto
Calprotectina antes 1173 ug/g despus 130 ug/g
Lactoferrina: antes 105 ug/g despus: 2,7 ug/g

Palmon R, Brown S. Gastroenterology 2006;130(SupplS2):A212

Prediccin de Recada
Paciente en remisin

Calprotectina > 150


S 89% E 82% para predecir recada en CU
S 87% E 43% EC

Lactoferrina
S 46% E 61% en CU
S 77% E 68% en EC

Nivel > 340


S 80% y E 90%
Riesgo de 18 veces de recada
Costa F, Mumolo MG. Gut 2005;54:3648

Gisbert JP. Inflamm Bowel Dis 2009;15(8): 11908

Predictor de colectoma

Calprotectina

S 24% y E
97,4%

Punto de
corte 1922
ug/g

Ho GT, Lee HMs. Am J Gastroenterol 2009;104:6738

Resumen

Lewis JD. Gastroenterology 2011;140(6):181726

Lactoferrina y calprotectina
diferencian la EII del SII as
como valoran su actividad
Son superiores a la PCR

Langhorst J. Am J Gastroenterol 2008;103:162169

Iskandar H. Translational Research 2012;159:313325

Conclusiones
Los ANCA y ASCA son tiles para diferenciar CU de EC
Los anticuerpos anglicanos y hurfanos estn elevados en EC
Los marcadores fecales son tiles en distinguir EII de SII,
establecer la severidad y seguir el tratamiento
La PCR es de fcil acceso y utilidad para establecer la
severidad de la enfermedad, aunque son superiores los
marcadores fecales
El diagnstico y severidad de la EII se da en un enfoque integral
con la clnica, la endoscopia y la histologa