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ESTRATEGIAS DE

INVASIÓN DEL A.
fumigatus EN EL
HOSPEDADOR MAMÍFERO

Tutor: María Teresa Cutuli

Ángela María Ivascu


Isabel Ortega
Aspergillus fumigatus
• Forma sexual: Neosartorya fumigata
• Hongo filamentoso de hábitat cosmopolita.
• Termorresistente (Tªs = 37º- 42º)
• Conidios de tamaño pequeño (Φ= 2-3 μm). Transporte a grandes distancias >
Ubicuidad.

• PATOGENO SAPROFITA OPORTUNISTA


• Vía de entrada: respiratoria.
• Inhalación por individuos inmunocomprometidos > Enfermedad nosocomial>
Infecciones (cutáneas/subcutáneas y sistémicas) y alergias
• Aspergilosis invasiva: bronconeumonía necrotizante, infarto
pulmonar hemorrágico
• Aspergiloma
• Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA)

Especies animales afectadas : Aves (gran susceptibilidad)


y Mamíferos: perro, caballo.
Mecanismos de Supervivencia
Detección del medio
ambiente –
hospedador
(Tª, pH, Tensión de
CAPACIDAD DE OADAPTACIÓN
2, etc.)
Y
RESPUESTA A UN AMBIENTE Absorción
HOSTIL de
nutrientes (Fe, Zn,
N, sales)
HONGO

FACTORES DE PATOGENICIDAD Y VIRULENCIA


Resistencia
inducida o Enzimas de
constitutiva contra degradación de la
las reacciones de matriz insoluble
defensa del (proteasas,
hospedador fosfolipasas)
Pasos de un Organismo Patógeno
1. Entrada al organismo hospedador y adhesión
2. Colonización (evasión de las barreras naturales
y sistema inmune)
3. Multiplicación y diseminación
4. Causa de daños en el hospedador (patología, enfermedad y posible muerte)

FACTORES DE VIRULENCIA Y
PATOGENICIDAD Patología

Interacción hongo - hospedador


PRIMER PASO: ENTRADA Y
ADHESIÓN
Inhalación de Células ciliadas
conidios del
aire
Membrana basal
Lumen
de traquea

Fluido surfactante

 Entrada a vías respiratorias (Faringe> tragado o esputo)


Mayoría

 Sistema mucociliar del mamífero > escalada mucociliar > tragado o


esputo

 Perturbación del sistema mucociliar >facilitación de la micosis


PRIMER PASO: ENTRADA Y
ADHESIÓN
RECONOCIMIENTO
Proteínas de
Y ADHESIÓN A
anclaje GPI
Capa de hidrofobinas afmp1/asp f17 MEMBRANA
RodA y RodB CELULAR
rodA/hyp1 y rodB

Pared celular:
β-glucano
DISPERSION α-glucano
ADHESIÓN AL EPITELIO CONIDIO
Melanina
Galactomanano
INHIBICIÓN FAGOCITOSIS Quitina

Membrana plasmática
UNIÓN A LA
Ácidos siálicos
FIBRONECTINA
SEGUNDO PASO: COLONIZACIÓN
Hospedador

Conidios:A.fumigatus
INHIBICIÓN DEL COMPLEMENTO:
1.- Proteína reguladora de unión al
factor C4 (C4BP), inhibe vía clásica
y vía de las lectinas
2.- Factor lipídico que inhibe la vía
alternativa.

 Animales con menos PTX3, son


más susceptibles a aspergilosis
SEGUNDO PASO: COLONIZACIÓN
COMPOSICIÓN FUNCIÓN GENES USO
DE LA PARED
Ácidos Siálicos Adhesión al epitelio (fibronectina,
laminina y fibrinógeno)
Gel1, Gel2, Gel Desarrollo de
Glucanosyltransferasas Adhesión
y endoglucasas 3, engl1 antifúngicos
afmp1/asp f17 Diagnosis
Galactomanano 1) Reconocimiento (PTX3 y DC-SIGN) y AI
adhesión
2) Inmunomodulador
3) Antigeno extracelular
fks1, rho1,
β(1,3)-glucano 1) Inhibición activación complemento Antifúngicos
rho2, rho3 y
2) Inhibición producción citoquinas rho4
equinocandinas
(leucotrienos y TNFα)
3) Relentiza fagocitosis
afmp2
Manoproteina Antigeno extracelular. Unión a laminina Diagnosis AI
quitin
Quitina Capacidad antigénica Desarrollo de
sintetasa (I a
VI): chsE y antifúngicos
chsG
SEGUNDO PASO: COLONIZACIÓN
Defensinas
NEUMOCITOS Lisozima
tipo
II
Lactoferrina

Hidrofobinas β Glucano

TLR2/4 Dectin-1

ROS
ROS
Acidificación
lisosomal
Superoxido
dismutasas
Superoxido
dismutasas
MULTIPLICACIÓN E
TERCER PASO:
INVASIÓN TISULAR
Espacio
βG
alveolar
fagocito
T G
T

SP

Epitelio
alveolar

Colageno
Fibrinógen Membrana basal
o
Fibronectin
a

Lumen vascular
CUARTO PASO: PATOGÉNESIS Y
TOXICOGÉNESIS

 Enzimas extracelulares de degradación

 Toxinas:

 Inhibición del sistema inmune

 Alteración de la función epitelial y su viabilidad


MECANISMOS DE ATAQUE DIRECTO
 Enzimas extracelulares propias de organismos saprofitas
 Aprovechamiento del recurso hospedador

COMPONENTES MECANISMO GENES


IMPLICADOS
alp,
PROTEASAS Destrucción tisular (elastina, colageno, fibrinógeno,
alp2/asp f13,
caseina) e INVASION asp f18,
mep/asp f5,
Enz. elastinolíticas mep20, mepB,
1. Apertura de brechas en epitelio alveolar pep/asp f10,
Enz. colagenolíticas 2. Desorganización del citoesqueleto de la célula pep2, dppIV,
dppV
alveolar
ej Proteasa alcalina, 3. Destrucción de la adhesión celular al sustrato
metaloproteasas,
Peptidasas: degradación de proteina (colageno,
peptidasas
hormonas, citoquinas)
Algunas proteasas: hipersensibilidad tipo I
plb1, plb2 y
FOSFOLIPASAS Hidrólisis de enlaces ester de fosfolípidos
plb3

Fosfolipasa C Destrucción tisular e INVASION


Fosfolipasas B Fosfolipasa C: tmb adquisición de P
CUARTO PASO: PATOGÉNESIS Y
TOXICOGÉNESIS
 Toxinas (gliotoxina):

PMN y MA APOPTOSIS

ROS

INHIBE EXPLOSIÓN
GT
Fagocitosis RESPIRATORIA

TNF-αB

Linfocitos B y T
ATAQUE DIRECTO: TOXINAS,
ENZIMAS DEGRADACIÓN
MECANISMOS MECANISMO
Gliotoxina (*) (h) Citotoxicidad (ER y MA). Apoptosis cel. hospedador
Inhibición de fagocitosis y explosión oxidativa
Inhibición de la respuesta de LT
Ciliestático (sistema mucociliar)
Ribotoxina (*) Inhibición de la síntesis de RNA 28 S (contra insectos)
Citotoxicidad. Hipersensibilidad tipo I
Fumigaclavina C (c) Inhibición de la síntesis de DNA
Inhibición de linfocitos
Aurasperona C (c) Inhibición de la explosión respiratoria
Inhibición de expresión citoquinas (por macrófagos)
Familia de fusidanes (h) Inhibición de MA (explosión respiratoria)
Antib. naturales esteroideos Cilioestático
Ruptura del epitelio respiratorio
Fumagilina (h) Inhibición de la angiogénesis y proliferación TE
antibióico antitumoral Inhibición de las funciones ciliares
Hemolisinas Actividad hemolítica y citotóxica
(eritrocitos, macrófagos y células endoteliales)
Inducción de la producción de citoquinas
Otros metabolitos: Producción durante la infección. Modificación de las
Verruculogeno (c y h), propiedades electrofisiológicas de las células epiteliales,
Restrictocina (h). Ac helvolicos favoreciendo invasión.
A.I. en Veterinaria
Gran importancia de aspergilosis:
-difícil diagnóstico
-difícil prevención
-problemático tratamiento
- otras patologías (oftalmológicas, abortos, mastitis)
PRINCIPALES FUENTES CONSULTADAS
1. Taylor R.T. Dagenais and Nancy P Keller. 2009. Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in
Invasive Aspergillosis. Clin Microb Reviews. July (447-465)
2. Stacy J. Park and Borna Mehrad. 2009. Innate Immunity to Aspergillus Species. Clin
Microb Reviews. Oct (535-551)
3. Alvarez-Perez S., Blanco J.L., Alba P & García M.E. 2009. Mating type and invasiveness
are significantly associated in Aspergillus fumigatus. Medical Mycology (1-6)
4. Hohl T.M. & Feldmesser M. 2007. Aspergillus fumigatus: Principles of Pathogenesis and
Host Defense. Eukaryotic Cell, Nov. (1953-1963)
5. Rementeria A., López-Molina N., Ludwig A, Vivaco A.B., Bikandi J. & Garaizar J.
2005. Genes and molecules involved in Aspergillus fumigatus virulence. Rev Iberoam Micol.
22: 1-23
6. Pasqualotto A.C. “Aspergillosis: from Diagnosis to Prevention” Ed. Springer. 2010
7. Cacciuttolo,G. Rossi,S. Nardoni,R. Legrottaglic& P, Mani. 2009. Anatomopathological
aspects of avian aspergillosis. Vet Res Commun 33: 521-527
8. Cooney N.M. & Klein B.S. 2008. Fungal adaptation to the mammalian host: it is a new
world, after all. Current Opinion in Microbiology, 11: 511-516
9. Tekaia F. & Latgé JP. 2005. Aspergillus fumigatus: saprophyte or pathogen? Current
Opinion in Micribiology 8 : 385-392
10. Pihet M., Vandeputte P, Tronchin G, Renier G, Saulnier P, Georgeault S, Mallet R,
Chabasse D, Symoens F. & Bouchara JP. 2009. Melanin is an essential component for
the integrity of the cell wall of Aspergillus fumigatus conidia. BMC Microb, 9: 177.
MUCHAS GRACIAS
POR VUESTRA
ATENCIÓN