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Principios de mecanismos

de lesin celular
La respuesta celular a estmulos lesivos depende
de:

Naturale
za

Duracin

Graveda
d

Las consecuencias de la lesin celular depende de:


tipo
estado
adaptabilidad

de la clula afectada

<Esto puede ser debido a los polimorfismos

en los genes de cada ser individuo>

Componentes esenciales de la
clula donde actan
mecanismos bioqumicos
mitocondrias
membranas
celulares

sntesis de
protenas
ADN

<Se pueden desencadenar


simultneamente mltiples
mecanismos interconectados que

Disminucin del ATP


Causa fundamental de muerte
celular por NECROSIS

Se da por:
Reduccin
de aporte
aporte
de oxgeno
y
nutrientes,

dao
mitocondria
l

acciones de
ciertos
txicos
(cianuro).

<La disminucin
de ATP 5-10%
tiene efectos
generalizados
sobre muchos
sistemas celulares
esenciales>

Actividad de Bomba de sodio-potasio (Na+, K+-ATPasa)


se reduce. Provocando edema celular y dilatacin del RE.
Alteracin del metabolismo energtico de la clula.
Fallo en bomba de Ca2+
Sntesis protenica reducida.
Estimula la reaccin de respuesta a protenas no
plegadas culminando en lesin o muerte celular.
Dao irreversible en membranas mitocondriales.

Consecuencias del dao


mitocondrial
Creacin de poro
de transicin de la
permeabilidad
mitocondrial
Prdida de potencial.
Disminucin de
produccin de ATP.
<Ciclofilina D componente
estructural del poro. En el
acta el frmaco
inmunodepresor
ciclosporina evitando la
apertura del poro.>

Formacin de especies reactivas del


oxgeno.
Salida de protenas inductoras de
caspasas (ej. citocromo C) de la
mitocondria que provocan muerte
por apoptosis

Flujo de entrada de calcio


Calcio citoslico en concentraciones muy
bajas. IC este se encuentra secuestrado en
las mitocondria y en el RE.

La elevacin del Ca2+ citoslico


induce:

Apertura del poro de


transicin de
permeabilidad
mitocondrial.
Activa enzimas
perjudiciales.

fosfolipasas
Proteasas
endonucleasas
ATPasas

Activacin directa de
caspasas.

Acumulacin de radicales
libres derivados del
oxgeno
Radicales libres

Especies reactivas del oxgeno (ERO)


Producidos en la respiracin mitocondrial
Destruyen antgenos

<Estrs oxidativo>

Radicales Libres
Pueden producirse en diversas clulas por:

Absorcin de energa radiante


Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos exgenos
Reacciones de reduccin-oxidacin que ocurren en los procesos metablicos
normales
Metales de transicin (hierro y cobre)
Oxido ntrico
Inflamacin

Eliminacin RL

Radicales Libres y lesin


celular
Peroxidacin lipdica de membranas
Modificacin oxidativa de protenas

Favorecen la oxidacin de las cadenas de aminocidos


provocando fragmentacin de las protenas

Lesin de ADN

Radicales libres reaccionan con la timina y rompen la


cadena de ADN

Radicales libres

Defectos en la
permeabilidad de las
membranas.
.Mitocondria
.Lisosomas
.Plasmtica

Causas

Dao del ADN y las


protenas
Lesin reversible o irreversible
Irreversible: Cumple con dos tipificaciones.
Incapacidad para revertir la disfuncin mitocondrial.
Trastornos pronunciados de la funcin de las
membranas.

<La lesin irreversible se ve reflejada por


concentraciones aumentadas de proteinas
intracelulares en la sangre>

Correlaciones clnicopatolgicas

Lesin isqumica e
hipxica

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<Persistencia de isquemia=
lesin irreversible y muerte
celular>

La va apoptsica es activada por la liberacin de


molculas proapoptsicas.
Las clulas muertas son reemplazadas por
grandes masas compuestas de fosfolpidos, en
forma de figuras de mielina.
Son fagocitadas.

Otras se calcifican.

<Factor 1 inducible por hipoxia: Formacin de


nuevos vasos sanguneos, estimula las vas de
supervivencia y aumenta la guclisis anaerbica>

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Estrategias en
tratamiento
Induccin transitoria de
hipotermia (33.5C)
Reduce las demandas
metablicas.
Aminora el edema.
Erradica la formacin de
radicales libres
Inhibe la respuesta

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Lesin por isquemiareperfusin


El restablecimiento del flujo sanguneo en los tejidos
isqumicos puede aumentar la lesin e inducir la muerte}
Nuevos procesos lesivos se activan durante la reperfusin.
Estrs oxidativo: Accin dada por las oxidasas..

Sobrecarga de calcio IC: Se exacerba debido al


flujo de entrada de calcio causado por el dao de la
membrana celular.

Inflamacin: Causada por el aumento de citocinas


por las seales de las clulas hipxicas.

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Activacin del sistema de complemento: Por la
IgM que se deposita en los tejidos isqumicos

Lesin qumica (txica)


Principales vas de lesin:
Toxicidad directa al combinarse con componentes
moleculares esenciales (ej. Cianuro y cloruro
mercrico)
Conversin de metabolitos txicos: Conversin dada
por el citocromo P-450.

Los rganos mas afectados son los implicados en


la absorcin o excrecin de sustancias qumicas
(hgado).
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Apoptosis
Condensaci
n de la
cromatina.

No
inflamaci
n

Apoptosis
(muerte
celular
programa
da)

Interviene
en
mltiples
funciones
normales y
patolgica
s.

Fosfatidilseri
Fosfatidilseri
na
na

Cuerpos
apoptsicos:
Fragmentos de
clulas
apoptsicas
que atraen a
los fagocitos.

Retracci
n
celular

C1q

Trombo
Trombo
spondin
spondin
aa

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Causas de la apoptosis:
Situaciones fisiolgicas
Destruccin de
clulas durante la
embriogenia
Incluye implantacin,
organogenia, involucin
del desarrollo y
metamorfosis.

Involucin de tejidos
dependientes de
hormonas tras
suspensin hormonal:

Ciclo menstrual
Menopausia
Castracin

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Situaciones fisiolgicas
Prdida de
clulas en
poblaciones
con
proliferacin
celular:
Linfocitos B y
linfocitos
inmaduros. Eliminacin
<Homeostasia>

Muerte de
clulas que ya
cumplieron
con su
propsito.
de

linfocitos
autorreactivos
potencialment
e nocivos.

Situaciones patolgicas
Afectacin del
ADN

Radiacin
Frmacos
Antitumorales citotxicos
Hipoxia

Acumulacin de
protenas mal
plegadas en el
RE
Infecciones

Atrofia patolgica

Inducida por virus


Por respuesta inmunitaria ante el virus

En rganos parenquimatosos por obstruccin de conductos.

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Mecanismos de la
apoptosis
Consecuencia de la activacin de las caspasas.
Estas se encuentran inactivas.
Activacin a travs de escisin enzimtica.
Proceso de apoptosis.
Fase inicial
Fase de ejecucin

<Equilibrio entre produccin de protenas


proapoptsicas y antiapoptsicas>

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Va intrnseca
(mitocondrial)

Dos vas diferentes...

Comienza con la
implicacin de
varios receptores
de muerte de la
membrana
plasmtica en
diversos tipos de
clulas.

Va extrnseca

Principal
mecanismo.
Por consecuencia
del aumento de la
permeabilidad de la
membrana externa
mitocondrial-->liberacin de
molculas
inductoras de
muerte celular.

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Regulacin (va intrnseca)


Familia de protenas BCL2.
BCL2, BCLX y MCL1.
4 dominios
Antiapoptsic Localizadas en las membranas externas de la mitocondria. Evitan
el escape de citocromo C al citosol.
as

BAX y BAK
4 dominios
Proapoptsic Favorecen la permeabilidad de la membrana externa
as
mitocondrial.

Sensoras
(BH3)

Estrs
1 dominio
Dao celular
equilibran

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Factores de
crecimiento y otras
seales producen
Privacin
protenasde las
seales
de
antiapoptsicas.
supervivencia, ADN
daado, o exceso de
protenas mal
plegadas---> BH3

Activa BAX y BAK


permitiendo el paso de
protenas de la membrana
interna mitocondrial al
citosol.
Bloquea funcin de
protenas antiapoptsicas.

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Va extrnseca
Muerte iniciada por
receptor
Receptor de muerte
en la superficie
celular
Receptor, miembro de
la familia del receptor
del factor de necrosis
tumoral con un
dominio de muerte
(protena-protena)
TNF 1
Fas (CD 95)

Fase ejecucin
Va
intrnsec
a

Va
extrnse
ca

Caspasas 9,
8, 10

Caspasas 3
y6
(Ejecutadora
s)

Activan
ADNasa
citoplsmica

Degradacin
de
componente
s
estructurale
s

Escisin de
ADN