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TRATAMIENTO DE LA

TROMBOSIS
NUEVOS Y VIEJOS
ANTICOAGULANTES

Prof. Germn Detarsio


Bioq. Especialista en Hematolog
Fac. de Cs. Bioq. y Farm. UNR

Cul sera el anticoagulante


ideal?
1.
2.
3.
4.
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9.
10.
11.

Altamente eficaz.
Administracin oral y rpido inicio de accin.
Farmacocintica y farmacodinamia predecible, dosis fija.
Posologa cmoda.
Sin monitoreo (pero con niveles controlables en caso de ser
necesario).
Poder revertirlo rpidamente y de manera eficaz (antdoto).
Costo adecuado.
Eficacia tanto para enfermedades venosas o arteriales.
Seguro (sin toxicidad y bajo riesgo de sangrado).
Sin interacciones con alimentos u otras drogas.
Clearance renal o heptico, que no comprometa su uso en
pacientes con enfermedad renal heptica.
Clin Chem Lab Med 2011; 49 (5): 755-757

DROGAS
ANTICOAGULANTES

ANTAGONISTAS de la VITAMINA K
HEPARINAS
PENTASACARIDOS
HIRUDINA
NUEVAS DROGAS: - INH DE C/FT-VIIa
- INH DE Xa
- INH DE IIa

Mecanismo de accin de los


anticoagulantes y fibrinolticos

Heparinas

Anticoagulante orales

Alteran la carboxilacin de los dominios GLA

Fibrinolticos

Unin a antitrombina
Unin a cofactor II de la Heparina
Liberacin del Inhibidor de la Va Extrnseca: TFPI

Activan plasmina

Nuevos antitrombticos

Inhibicin directa de la trombina y F Xa

Heparinas
Existen 2 vas de administracin:
Endovenosa: Heparina Sdica (Infusin continua e intermitente)
Subcutnea: Heparina Clcica y de bajo peso molecular (HBPM)

Monitoreo:
Heparina sdica y clcica: TTPA (Controlar sensibilidad del Rvo)
HBPM: Medir actividad anti-Xa
Hacer recuento de plaquetas

Efectos adversos:
Sangrados: mayores y menores
Trombocitopenia inducida por heparina
Osteoporosis
Necrosis cutnea
Alteraciones en la produccin de aldosterona
Alteracin de las transaminasas

Variaciones en la concentracin de Heparina


segn la forma de administracin

Inyeccin en bolo, seguida de infusin continua

Inyeccin endovenosa intermitente

Inyeccin subcutnea

Inactivacin de Trombina : Heparina


IIa
AT
Sequencia
Pentasacrida

Heparina/AT/IIa
El complejo ternario acelera la
inactivacin de IIa por AT
IIa

Sequencia
Pentasacrida

Xa

AT
Xa
LMW Heparina/AT
No se forma el complejo
ternario, menor accin
sobre IIa. Mayor efecto
anti Xa

HEPARINA - PROBLEMAS
!
Es
Es poco
poco confiable
confiable !
!
!
!

Es
Es poco
poco segura
segura

Es
Es poco
poco prctica
prctica

Hirsh NEJM 1991

Pobre biodisponibilidad
Fenmeno de Resistencia a Heparina
Consumo de AT
Existe un inhibidor fisiolgico FP4
Hay un 5-8% recurrencia

! KPTT no es buen mtodo de MONITOREO


! Hemorragia >1% por da de tratamiento
! Sangrado en SNC tiene 70% mortalidad

!
!
!
!

Paciente INTERNADO con bomba infusin


Control de KPTT diario
Requiere de manejo por especialista
Produce osteoporosis por uso crnico

H
HEPARINAS
EPARINAS DE
DE
B
BAJO
AJO P
PESO
ESO M
MOLECULAR
OLECULAR

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)


A
Segmentacin

Fragmentacin
Enzimtica
Qumica

B
Purificacin
A. Heparina nativa (Mr = 17.000)
B. Proceso de despolimerizacin
C. Heparina de bajo peso molecular
(Mr = 5.000)

Actividad anti IIa y anti Xa de las Heparinas

Mecanismo de accin de las HBPM


Medibles
Medibles

Parcialmente
Parcialmente
medibles
medibles

No
No medibles
medibles

Inhibicin Factor Xa
Inhibicin Factor IIa
Liberacin de TFPI

Accin moduladora en endotelio


Efecto en Sistema Fibrinoltico
Efecto reolgico
Efecto en plaquetas

Efecto antitrombtico retardado


Interaccin con Sistema vascular
Modulacin gentica

Variacin del APTT luego de una dosis en bolo de heparina no


fraccionada y luego de una dosis teraputica de HBPM

APTT (sek)

125
100
75

LMWH

60 U/kg

LMWH

40 U/kg

UFH

40 U/kg

50
25

normal
range

6
time (h)

Ventajas HBPM demostradas sobre heparina


no fraccionada
1. Mayor biodisponibilidad por menor unin a protenas y
endotelio y no es inhibido por FP4
2. Vida media ms prolongada por eliminacin nicamente renal
3. No requiere control de coagulacin ? (Actividad anti Xa)
4. Menor incidencia de Trombocitopenia Inmune
5. Menor osteoporosis
6. Menor incidencia de sangrado mayor

Tipos de heparinas de bajo peso molecular


Diferencias - Cul de todas elegir ?

Considerarlas como drogas diferentes (OMS y FDA)

Cada una tiene distinto perfil farmacolgico

Diferentes unidades
Diferente peso molecular
Diferente relacin anti Xa/IIa
Diferente perfil de sangrado

Cada droga debe demostrar su utilidad en las diversas


indicaciones en trabajos cientficos independientes

Es muy importante considerar el nmero de trabajos


publicados y la experiencia mundial con cada producto

Tabla de equivalencias de las diferentes heparinas de bajo peso


molecular (HBPM)
Marca

Droga

Unidades antiXa

Clexane

Enoxaparina

20 mg = 2000 UAXa
40 mg = 4000 UAXa
60 mg = 6000 UAXa
80 mg = 8000 UAXa
100 mg = 10000 UAXa

0.2 cc
0.4 cc
0.6 cc
0.8 cc
1.0 cc

Fraxiparina

Nadroparina

7500 UCH = 2850 UAXa


10000 UCH = 3800 UAXa
15000 UCH = 5700 UAXa
20000 UCH = 7600 UAXa

0.3 cc
0.4 cc
0.6 cc
0.8 cc

Tromboparin

Parnaparina

3200 UAXa
4250 UAXa
6400 UAXa

0.3 cc
0.4 cc
0.6 cc

Ligofragmin

Dalteparina

2500 U = 2500 UAXa


5000 U = 5000 UAXa

0.2 cc
0.2 cc

Inohep

Tinzaparina

3500 UAXa
4500 UAXa
14000 UAXa

Volumen

0.35 cc
0.45 cc
0.70 cc

Nuevas
Drogas

Pentasacrido sinttico

ARIXTRA

Fondaparinux sdico
Org31540 / SR90107A

Fondaparinux sdico:
Un mecanismo de accin dirigido
Va
extrnseca

Va
intrnseca

2
AT

3
AT

Fondaparinux
sdico

AT

Xa

Xa

II

IIa
Cogulo

Fibringeno

de
fibrina

Fondaparinux sdico y nuevos


PENTASACARIDOS : Idraparinux
COO

OSO3

O
OH

OH

OSO3

OSO3
O
O

OSO3

COO
OH

O
O

OH
OMe

HO
NHSO3

OH

NHSO3

OSO3

NHSO3

Esencial para cualquier actividad


Importante para actividad
aumentada

La estructura qumica de Fondaparinux sdico fue


diseada para unirse a su sitio de fijacin con alta
especificidad
Una sola entidad qumica asegura menor variacin
entre lotes

PENTASACARIDOS - VENTAJAS
1) MANTIENE VENTAJAS FARMACOCINETICAS DE HBPM
- 1 DOSIS SC AL DIA (Vida larga)
- NO MONITOREO (No afectan al TP ni APTT)
- MANEJO AMBULATORIO ?
2) NO? Provoca Trombocitopnia Inmune Inducida por Heparina
3) Es similar a Enoxaparina con menor riesgo de sangrado
4) No inhibe al FXa unido al Complejo Protrombinasa
5) Se unen al FXa 10000 veces ms que a otros factores
activados
6) Eliminacin Renal: Contraindicados en pacientes con IR
"SON LOS MAS AVANZADOS COMPETIDORES PARA LAS HBPM "
Dr Samama

Xarelto RIVAROXABAN

Inhibidor de FXa de uso ORAL


Acta rpido: No requiere puente de Heparina
Baja interfierencia con frmacos y alimentos
Inh. al FXa tanto en solucin como unido
Vida media: 5 9hs
Eliminacin: 20% Renal 80% Heptica
Bajo riesgo hemorrgico

Rivaroxaban: Monitoreo (anti Xa)

PCIT: Prothrombinase Induced Clotting Time


TECNICA
FXa (Bovino) + FL + Activador de V + PPP
Incubamos 180 seg
Cl2Ca
Medimos Tiempo de Coagulacin

PRADAXA DABIGATRAN - VENTAJAS ?


1) INNIBICIN DIRECTA DE TROMBINA LIBRE Y LIGADA A
FIBRINA, NO REQUIERE INTERMEDIARIOS
2) INHIBE ACTIVIDAD Y ESPECIALMENTE LA GENERACION
DE TROMBINA (A DIFERENCIA DE LA HIRUDINA)
3) USO ORAL
4) NO REQUIERE MONITOREO (Control de transaminasas)
5) ELIMINACIN 80% RENAL
6) AMPLIA VENTANA TERAPEUTICA

XIMELAGATRAN: Se dej de usar por alta


toxicidad heptica

Mecanismo de Inhibicin de IIa

BIVALENTES: Interactan con el sitio


activo y con el exositio I. No interfiere la
unin de trombina a la fibrina.
Exositio I
Sitio activo

UNIVALENTES: Actan solo sobre el sitio


activo
Sitio activo

En los prximos aos, van a aparecer


gran cantidad de nuevas drogas
anticoagulantes e inhibidores de la
activacin plaquetaria.
Todas compiten por ofrecer la mejor
posologa y lograr el mejor efecto
antitrombtico.
Pero.Se
lograr
anticoagulante Ideal?

disear

el

ANTIAGREGANTES

Drogas que inhiben la funcin


plaquetaria

ACIDO ACETIL SALICILICO


Inactiva en forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria
y disminuye la formacin de Tromboxano A2
Tpo Sangra: prolonga con variaciones
Agregacin plaquetaria: inhibe
DIPIRIDAMOL
Estimula la adenilciclasa e inhibe la fosfodiesterasa
Aumenta el AMP Cclico
Tpo Sangra: no se modifica
Agregacin plaquetaria: no se detectan modificaciones
trabajando con PRP

CILOSTASOL
Inhiben la funcin plaquetaria actuando sobre los 2 mensajeros. Inhibe
la fosfodiesterasa III, exclusiva de las plaquetas y la clulas
musculares. Aumenta el AMPc y baja la concentracin de Ca++
citoslico.
Tpo Sangra: lo modifica
Agregacin plaquetaria: se inhibe respuesta con ADP y con ADR.
CLOPIDOGREL Y TICLOPIDINA
Son derivados de las Tienopiridinas. Inhiben la funcin plaquetaria
interfiriendo con el receptor de ADP
Inhiben unin FI-GPIIb-IIIa sin modificacin estructural
Tpo Sangra: lo modifican
Agregacin plaquetaria: se inhibe respuesta con ADP

INHIBIDORES DE LA GPIIbIIIa
Actan inhibiendo la unin del FI a la GPIIbIIIa
Anticuerpos monoclonales contra GPIIb IIIa: Abciximab (c7E3)
Pptidos de secuencia RGD: Heptapptido cclico Integrelin.
Secuencia Lys-Gly-Asp (RGD) del veneno de vbora barborina.
Simuladores de la secuencia RGD: pequeas molculas semejantes a
las secuencias RGD llamadas Desintegrinas.

Tpo Sangra: pueden prolongarlo


Agregacin plaquetaria: pueden inhibir agreg. con ADP