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UA de C

Facultad de Medicina
Unidad Torren

Relacin entre el
estado inmunolgico
con la respuesta a la
teraputica
Titular: Dra. Dealmy Delgadillo Guzmn
Ponente: Jos Eduardo Rosales Jimnez

Porqu del metabolismo de


xenobiticos?

Metabolismo de sustancias extraas sin relevancia para


el metabolismo energtico

Xenobiticos?

Naturaleza lipoflica
Voltiles
Hidrosolubles

Hgado biotransformacin/detoxificacin

Intestinos - MOO
Pulmones
Piel
Rin

Frmacos =
Xenobiticos

Etapas del metabolismo y enzimas


implicadas
Ms polar,
reactivo y
menos lipfilo

hidrosolubili
dad y act.
Farmacolgica/to
xicolgica

CYP450

Flavn-monooxigensas

Segundo lugar de importancia

Oxigenacin de compuestos nitrogenados, organofosforados y


organosulfurados

En hgado y pulmn

Coenzima: flavina-adenosina dinucletido (FAD) que usan NADPH, con


una interaccin ms laxa con el xenobitico

Oxidacin por la hidroperoxi-flavin monooxigenasa

Otras reacciones

MAO

DAO

Xantina oxidasa

Deshidrogenaciones por alcohol y aldehdo


deshidrogenasas

Otras enzimas poco especficas (CH4)

Reacciones de fase II

Conjugacin de xenobiticos

UDP-glucoronil transferasa

Glutatin transferasa

N-Acetil Transferasa 2

Biotransformacin, bioactivacin y
detoxificacin

Biotransformacin metabolitos ms hidrosolubles


Interaccin con biomolculas celulares (CYP450)

Bioactivacin reaccionan con nuclefilos de la clula o


unirse covalentemente a macromolculas

Especies reactivas del frmaco + ERO (peroxidacin de


lpidos) dao celular

Sistemas antioxidantes
Glutatin peroxidasa

H2O2 + 2 GHS homodmero de glutatin (GSSG) + 2


H2O

2 OH + 2 GSH GSSG + 2 H2O

Catalasa
2 H2O2 O2 + 2 H2O
SOD
2 O-2 + 2H H2O2 + O2

Hgado es el
mejor
preparado

Balance entre bioactivacin, mecanismos de defensa


biotransformacin detoxificacin o dao celular

Formacin de aductos covalentes por el


metabolismo y bioactivacin de frmacos

Metabolitos de la fase I y II reaccionan con


macromolculas celulares

Frmacos protenas y . nucleicos

a)

Cantidad del metabolito

b)

Vida media

c)

Difusin

d)

Capacidad de reaccionar

A + B = AB

Aducto proteico durante la fase I

Aducto con conjugados inestables en la fase II

. carboxlico + . glucornico acil-glucornidos


protenas

CYP450

Isoformas en la membrana del RE


Citosol
Haptenizacin proteica
estimulacin del sistema
Membrana celular
inmune

Unin covalente fenmeno txico


Bromobenceno y paracetamol

La posibilidad de que se formen intermedios reacivos est ligada


a la expresin de las enzimas responsables de su bioactivacin.

Variabilidad en la expresin
enzimtica y sus consecuencias
Induccin e
inhibicin

Relevancia de los aductos covalentes

Formacin de metabolitos reactivos

Formacin de aductos
Posibles RA

Metabolitos eletrfilos muy reactivos alquilacin de .


nucleicos
Fciles de detectar
Antitumorales alquilantes
De importancia: aductos proteicos

El lugar de la formacin de los aductos es determinante


para la respuesta alrgica

Ejemplo:

Sulfametoxazol rx cutneas por hipersensibilidad


retardada
Metabolizado por queratinocitos

NAT-1 N-4-hidroxilamina aducto hapteno alrgia

Retos

Cul es el nivel mximo aceptable de formacin de


aductos?

Qu dianas proteicas son relevantes desde el punto de


vista alrgico?

Cmo poder anticipar el riesgo de una posible reaccin


alrgica en un nuevo compuesto, basados en los datos
analticos del metabolismo?