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Enfermedades

multifactoriales

Enfermedades como los defectos al


nacimiento, el IAM, el cncer, las
enfermedades mentales, DM y la
enfermedad de Alzheimer ocasionan
morbilidad y mortalidad prematura a
casi dos de cada tres personas a lo
largo de su vida.

La pauta de la herencia multifactorial


resultante representa una interaccin
entre el efecto conjunto(efecto
polignico
o
multignicos)
que
elevan
o
disminuyen
la
susceptibilidad a la enfermedad,
combinada
con
variadas
exposiciones
ambientales
que
pueden desencadenar, acelerar o
exacerbar la enfermedad, o proteger

Abordaremos en primer lugar la


cuestin de cmo se determina que
los
genes
predisponen
a
enfermedades comunes y, por lo
tanto, que esas enfermedades son
genticas, al menos en parte.

Los genetistas usan los estudios de


agregacin familiar, los estudios de
gemelos y la estimaciones de
heredabilidad para cuantificar las
contribuciones relativas de los genes
y del ambiente en las enfermedades
y en los parmetros fisiolgicos
clnicamente
relevante
y
con
herencia compleja

Rasgos cualitativos y
cuantitativos
Podemos dividir los fenotipos
complejos de las enfermedades
multifactoriales en dos categoras
principales:
Los rasgos cualitativos
Rasgos cuantitativos

A una enfermedad gentica que est


presente o ausente se la denomina
un rasgo discreto o cualitativo: uno
tiene la enfermedad o no la tiene.

En contraste, se encuentra los rasgos


cuantitativos, que son parmetros
bioqumicos
o
fisiolgicos
cuantificables, como la talla, la
presin sangunea, la concentracin
de colesterol plasmtico y el ndice
de masa corporal, que subyacen en
muchas enfermedades comunes y
desbastadoras en la poblacin

Agregacin familiar de las


enfermedades
Una caracterstica primaria de las
enfermedades con herencia compleja
es que los individuos afectos pueden
presentar un agregacin familiar.
Sin embargo, no necesariamente
cierta: la agregacin familiar de una
enfermedad no significa que sta
posea un componente gentico.

Los miembros de una familia puede


desarrollar el mismo rasgo o la
misma enfermedad sencillamente
por azar, sobre todo si son comunes
en la poblacin.
A menudo tienen en comn actitudes
y comportamiento culturales, estatus
socioeconmico, dieta y exposicin
ambiental.

Concordancia y discordancia
Cuando dos individuos emparentados
presentan la misma enfermedad, se
dice que son concordantes para este
trastorno.
A la inversa, cuando slo un miembro
de un par de familiares est afectado
y el otro no, los parientes son
discordantes para este trastorno

Medida de la agregacin familiar en


rasgos cualitativos
Riesgo relativo . La agregacin
familiar de una enfermedad puede
medirse comparando la frecuencia
de la enfermedad en los parientes de
un probando afecto con la frecuencia
( prevalencia) en la poblacin
general

Prevalencia de la enfermedad en los


parientes de una persona afecta

Prevalencia de la enfermedad en
la poblacin general.

Estudios de casos y
controles
Otro mtodo para la determinacin
de la agregacin familiar son los
estudios de casos y controles, en los
que
los
pacientes
con
una
enfermedad
se comparan con
individuos
sin
la
enfermedad
convenientemente
elegidos
con
respecto a la historia familiar de la
enfermedad

Concordancia y alelos compartidos


entre parientes
Cuanto ms cercano es el parentesco
entre dos individuos ms alelos
comparten
heredados
de
sus
antepasados comunes.

Heredabilidad
Simbolizado por h2 fue desarrollado
para cuantificar el papel de las
diferencias
genticas
en
la
determinacin de la variabilidad de
los rasgos cuantitativos.

Heredabilidad
Se define como la fraccin de la
varianza fenotpica total de un rasgo
cuantitativo de causa gentica y, por
tanto, es una medida de hasta que
punto los diferentes alelos en varios
loci
son
responsables
de
la
variabilidad en un rasgo cuantitativo
determinado
encontrado
en
la
poblacin

Gentica y modificadores ambientales


en las enfermedades monognicas.
Las diferencias en el genoma
humano de una persona pueden
explicar las variaciones en el
fenotipo de muchos trastornos
monognicos.

Un ejemplo, en la fibrosis qustica


(FQ) la presencia o ausencia en un
paciente
de una insuficiencia
pancretica que requiere sustitucin
enzimtica puede explicarse en gran
medida segn los alelos que estn
mutados en el gen CFTD.

Se ha propuesto que los genotipos


situados en otros loci genticos
podran actuar como modificadores
genticos, es decir, genes con alelos
que ejercen un efecto sobre la
severidad
de
la
enfermedad
pulmonar
encontratrada
en
pacientes con fibrosis qustica

Retinitis pigmentaria
dignica
El ejemplo ms sencillo de un rasgo
multignico ha sido encontrado en
una pocas familias de pacientes con
una forma de degeneracin retiniana
denominada
retinitis
pigmetaria
dignica

En esta familia estn presentes dos


mutaciones raras en dos genes
diferentes no relacionados, que
codifican
protenas
de
los
fotorreceptores.

Los pacientes heterocigotos para una


determinada mutacin de cambios de
sentido en un gen que codifica la protena
perifrica de la membrana fotorreceptora,
o para un alelo nulo en otro gen, que
codifica otra protena relacionada de la
membrana fotorreceptora, denominada
Rom1, no desarrolla la enfermedad. No
obstante, los pacientes heterocigotos
para ambas mutaciones s la desarrollan.

Diabetes mellitus tipo I


Existen dos forma principales de
diabetes mellitus: el tipo I
(insulinodependiente, DMID) y tipo 2
(no insulinodependiente, DMNID).
El tipo 1 representa alrededor del
10% de los casos y el tipo 2 el 88 %

Se diferencia en la edad de la edad


tpica de inici, en la concordancia en
gemelos monocigticos y en la
asociacin con alelos concretos del
complejo
mayor
de
histocompatibilidad.

La diabetes tipo I tiene una


incidencia en la poblacin blanca de
alrededor de 1 en 500 (0.2%), y es
menor en poblaciones africanas y
asiticas.
Acostumbra a manifestarse en la
infancia o adolescencia.

Se produce por una destruccin


autoinmune de las clulas del
pncreas,
que
normalmente
producen insulina.

Malformaciones congnitas
multifactoriales
Varias malformaciones congnitas
comunes que se presentan de forma
aislada, y no como parte de un
sndrome, tienden a recurrir en las
familias.

La agregacin familiar y el riesgo


elevado de recurrencia en los parientes
de
un
individuo
afectado
son
caractersticos de los rasgos complejos.
Algunas
de
las
malformaciones
congnitas ms importantes de herencia
compleja son los defectos del tubo
neural, el labio leporino con o sin paladar
hendido) las cardiopatas congnitas.

Defecto tubo neural


La anencefalia y a espina bfida son
defectos del tubo neural (DTN) que
suelen ocurrir en las mismas familias
y se considera que tiene una
patognesis comn.

En conjunto, los DTN son una de las


primeras causas de nacidos muertos, de
mortalidad en la primera infancia y de
minusvala en los nios que sobreviven.
La incidencia de DTN al nacer vara de casi
el 1% en Irlanda al 0.2% o menos en USA.
La frecuencia tambin parece variar con
factores sociales y la estacin del ao en
que se ha producido el nacimiento.

Una pequea proporcin de DTN


tiene causa especfica conocida,
como las bridas amniticas. Algunos
defectos monognico de expresin
pleitrpica,
algunos
trastornos
cromosmicos y ciertos teratgenos.
Sin embargo, la mayora de los DTN
son defectos aislados de causa
desconocida

Deficiencia materna de cido flico y


defecto del tubo neural
Durante mucho tiempo se crey que
los DTN seguan un modelo de
herencia multifactorial determinado
por mltiples factores genticos y
ambientales

Deficiencia materna de cido flico y


defecto del tubo neural
Result asombroso descubrir que el factor
aislado ms importante implicado en la
causalidad de los DTN es una deficiencia
vitamnica.
Se observ que el riesgo de DTN tena una
correlacin inversa con los valores sricos
de cido flico en la gestante, con un
umbral de 200 g/l, por debajo del cual el
riesgo de DTN pasa ser significativo.

Deficiencia materna de cido flico y


defecto del tubo neural
Adems de estos factores sricos
bajos de cido flico, tambin se
encontraron valores elevados de
homocistena en las madres de los
nios con DTN, lo que sugiere que la
anormalidad bioqumica se sita en
el
paso
del
reciclado
del
tetrahidrofolato
a
homocistena
metilato y de sta a metionina.

Deficiencia materna de cido flico y


defecto del tubo neural
Las concentraciones de cido flico
se ven muy influidas por la ingesta
diettica
y
pueden
reducirse
significativamente
durante
el
embarazo, incluso con una ingesta
tpica de 230 g/da.

El impacto de la deficiencia de cido


flico se ve potenciado por una
variante gentica de la enzima 5,10
metilnotetrahidrofolato
reductasa
(MTHFR), causado por una frecuente
mutacin de cambios de sentido, que
da lugar a una enzima menos estable
que la normal.

Labio leporino y paladar


hendido(LL(P)
Es una de las malformaciones
congnitas ms frecuentes y afecta a
1.4 de cada 1,000 nacidos en todo el
mundo

Cardiopatas congnitas
Son comunes, con una frecuencia
entre 4 y 8 casos por 1000
nacimientos.
Forman un grupo heterogneo, con
defeco ocasionados en unos casos
por mecanismo monognicos o
cromosmicos y en otros casos por
exposicin a teratgenos, como la
infeccin por rubola o diabetes
mellitus

Existen muchos tipos de cardiopata


congnita, con diferentes incidencias
poblacionales y riesgos empricos.
Sin embargo, se sabe que cuando los
defectos cardacos recurren en una
familia, los nios afectados no tienen
necesariamente el mismo defecto
anatmico, aunque las lesiones que
recurren
suelen
poseer
un
mecanismo embrionario similar.

Si utilizamos estos mecanismo como


base para una clasificacin, podemos
distinguir cinco grupos principales de
cardiopatas congnitas:
Lesiones que afectan al flujo
Defectos de migracin o de muerte
celular
Anomala de la matriz extracelular
Defectos del crecimiento dirigidos

Las lesiones que afectan al flujo


incluyen el sndrome del corazn
izquierdo hipoplsico, la coartacin
de la aorta, los defectos del septo
auricular del tipo secundum, la
estenosis de la vlvula pulmonar

Hasta el 25% de todas los pacientes


con lesiones que afectan al flujo,
sobre todo los que presentan
tetraloga de Fallot, pueden tener
una
delecin
en
la
regin
cromosmica 22q11, encontrada en
el sndrome velocardiofacial

Enfermedad de las arterias


coronarias
La enfermedad de las arterias
coronarias (EAC) provoca la muerte
de aproximadamente 450,000
personas al ao en USA y es la
primera causa de morbilidad y
mortalidad en el mundo desarrollado.

Tambin
llamadas
polignicas,
son
producidas por la combinacin de mltiples
factores ambientales y mutaciones en varios
genes,
generalmente
de
diferentes
cromosomas. No siguen un patrn de
herencia mendeliano, y a veces cuando es un
gen
principal
el
responsable
de
la
enfermedad se comporta como herencia
dominante con penetrancia incompleta, como
en el caso del cncer de mama hereditario

Algunas
de
las
enfermedades
crnicas
ms
frecuentes
son
polignicas, como por ejemplo:
Hipertensin arterial, Enfermedad de
Alzheimer, esquizofrenia, retinitis
pigmentosa,
asma,
Diabetes
mellitus, varios tipos de cncer,
incluso la obesidad.

La herencia polignica tambin se


asocia a rasgos hereditarios tales
como los patrones de la huella
digital, altura, color de los ojos y
color de la piel. Posiblemente la
mayora de las enfermedades son
enfermedades
multifactoriales,
producidas por la combinacin de
trastornos
genticos
que
predisponen a una determinada

Rasgos cualitativos y
cuantitativos
Cualitativos: a una enfermedad que
esta presente o ausente ( uno tiene
la enfermedad o no la tiene)
Cuantitativos:
son parmetros
bioqumicos
o
fisiolgicos
cuantificables, como la talla, la
presin sangunea, concentracin de
colesterol plasmtico y el ndice de
masa corporal

Concordancia y discordancia
Cuando son individuos empentados
presentan la mismo enfermedad.
Discordancia: cuando un miembro de
la familia esta afectado y el otro no

Concordancia y alelos compartidos


entre parientes
Cuanto ms cercano es el parentesco
entre dos personas, ms alelos
comparten heredados de sus
antepasados comunes. Por el contrario,
cuando ms lejano sea el parentesco
entre el familiar y el probando menos
alelos compartirn.

Heredabilidad
Es simbolizado por h fue desarrollado para
cuantificar el papel de las diferencias
genticas en la determinacin de la
variabilidad de los rasgos cuantitativos.
Se define como la fraccin de la varianza
fenotpica total de un rasgo cuantitativo de
causa gentica y, por tanto, es una medida de
hasta que puntos los diferentes alelos en
varios loci son responsables del a variabilidad
en un rasgo cuantitativo determinado en la
poblacin
2

Cuanto ms elevada es la heredabilidad,


mayor es la contribucin de las diferencias
genticas entre las personas en la
causalidad de la variabilidad del rasgo.
El valor de h oscila entre 0, cuando los
genes no ejercen ninguna influencia sobre
la varianza fenotpica total, a 1, cuando
los genes son totalmente responsables
por la varianza fenotpica

EJEMPLOS
Retinitis pigmentaria dignica: es
una forma de degeneracin retiniana
pigmentosa. En esas familias estn
presentes dos mutaciones raras en
dos genes diferentes no
relacionados, que codifican protenas
de los fotorreceptores.

Los pacientes heterocigotos para una


determinada mutacin de cambios de
sentido en ungen que codifica la protena
periferina de la membrana fotorreceptora,
o para un alelo nulo en el otro gen, que
codifica otra protena relacionada de la
membrana
fotorreceptora,
denomina
Rom1, no desarrolla la enfermedad. No
obstante, los pacientes heterocigotos
para ambas mutaciones si la desarrollan.

Trombosis venosa
De interaccin de dos genes que
predisponen a una enfermedad se
encuentra en el grupo de trastornos
denominados
estados
de
hipercoagubilidad, en los que se
forman cogulos arteriales o venosos
de forma inapropiada y causan
complicaciones que ponen en riesgo
la vida.

Sin embargo, en el caso de la


hipercoagubilidad entra en juego un
tercer
factor,
una
influencia
ambiental que aumenta todava ms
el
riesgo
de
enfermedad
en
presencia de los factores genticos
predisponentes.

Enfermedad de
Hirschsprung
Es una anomala del desarrollo del sistema
nervioso parasimptico. Se han descrito
una serie de factores genticos que
interactan de una forma ms compleja.
Se produce una ausencia completa de los
plexos submucosos y mientricos del colon.
Un colon aganglionar no tiene peristaltismo,
lo que acarrea un estreimiento grave,
sntomas de obstruccin intestinal y una
dilatacin general del colon (megacolon)

El trastorno afecta a uno de 5000 recin


nacidos.
La forma ms corriente es un defecto aislado
que compromete a un nico segmento de
pequeo tamao, pero tambin puede afectar
segmentos colnicos largos y continuos, o
presentarse como un elemento de un grupo
ms amplio de anomalas congnitas, que
incluye la sordera y anomalas en la
pigmentacin de los ojos y el pelo ( sndrome
de Waardenburg-shab)

Enfermedad de Alzheimer
Es una afeccin neurodegenerativa
fatal que afecta al 1-2 % de la
poblacin de los Estados Unidos.
Es la causa ms comn de la
demencia en las personas mayores y
es la responsable de ms de la mitad
de todos los casos de demencia.
Existen tres raras forma autosmicas
dominantes .

El alelo e4 de la apolipoproteina
E
El primer factor gentico que se
asoci con la enfermedad de
Alzheimer de inicio tardo fue locus
de la apolipoprotena E (apoE).
La apoE es una protena componente
de la partcula de la lipoprotena de
baja densidad (LDL) y esta implicada
en la eliminacin de LDL al
interactuar con receptores de alta
afinidad en el hgado.

Malformaciones congnitas
multifactoriales
Varias malformaciones congnitas comunes que
se presentan de forma aislada, y no como parte
de un sndrome, tienen a recurrir en las familias.
La agregacin familiar y el riesgo elevado de
recurrencia en los parientes de un individuo
afectado son caractersticos de los rasgos
complejos.
Algunas de las malformaciones ms
importantes de herencia compleja son los
defectos del tubo neural, el labio leporino con o
sin paladar hendido y las cardiopatias

Defectos del tubo neural


La anencefalia y la espina bfida son defectos
del tubo neural (DTN) que suele ocurrir en las
mismas familias y se consideran que tiene una
patognesis comn.
En la anencefalia, el cerebro anterior, las
meninges que lo recubren, la calota y la piel del
crneo estn ausentes.
Muchos nios nacen muertos, y lo que nacen
vivos sobreviven apenas unas horas.
Alrededor de dos terceras partes de los
afectados son nias

En la espina bfida existe un fallo en la


fusin de los arcos vertebrales,
generalmente en la regin lumbar.
Hay varios grados de severidad, desde la
espina bfida oculta, en la que el defecto
se limita al arco seo, hasta la espina
bfida abierta, en la que el defecto seo se
asocia tamben con meningocele
(protrusin de las meninges) o
mielomeningocele.

Los DTN son una de las primeras causas


de nacidos muertos, de mortalidad en la
primera infancia y de minusvalas en los
nios que sobreviven.
La incidencia DTN al nacer vara de casi
el 1% en Irlanda al 0.2% o menor en los
USA.
La frecuencia tambin parece variar con
factores sociales.

Labio leporino y paladar


hendido
Es una de las malformaciones congnitas
mas frecuentes, y afecta a 1.4 de cada
1,000 nacidos en todo el mundo.
El LL(P) suele ser etiolgicamente distinto
del paladar hendido aislado y se origina de
un fallo de la fusin del proceso frontal con
el proceso maxilar alrededor del 35 da de
gestacin. Aproximadamente del 60 al 80%
de los afectados por LL(P) son varones

El LL(P) es una entidad heterognea que


comprende tanto el LL(P) sindrmico, en el cual el
labio leporino es parte de sndrome del que forman
parte otras anomalas, con el LL(P) no sindrmico,
que no se asocia con otros defectos congnitos.
El LL(P) sindrmico puede heredarse como un
trastorno monognico mendeliano o estar causado
por un trastorno cromosmico ( en especial la
trisoma 13 y 14p-) o una exposicin
teratgena( embriopata rubelica, talidomida o
anticonvulsivantes).

El LL(P) no sindrmico tambin


puede heredarse como un trastorno
monognico, pero en general ocurre
de forma espordica en algunas
familias y evidencia ciertos grados
de agregacin familiar pero sin una
herencia de clara pauta mendeliana
en otras.

Cardiopata congnitas
Son comunes, con frecuencia entre 4 y 8
casos por 1000 nacimientos. Forman un
grupo
heterogneo,
con
defectos
ocasionados en unos casos por mecanismos
monognicos o cromosmicos y en otros
casos por exposicin a teratgenos, como la
infeccin por rubola o la diabetes materna.
En general, no se conoce la causa y se
piensa que la mayora de los casos tiene un
origen multifactorial.

Enfermedades mentales
Se encuentra entre las enfermedades
humanas ms comunes y complejas,
y afecta al 4% de la poblacin en
todo el mundo.

Enfermedad de las arterias


coronarias
Provoca la muerte de aprox. 450,000
personas al ao en USA y es la
primera causa de morbilidad y
mortalidad en el mundo desarrollado.