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RESPUESTA

INMUNE FRENTEA
TUMORES

Neoplasia o Tumor
Neoformacin tisular caracterizada por
PROLIFERACIN CELULAR EXCESIVA,
INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los
mecanismos de control

normal.

Muestra falta parcial o total de organizacin


estructural y coordinacin funcional, careciendo
de cualquier finalidad.

Factores etiolgicos
FISICO
S

Radiaciones: - rayos UV
- radiacin ionizante (rayos X, radiacin atmica)

QUIMICOS
:

Agentes alquilantes de accin directa:

ciclofosfamida
Hidrocarburos aromticos policclicos: combustin del
tabaco
Aminas aromticas y colorantes azoicos: colorantes de
alimentos
Carcingenos naturales: micotoxinas

Nitrosaminas y amidas: conservantes

Otros: cromo, nquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de


vinilo

VIRICOS
:
Virus ADN:

Papovavirus Virus
ARN: Retrovirus
GENTICOS
:
Mutaciones espontneas o

heredadas
Aneuploidias

Apoptosis y proliferacin tisular

Proliferacin =

Equilibrio

Apoptosis
=
Proliferacin =

Neoplasia

Apoptosis

Proliferacin

Neoplasia

Apoptosis
=
Proliferacin
Apoptosis

Neoplasia

Caractersticas de la clula tumoral


Autosuficiencia en las seales de crecimiento
Falta de sensibilidad a las seales inhibitorias de
crecimiento
Potencial replicativo ilimitado
Morfologa nuclear anormal
Prdida de la funcin especfica
Prdida de la polaridad
Prdida y/o modificacin de Ag (Mol. de
Histocompatibilidad)
Ganancia de Ag
Capacidad de invadir y metastatizar

Antgenos tumorales
Protenas anormales de
superficie: producto de los
oncogenes mutados y de los
genes supresores tumorales
Ag relacionados
con virus
Ag oncofetales (Ag
carcinoembrionario)

Glicolpidos y
glucoprotenas de
sup. celular alterada:
Ag del grupo
sanguneo

Ag de diferenciacin
especiicos del tipo
celular
Ag especficos del
tejido propio
sobreexpresadas

Inmunovigilancia
Mecanismo inmune de reconocimiento y
destruccin de clulas tumorales antes de su
crecimiento y multiplicacin incontrolada y
consecuente desarrollo de neoplasia

Escape inmunolgico
Proceso de evasin por el cual las clulas
tumorales eluden la vigilancia inmunolgica.

Inmunovigilancia

Inmunidad
INNATA

Clulas NK

Inmunidad
ADQUIRIDA
RIC

Macrfagos: pueden
destruir tumores
mediante
mecanismos
similares a los
utilizados para destruir
microbios

LT CD8+

RIH

- Ac que median
reacciones de ADCC
- Ac que fijan C

Inmunovigilancia Inmunidad Innata

Interaccin de clula NK con


clula sana

Interaccin de clula NK con


clula target que ha perdido la
expresin molculas MHC
ClaseI

Inmunovigilancia Inmunidad Adquirida


El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destruccin mediante
muerte celular programada o apoptosis, de las clulas tumorales por los LT CD8+
citotxicos

TRAIL
R TRAIL

Clula
tumoral
LT CD8+

FasL

citotxico

Fas

Caspasa 8
activa

Granzima

APOPTOSIS

Perforina
Receptor para
Granzimas

TCR

CMH
clase I

Reconocimiento mediante TCR de neoantgenos


en el contexto de molculas MHC I

Inmunovigilancia Inmunidad
Adquirida

Destruccin de una clula tumoral mediante muerte


celular programada por LT CD8+ citotxicos.

Escape Inmunolgico
Por qu ciertos tumores antignicos
escapan de la destruccin del
sistema inmune?
Produccin de
factores
inmunosupresores
(TGF-, IL-10)

Ausencia de molculas coestimulatorias

Induccin de
apoptosis de
linfocitos T activados

Inhibicin o defectos de la
maquinaria de
procesamiento y transporte
de pptidos
LT CD8+ citotxico

Clula
tumoral

Enmascaramiento antignico:
los Ag de la superficie celular pueden
estar escondidos o enmascarados por
molculas del glucocliz

Expresin de molculas
protectoras: HLA-G
Prdida o
expresin
reducida de
molculas
MHC

Causa de
neoplasia:
Factores qcos,
virus
oncgenicos

Clula normal
Reparacin del ADN adecuada
Dao al ADN
Fallo en la
reparacin del ADN
Mutaciones en el
genoma de las clulas
somticas

Proliferacin celular no
regulada

Esquema simplificado
de la base molecular
del cancer
Activacin de oncogenes promotores del
crecimiento
Inactivacin de genes supresores
tumorales
Alteracin de genes que regulan la
apoptosis

Apoptosis disminuida

Expansin clonal
Escape Inmune

Mutaciones adicionales
Progresin del tumor
Invasin y metstasis

Tumores linfoides
Etiologa
Enfermedad de Marek

Leucemia Felina

Patogenia

Herpesvirus (ADN)

Afecta
inicialmente a
LB
y
posteriormente a LT,
muerte de los mismos por apoptosis o
produciendo
necrosis. En su ltima fase (21
aparecen alteraciones neoplsicas
das)
de los LT con presencia de
LT pleomrficos.

Retrovirus (ARN) (Virus de la


Leucemia Felina VLFe)

Produce inmunosupresin por


a los LT. En su ltima fase algunos
afectar
animales pueden desarrollar linfomas
y leucemia,
anemia,
infecciones oportunistas,
adems
de diversos trastornos.

Retrovirus (ARN) (Virus de la


leucemia bovina VLB)

El virus afecta a clulas de la lnea


linfoide LB. Se desarrolla una
en
enfermedad
linfoproliferativa
donde, en algunos casos, se
observa un aumento abosoluto del
nmero de(que corresponde al
linfocitos
aumento en el nmero de LB).

Leucosis Bovina

Etiologa

Retrovirus (ARN)
Leucosis aviar

Leucosis canina

Patogenia
La leucosis puede ser de
tipo:
Linfoide: Se observan linfoblastos y
linfocitos
grandes,
difusos
o formando ndulos
en los
tejidos afectados.
Las
clulas
neoplsicas corresponden a LB.
Mieloide: Se observan
mielocitos
inmaduros con escasos
grnulos
citoplasmticos

Aunque la etiologa exacta


se
desconoce, se ha encontrado
actividad transcriptasa inversa
(Retrovirus) caninos.
en algunos linfomas

Proceso neoplsico de clulas


sanguneas o sus precursores
(linfoide, mieloide, eritroide).

DE

SO
N
A
C
S

INMUNOLOGA DEL
TRASPLANTE

Tipos de injertos
Injerto autlogo o AUTOinjerto: de y al
mismo individuo
Injerto singeneico o
idnticos
ISOinjerto:

entre mellizos

Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre


de la
misma especie
individuos
Injerto
xenogeneico o
XENOinjerto: individuos de diferentes
especies

entre

Molculas reconocidas como extraas por el


receptor
Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag
de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad)

Glicoprotenas del grupo sanguneo principal


Ag codificados por el MHC: - Molculas HLA Clase I y II (en humanos)
- H-2 (en ratn)
- DLA (en perros)

Una de las caractersticas sobresalientes de las molculas


codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional

Injerto de piel entre ratones singnicos


Endocra A

Endocra B

No rechazo

Rechazo

No rechazo
F1(AxB)

Rechazo

No rechazo

Mecanismos inmunolgicos del rechazo de injertos

ESPECIFICIDAD
MEMORIA

RESPUESTA INMUNE
ADQUIRIDA

RIH
RIC
horas
Tipo de rechazo
Mediadores de
la RI
Tiempo de aparicin
del rechazo
Reversibilidad
(con tratamiento)

HIPERAGUDO
Ac-C

Min. a hs.

NO

das
ACELERADO

semanas
AGUDO

LT memoria
LT CD4-LT CD8
Cla NK
Ac no fijadores
Macrfagos
de C
5 ds.

2-8 sem.

meses
CRNICO
Ac
LT CD4-LTCD8
Macrfagos
6 m. / +

NO

Mecanismo de rechazo hiperagudo


Ej: trasplante renal

Husped

RI

Injerto

Ac preformados (husped) contra Ag


del grupo sanguneo y molculas HLA
del donante

TROMBOSIS
Riego sanguneo

Hemorragia

Rechazo Hiperagudo
Muerte del injerto

Mecanismos de rechazo crnico

Inmunes
Vaso sanguneo del injerto
Clulas musculares lisas
o

o
o

o
o

Ac

Lmina elstica
interna

LT

o
o

o
o o

o
o

No inmunes
- injuria por isquemia/
reperfusin
- edad del donante
- nefrotoxicidad por
drogas

LT

Endotelio

o
o

o
o

o
o

Ac

o
o

o
o

Enfermedad Injerto vs Husped


Injerto

RI

Husped

Ej. Trasplante mdula sea + tratamiento inmunosupresor

3 posibilidades

= MHC I
Generacin de LT
citotxicos. Ataque clulas
nucleadas husped

Destruccin
mdula sea

= MHC II

= MHC I y MHC
II

+++

Proliferacin de LT
Muerte

Sntesis de
auto Ac

Enfermedad
crnica

Manifestaciones mucocutneas
Compromiso sistmico
(hgado/
ojo/ ap.
gastrointestinal)

Tolerancia al injerto
La tolerancia inmunolgica al trasplante puede ser definida como la
sobrevida
a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual
el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del
donante, pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag
Apoptosis de LT
activados

Generacin de LT
reguladores

Regulacin extrnseca de la RI
Terapia inmunosupresora:
Ciclosporina, FK506, Rapamune
Corticoides
Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28

Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos


SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se origin de la
capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar
trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo.
crnea
cmara anterior del ojo
retina
testculos
cerebro

EL FETO ES UN
INJERTO ALOGENEICO
QUE NO ES
RECHAZADO

MADRE

Placenta

Sistema Inmune

FETO

Reconocimiento y destruccin

FETO= ALOINJERTO NO
RECHAZADO

Antgenos

PATERNOS

MATERNOS

Por qu el feto no es rechazado en el tero materno?


TERO MATERNO
Anticuerpos bloqueantes
Clulas reguladoras

PLACENTA
Ausencia de expresin de molculas MCH
I
Expresa molculas protectoras HLAG
Se cree que secuetra los LT
maternos
Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL10
Progesterona y gonadotrofina
corinica

FETO
PREIMPLANTACIN:
MHC

baja expresin

POSTIMPLANTACIN: alpha-fetoprotena
fosfolpidos

I
N
M
U
N
O
S
U
P
R
E
S
I