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FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA

DIFERENCIACIN
DE LOS RGANOS
DE LA
REPRODUCCIN
MVZ. MSc. JESS NGEL TITI
PACOSONCCO
DOCENTE - UNAMAD

QUE ES EL SEXO?????

TODAS LAS PARTICULARIDADES


MORFOLGICAS, FISIOLGICAS Y
PSICOLGICAS QUE DIFERENCIAN
AL MACHO DE LA HEMBRA

La caracterstica esencial de la
reproduccin sexual es que el nuevo
individuo recibe su dotacin gentica
(cromosomas) en dos partes iguales

Mitad del espertatozoide

Mitad del vulo

Los gametos se
unen en la
fertilizacion para
formar el cigoto

El desarrollo del sexo en mamferos es


secuencial:

1) Establecimiento del sexo


cromosmico en la fertilizacin

2) Desarrollo de las gnadas


indiferenciadas (ovarios o testculos)

3) Diferenciacin de los genitales


internos y externos

La determinacin del sexo se define como la


conversin de una gnada indiferenciada en
un testculo u ovario

Proceso de desarrollo programado


genticamente en un momento crtico

El establecimiento del sexo


fenotpico es el resultado de la
accin coordinada entre seales
genticas, hormonales y celulares

EL SEXO TIENE UNA BASE


GENETICA

En la hembra, es homogamtico

Ambos cromosomas sexuales son

En el macho, es heterogamtico

Posee un cromosoma

x y otro y

QUIEN DETERMINA DEL


SEXO????

En mamferos el macho

En las aves la hembra


(heterogamtica)

Este patrn cromosmico conduce a una


cascada de eventos genticos que terminan
en el desarrollo de las gnadas y las
caractersticas sexuales secundarias.

SEXO CROMOSMICO

El cromosoma Y fue considerado


originalmente como una estructura sin
informacin gentica,

con la posible excepcin del algn factor


que promova la fertilidad de los machos

Normal

Normal
X

XX = hembra
normal

XY = macho
normal

Durante la meiosis puede ocurrir que los cromosomas


sexuales no se separen dando como resultado la aparicin de
complementos anmalos de estos

Normal
X
Normal

XX = hembra
normal

Y
XY = macho
normal
No separado XY
O

XXY
XO

No separado
XX
O
XXX

XO

XXY

YO

EL NUMERO DE CROMOSOMAS X
PRESENTES, NO INFLUYEN EN LA
DETERMINACION DEL SEXO GONADAL

XX = OVARIOS = MUJER NORMAL

XO = OVARIOS = S. DE TURNER

XXX = OVARIOS

XY = TESTICULOS = MACHO NORMAL

XXY = TESTICULOS = S. DE KLINEFELTER

XYY = TESTICULOS

S. DE TURNER

Esta enfermedad, que


se observa en mujeres
de aspecto
inconfundible femenino,
se caracteriza por la
falta de ovarios
(disgenesia gonadal)

Frecuencia de mujeres
XO es de 2 por cada
3000

S. DE KLINEFELTER

Los caracteres clnicos de este sndrome,


que solo se observan en varones, son la
esterilidad, atrofia testicular, hialinizacin
de los tbulos seminferos y, por lo
comn, ginecomastia

Uno en cada 500 varones

New cases of XXY constitution in cattle


(Molteni y col., 1999)

in Chianina cattle

degradation of the seminiferous tubules

Dado que la hembra tiene dos cromosomas X,


posee el doble de genes de cromosomas X que un
macho.

En principio este hecho debera provocar un


exceso de algunos genes.

Uno de los dos cromosomas X de cada clula


somtica femenina se inactiva al principio de la
vida fetal

Evidencias recientes sugieren que el cromosoma X


paterno se inactiva ms frecuentemente que el
materno en las clulas trofoectodrmicas del
embrin en desarrollo

Durante la ovognesis,
el cromosoma X
inactivado se activa de
nuevo mientras el
ovocito cursa la meiosis
y cada uno de ellos
resulta con un
cromosoma X activo

Se ha sabido por mucho tiempo que Xist, un gen


del cromosoma X, desencadena la inactivacin
de un cromosoma X, generando un ARN que
tie a todo el cromosoma y lo hace inoperable.

En estudios anteriores, se haba identificado un


gen antagonista, llamado Tsix, que produce un
ARN antisentido cuya estructura
complementaria hara que se una al gen Xist y
bloquee su expresin.

El bloqueo de Xist evita la inactivacin del cromosoma


X. Tanto Tsix como Xist estn situados en una regin del
cromosoma X conocida como el centro de inactivacin
X.

El factor de transcripcin CTCF parece ser un regulador


de esos genes

Por motivos que todava no se entienden


completamente, la incapacidad para elegir e inactivar
totalmente un cromosoma X resulta en la muerte
inmediata del embrin en desarrollo, debido a un
desequilibrio en el dosajegentico.

El siguiente paso es descubrir por qu la protena


CTCF se une a un alelo del cromosoma X y no a
otro

cmo sabe CTCF que debe ir en bsqueda de


slo un cromosoma X?

Y cmo sabe que slo debe unirse durante el


inicio de la inactivacin de X y no antes o despus?

Proporcin de sexos

En mamferos usualmente resulta una


proporcin 1:1 entre hembras y machos

Puede haber excepciones a esta regla como se


ha observado en algunos rumiantes

Trabajos en ratones sugieren que la edad de la


madre y la dieta materna juegan un papel
importante en el control de la proporcin de
sexos.

Maternal Nutrition and Sex Ratio


of Offspring

The prediction that females in better body condition


would produce more male than female progeny has
been obser ved in red deer, roedeer, mature ewes,
reindeer, Barbar y sheep, domestic pigs, and a number
of other species,
Dairy cows, but not heifers, on a high plane of nutrition
give birth to proportionately more bull than female calves
than cows on a poorer diet.
Repeat breeder cows, i.e., ones that have problems
becoming pregnant by articial insemination, also tend to
produce more males.

Una dieta alta en grasas saturadas pero baja


en carbohidratos conduce al nacimiento de
ms machos que hembras
Cuando el aporte calrico deriva de
carbohidratos ms que de las grasas
predominan las hembras.
BIOLOGY OF REPRODUCTION 71, 10631070
(2004)

Possible Nonnutritional Causes of


Sex-Ratio Skewing

Varias hiptesis pero


ninguna rigurosamente
probada

Los posibles
mecanismos se han
clasificado en dos
corrientes:

Mecanismos que operan


antes de la concepcin
a favor de un sexo

Mecanismos que operan


despus de la
fertilizacin

Diferencias sexuales entre embriones antes de


la implantacin

Embriones machos y hembras difieren en sus patrones de expresin de


ARNm

Algunos genes localizados en el cromosoma X son expresados de


manera ms intensa en embriones bovinos y humanos hembras vs
machos

La diferencia ms reportada entre embriones de ambos gneros es la


relacionada con su tasa de divisin celular durante los primeros das
despus de la fertilizacin

Los embriones de varias especies producidos in vitro se han clasificado


en dos tipos:

Los de crecimiento rpido (machos)

Los de crecimiento lento (hembras)

DIAGRAMA QUE REPRESENTA CUATRO PASOS


CONSECUTIVOS DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL

SEXO GONADAL

Aunque el sexo
cromosmico es inalterable,
el embrin es
potencialmente capaz de
desarrollar tanto genitales
masculinos como femeninos

La gnada primitiva tiene


todos los elementos
celulares que dan origen a
un testculo o a un ovario.

SEXO GONADAL

La gnada indiferenciada est formada por


Mdula

Testculos

Corteza

Ovarios

Hay varios genes involucrados en la


formacin de la gnada bipotencial y
posteriormente en la diferenciacin de
testculo u ovario.
DMRT1, DMRT2,
SRY, SOX9

Mesodermo

WT1
NR5A1

Testculos

HIM
Testosterona

Ovarios

Estrgenos
Progestgenos

Gnada
bipotencial

DAXI

La protena que se transcribe del gen WT1


regula la transicin mesenquimal-epitelial
durante la morfognesis de las gnadas

Reprimiendo genes que codifican para factores de


proliferacin celular y activando genes que codifican
protenas que inducen la diferenciacin de clulas
epiteliales.

SEXO GONADAL

Si el cromosoma Y esta presente en un


individuo, este desarrolla testculos

Si el cromosoma Y esta ausente, se


desarrollan ovarios

EL MECANISMO
MEDIANTE EL CUAL EL
CROMOSOMA Y
COORDINA LA
FORMACION DE
TESTICULOS????

GEN SRY

EN EL BRAZO CORTO
DEL CROMOSOMA Y

Semin Reprod Med 2002; 157-168


Molecular Genetics of Sex Determination

Gen SRY, activa genes


(cascada) de manera
compleja conduciendo
a la diferenciacin
testicular.

En esta cascada, dos


genes juegan un papel
crucial, contribuyendo a
la formacin del cordn
testicular

Gen SOX9

Gen FGF9

GEN SRY

Activa las crestas genitales en cada


gnada indiferenciada en los
embriones XY para formar testculos

In genetic males, this factor induces


differentiation of Sertoli cells (reviewed
by McLaren, 1991) and secretion of
anti-Mllerian hormone (AMH ).

GEN Sry

El gen Sry ha sido identificado como un


factor inductor de testculos en el verraco,
toro, garan, hombre y ratn.

EN LA DIFERENCIACION DEL
OVARIO TAMBIEN PARTICIPA

UN GEN???

No se sabe

Probablemente ocurra en forma pasiva

Se conoce poco de genes involucrados en el


control gentico de la diferenciacin ovrica.

En ausencia del gen sry

Otro gen envuelto en el desarrollo de ovarios y testculos es el


DAX1.

Este gen es expresado en el tejido ovrico humano, en el ncleo


ventromedial del hipotlamo, en las clulas gonadotrpicas de la
pituitaria, etc.

Al parecer juega un papel importante en la diferenciacin de los


ovarios.

Dax1 es considerado un gen antitestculos, en lugar de un


determinante de ovarios.

La gonadognesis inicia con la formacin de las


crestas genitales asociadas al mesonefros

Eventually, four different cell lines comprise


the genital ridge:

primordial germ cells,

somatic steroidogenic cells,

supporting cells, and

connective tissue.

ORIGEN DE LAS CLULAS GERMINALES


PRIMORDIALES (CGP)

Extraembrionario

La identificacin
inicial de las CGP ha
sido en la base del
alantoides
primeramente, y en
el endodermo del
saco vitelino

MIGRACION DE LAS CELULAS GERMINALES


PRIMORDIALES

Ubicacin en el esqueleto de la gnada


Cortical (ovario)
Medular (testculo)

Hiptesis para explicar la direccionalidad


del desplazamiento de las CGP

Existe un gradiente de concentracin de algn


factor secretado por clulas del epitelio en la
regin urogenital (quimiotaxis).

Existen receptores especficos en las CGP que


reconocen molculas de adhesin presentes en
las clulas distribuidas en el camino a la cresta
genital

Las CGP llegan a su destino

Estas clulas junto con


otros tipos de clulas
somticas conforman
la cresta genital en la
que posteriormente se
establecer la gnada
indiferenciada.

ESTADO INDIFERENCIADO DE LA GNADA

CGP

colonizacin

CS

CRESTA GONADAL
clulas epiteliales

clulas estromticas

PRECURSORES DE OVARIO Y TESTCULO

Diferenciacin del testculo

En los mamferos, la primera manifestacin estructural de


diferenciacin sexual se observa en la gnada del macho.

Los cordones sexuales primitivos se convierten en cordones


testiculares, que contienen, adems, las clulas germinativas
primordiales.

Ellos forman los tbulos seminferos y la red testicular. Esta se


comunica con tbulos mesonfricos adyacentes (que se
transforman en conductos eferentes), los cuales mantienen su
conexin con el conducto mesonfrico.

Desarrollo sexual en caprinos

Diferenciacin del ovario

En etapas tempranas de la diferenciacin


gonadal, el ovario no muestra cambios con
respecto a la estructura de gnada
indiferenciada.

Solo se observa crecimiento debido a la


proliferacin de clulas somticas y germinales
(12.5 dpc en ratn).

Diferenciacin del ovario

Conforme crecen los


folculos primordiales, se
diferencian varios tipos
celulares (hacen del
folculo una unidad
funcional)

Teca interna

Clulas mioides

Fibroblastos

Clulas esteroidognicas

Teca externa

T. conectivo fibroso

Determinacin sexual
secundaria

Involucra el desarrollo de fenotipos macho y


hembra, dependiendo de las hormonas elaboradas
por las gnadas

Los procesos que llevan a la determinacin sexual


secundaria ocurren durante la organognesis

SEXO FENOTIPICO

DESARROLLO
DEL SISTEMA
DE CONDUCTOS
Y GENITALES
EXTERNOS

SISTEMA DE CONDUCTOS

CONDUCTOS
MESONFRICOS O
C. DE WOLFF

EPIDIDIMO

VASOS
DEFERENTES

VESICULAS
SEMINALES

SISTEMA DE CONDUCTOS

CONDUCTOS
PARAMESONFRICOS
O C. DE MULLER

OVIDUCTO

UTERO

CERVIX

VAGINA ANTERIOR

DESARROLLO DE SISTEMA DE CONDUCTOS

FREEMARTIN

Hembras gemelas de machos

Anastomosis placentaria

Hormonas masculinas (HIM)


Inhibicin conductos de Mller
Quimerismo celular

DIFERENCIACION SEXUAL
DEL CEREBRO

MAMFEROS
MLLER
HIM
Clulas
indiferenciadas
de la cresta
gonadal

Gen
Sry

WOLF
Testculo

Estruct. Masc.

TES
Cerebro

LA DIFERENCIACION SEXUAL DEL


HIPOTALAMO OCURRE EN LA ETAPA
PERINATAL

DEPENDE DE LAS HORMONAS ESTEROIDES

LA HEMBRA Y EL MACHO NACEN CON LA


CAPACIDAD DE SECRETAR HORMONAS DE LA
REPRODUCCION DE ACUERDO A UN PATRON
CICLICO

PATRONES DE SECRECIN DE GONADOTROPINAS

PICO PREOVULATORIO
DE LH

SECRECIN TNICA
O BASAL DE LH

ESTRO

OVULACIN

ESTRO

CICLO ESTRAL

In male rats, testosterone surges


markedly on days 1819 of
gestation and again during the
first few hours following
parturition.
During this period of brain sexual
differentiation, testosterone or its
metabolites are fundamental for
masculinization and
defeminization of sexual
behavior, for the establishment
of gonadotropin secretion
patterns, and also for various
morphological indices.
In the absence of testosterone or
its metabolites, sexually
dimorphic structures and
functions are feminized

Desde hace tiempo se sabe que los andrgenos


sintetizados en los testculos fetales y que luego
son aromatizados a estradiol en las neuronas
proporcionan la base fundamental para la
masculinizacin del cerebro en desarrollo

Male zebra finches sing a


courtship song that females
cannot sing, and the neural song
circuit is much larger in males
(more neurons).

Females treated at hatching with


estradiol have a song circuit that is
masculinized permanently and
they sing as adults.

This finding suggested that the


males testes secrete testosterone
during early stages of
development, which is converted
locally in the brain to estradiol,
which acts via estrogen receptors
to cause masculine development