Mecanismos a travs de los cuales los

frmacos modifican perfil lipdico

Ej. Receptor beta

Ej. PPAR

fde
AMPc

AMP

Recep.Estrognicos

Adenilciclasa

ATP

Ej. LpL
Ej. UCP

Frmacos y colesterolemia
Incremento

Bendroflumetiazida
Betabloqueantes
Carbamacepina
Ticlopidina
Etctera

Reduccin

Estrgenos
Antiestrgenos
L-asparaginasa
Etctera

cidos Grasos Libres

Incremento
Agonistas beta 2
Etctera

Reduccin
Betabloqueantes
Etctera

HDL
Incremento
Estrgenos
Antiestrgenos
(Variable)
Etctera

Reduccin
Betabloqueantes
Etctera

Aumento de los niveles de AMPc y

perfil lipdico
Incremento de Actividad de Adenilciclasa
Reduccin de la Actividad de Fosfodiesterasa (Ej.
cilostazol)
Reduccin de secrecin de VLDL
Potenciacin del efecto de otras hormonas sobre VLDL
(Ej. glucagon)
Liberacin de LpL desde adipocitos en ratas
Aumento de eflujo de HDL-3 de fibroblastos humanos
cargados de colesterol
Elam et al, 1998

Salicilatos y lpidos
Desacople de la fosforilacin oxidativa respecto de la
cadena respiratoria (efecto 2,4- DNF smil)
Reduccin de la lipognesis por inhibicin parcial de la
incorporacin de acetato a cidos grasos
Inhibicin de la liplisis inducida por epinefrina
Desplazan cidos grasos de cadena larga de su ligadura
proteica
Balance: incremento del ingreso de AG libres a msculo e
hgado. Incremento de la oxidacin de AG y cuerpos
cetnicos
Insel, P.A.1996

Receptores estrognicos y lpidos

Dos variedades de receptores: alfa y beta
El efecto antiatergeno se debera a receptor alfa 1
E2 reduce la progresin ateromatosa en animales,
incluyendo los defectuosos en APO E (Apo e -/-)
E2 afecta permeabilidad endotelial a LDL, oxidacin de
LDL, expresin de citoquinas y molculas de adhesin,
homeostasis macrofgica del colesterol, proliferacin y
migracin muscular, calcificacin, agregacin
plaquetaria
Hodgin, J.B., et al, 2001

Receptores estrognicos y lpidos

E2 a travs de RE alfa:
Estimula la actividad de esterasa neutral de
colesterol (inhibiendo acumulacin en
macrfagos)
Regulan la ligadura y clearance heptico de
colesterol
Incrementa apo B e incrementa la expresin de
Apo E
Hodgin, et al, 2001

Estrgenos y lpidos
TRH en menopausia presenta un efecto
antioxidante respecto de LDL
(transdrmica=oral???)
Incrementan Apo B, Apo AI, HDL y TG
En aquellos sujetos que incrementan mucho sus
TG, se pueden observar: reduccin marcada del
tamao de la partcula de LDL y mayor tendencia
a la oxidacin
Wakatsuki A et al, 2001

Estrgenos y lpidos
TRH Incrementa el ratio cido
Araquidnico / linoleico
Lewis-Barned, NJ., 2000

Antiestrgenos
Tamoxifeno inhibe la actividad de LpL in vivo
e in vitro Hozumi,Y., et al, 2000
Levormeloxifeno: reduccin de CT (13-20% vs
8% E+NETA) y LDL (22-30% vs 12%
E+NETA) Alexandersen P. et al, 2001

Tamoxifeno y lpidos
Reduccin de colesterolemia de un 12%
Premenopusicas:
Reduccin de LDL
No cambio en: HDL, TG, Apo A IV, Apo B

Postmenopusicas:
Reduccin de Apo B, LDL y TG
No cambio en: HDL. Apo A1

Tiazidas y lpidos sricos

Colesterol
Total

LDL

HDL

Triglicridos

Tiazidas

14

10

14

Tiazidas
bajas dosis

Indapamida

0 (+9)

??

??

31

Espironolac- 5
tona

Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001; Plouin et al, 1991

Furosemida y lpidos sricos

Incrementos agudos de Colesterol total
(10.1%, p=0.001), HDL (9.0%, p=0.006),
Apo B (9.8%, p=0.003), Triglicridos y Apo
A-1
Campbell, et al. Archives of Internal Medicine, 1998

Betabloqueantes y lpidos sricos

Colesterol
Total

LDL

HDL

Triglicridos

BB pool

-8

22

Propranolol

-3

-11

16

Atenolol

-2

-7

15

Metoprolol

-1

-9

14

Acebutolol

-3

-4

-3

Pindolol

-1

-3

-2

Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Kasiske, et al, 1995

Alfa bloqueantes y lpidos sricos

Pool

Colesterol
total

LDL

HDL

Triglicridos

-4

-13

-8

-5

-8

Doxazosin -4

TOHM Study, 1993 ; Opie, 2001

Doxazosin y Lpidos Sricos

Metabolitos 6 y 7. Hidroxiderivados del
doxazosin inhiben la oxidacin de LDL in
vitro
Chait et al, American Journal of Hypertension, 1994
Partculas de LDL incrementan su tamao
tras 12 semanas de tratamiento con
doxazosin (1-4 mg/da)
Tamasawa et al, Journal of Diabetes and its Complications,
2000

Antagonistas clcicos y lpidos sricos

Colesterol
total

LDL

HDL

Triglicridos

Pool

Amlodipina

-1

-1

-3

Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001

Inhibidores de la ECA y lpidos sricos

Colesterol
Total

LDL

HDL

Triglicridos

Pool

Enalapril

-1

-1

-7

Opie, 2001

Captopril y composicin lipoproteica

Incrementos pequeos en el ndice
esfingomielina / lecitina de HDL-2 en
pacientes con hipertensin esencial
Bagdade et al, European Journal of Clinical Pharmacology,
1996

Lpidos y antirretrovirales
Lipodistrofia
Redistribucin grasa (obesidad troncal y
visceral; lipomatosis bilateral simtrica axilary dorsocervical)
Dislipidemia e insulinorresistencia
Mecanismo: homologa entre antiproteasas y
protenas involucradas en el metabolismo
lipdico y adipocitario
Ducobu, J et al., 2000

Lpidos y antirretrovirales
LIPOCO Study
Deplecin grasa: relacionada con stavudina
(lipoatrofia)
Redistribucin (medicacin antirretroviral)
Adiposidad subcutnea: incremento de la ingesta
calrica
Saint-Marc, et al. 2000

Actividad de PAF-AH: incrementada (proteccin)

(?), correlaciona con LDL y TG
Khovidhunkit, et al, 1999

Interacciones farmacocinticas
Absorcin
Disolucin
Grado de ionizacin
Liposolubilidad
Distribucin
Ligadura proteica
Volumen aparente de
distribucin
Vd= F * D / C0

Interacciones farmacocinticas
Droga B
Droga A

PROTEINA

Desplazamiento
De la droga A
Mayor fraccin
libre

Interacciones farmacocinticas
Desplazan a las sulfonilureas
AINES
Sulfinpirazona
Probenecid
Fibratos
Sulfonamidas
Inhibidores de la MAO
Anticoagulantes orales

Interacciones farmacocinticas
Clearance
CT = CR + CH + CP .
CH = FSH * IE
FSH= Flujo sanguneo heptico
IE= ndice de extraccin

Interacciones farmacocinticas
Biotransformacin
Reacciones de fase I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
Reacciones de fase II
Conjugacin
Oxidacin
Citocromo P450

Interacciones farmacocinticas
Reducen el clearance de sulfonilureas
AINES
Sulfinpirazona
Probenecid
Sulfonamidas
Inhibidores de la MAO
Anticoagulantes orales
Cloramfenicol
Aumentan el clearance de sulfonilureas
Alcohol
Rifampicina
Clorpromacina

Interacciones farmacocinticas
Clearance renal de metformina
Reducido por cimetidina
Cuidado con AINES
Clearance heptico de pioglitazona
(CYP3A4)
Potenciales interacciones con:
Eritromicina, bloqueantes clcicos, estatinas,
Ciclosporina, cisapride, astemizol, corticosteroides,
Triazolam, trimetoprima, etc. El ketoconazol inhibe
el metabolismo de pioglitazona
Glitazonas podran reducir las concentraciones de
anticonceptivos orales

Clearance heptico de rosiglitazona

(CYP2C8, 2C9)

Excrecin
Excrecin Renal de Frmacos
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin
Interacciones a nivel de la secrecin:
Ejemplo: sistema de transporte de
cidos
orgnicos
Interacciones a nivel de la reabsorcin:
Ionizacin
Liposolubilidad

Sistema simptico y regulacin de la glucemia

123
Aumenta
GNG
GGL
LL

Hgado

2= Liberacin
Insulina

Pncreas

2= Liberacin
Insulina

Sistema simptico y regulacin de la glucemia

Efectos de los betabloqueantes
123
Disminuye
GNG
GGL
LL

Hgado

2= Liberacin
Insulina

Pncreas

2= Liberacin
Insulina

+ bloqueo de la respuesta a la
hipoglucemia
+ Desplazamiento lig.proteica

Drogas cardiovasculares que causan o

exacerban la hiperglucemia
Bloqueantes beta

Inhibicin de la secrecin
insulnica

Empeoran la tolerancia

Diurticos que inducen

prdida de potasio

Deplecin de potasio:
-Secrecin?
-Resistencia?

Inducen empeoramiento
de la tolerancia en tipo2 y
en no diabticos.
Combinacin con
betabloqueantes:
sinrgica

Diazxido

Inhibe la secrecin de
insulina

Hiperglucemia tras pocas

inyecciones

Encainida

Mecanismo desconocido

Hiperglucemia tras pocas

semanas de tratamiento

Agonistas beta 2 e hiperglucemia

Salbutamol
Fenoterol
Terbutalina
Ritodrina
Etctera

Incrementan el
output heptico
de glucosa

Hiperglucemia
aguda a dosis
elevadas va i.v.
(pueden
precipitar
cetoacidosis)
Efectos
exacerbados por
corticosteroides

Antimicrobianos e hiperglucemia
Pentamidina

Destruccin
betacelular

Hipoglucemia
inicial
Hiperglucemia
irreversible luego

Rifampicina

Incremento de la
absorcin de
glucosa a nivel
intestinal

Hiperglucemia
postprandial
clnicamente
irrelevante

Frmacos endocrinolgicos e hiperglucemia

Glucocorticoides

Inhibicin PostR
Incremento de GGL y
GNG

Hiperglucemia dosis
relacionada
Ocurre con dosis >7.5
mg/d de prednisolona

Contraceptivos

Inhibicin PostR

Preparados de bajas
dosis: irrelevantes

Esteroides anablicos y Inhibicin PostR

compuestos
relacionados

Clnicamente relevante

GH

Inhibicin PostR

Clnicamente relevante

Anlogos de
somatostatina:
ocreotide

Inhibicin de la
secrecin de insulina;
tambin inhibe
glucagon y GH y
absorcin de glucosa

Empeoramiento de la
tolerancia en normales:
poco cambio en tipo 2;
mejora en pacientes
tratados con insulina

Drogas cardiovasculares e hipoglucemias

Betabloqueantes

Bloqueo de la
Accin de
catecolaminas

Reducen sntomas
Retardan la
recuperacin

Quinidina

Estimula la secrecin
de insulina

Puede causar
hipoglucemia es
sobredosis

Fibratos

Incrementan la
utilizacin perifrica
de glucosa

Clnicamente poco
relevantes, excepto
Desplazamiento de SU

Antiinflamatorios e hipoglucemias
Salicilatos

Deprimen el
output heptico
de glucosa

En sobredosis

Paracetamol

Necrosis
hepticas

En sobredosis
agudas; a
menudo fatales

Antimicrobianos e hipoglucemias
Quinina

Estimula la
secrecin de
insulina

Alto riesgo en
malaria infantil
y en embarazo

Sulfametoxazol

Estimula la
secrecin de
insulina

En ancianos que
reciben altas
dosis; I.Renal

Pentamidina

Destruccin
betacelular

Hiperglucemia
inicial; luego
hipoglucemia

Etanol e hipoglucemias
Alcohol etlico

Inhibicin de la
GNG
Efecto
exagerado en
sujetos con
reservas de
glucgeno
deplecionadas

Especialmente
en malnutridos
Profunda
hipoglucemia al
ingerir alcohol
con una comida
rica en glucosa
(2-3 hs
postingesta)