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Antagonistas dopaminrgicos

Los frmacos neurolpticos son antagonistas


selectivos de los receptores D2.
Los neurolpticos clsicos pertenecen alguna de las
siguientes familias:

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Fenotiazinas
Usado como antihelmntico, los primeros frmacos derivado
de este sistema heterocclico, encontraron utilidad como
antihistamnicos.
Ejemplo prometazina (efecto secundario sedante).
Este efecto paso a ser el dominante en la clorpromazina.
Este es prototipo de los neurolpticos de estructura
fenotiaznica, que se derivan de la farmacomodulacin de la
prometazina

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Fenotiazina (antihelmntico)

2
9

N
H

10
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Etilendiaminas (antihistamnicos)

N
R

R
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Indicar en la siguiente estructura de la


prometazina si todo esta correcto ?

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Prometazina (antihistamnicos con efectos


sedantes)N
S

N
CH3

H3C

CH3

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Clorpromazina (prototipo de los


neurolpticos)
S

Cl

CH3

CH3

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Que es la farmacomodulacin de un
ejemplo?

Este ejemplo es demostrativo de la farmacomodulacin,


estructuralmente relacionadas entre si, pero diferente
utilidad teraputica.

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Relacin estructura -actividad

I) Un grupo funcional o heterotomo atrayente de


electrones en la posicin 2 del ncleo de fenotiazina
S

Cl

CH3

CH3

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Una cadena lateral de tres tomos de carbono, o una


distancia equivalente, entre los tomos de nitrgeno. Segn
la naturaleza de esta cadena se distinguen familias de
fenotiazinas.

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Derivadas de alquilaminas
S

-H

CH3
R

-H2C

CH CH2
R1

N
CH3

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Derivadas de alquilpiperidina
S

-Cl
N

CH3

-S-alquilo

-CF 3

N
-H 2C

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Derivadas de alquilpiperidina
S

-CO-alquilo

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Derivadas de alquilpiperazina
S

-SO2-N(CH 3)2

-H2C-H 2C-H 2C

N R1

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En la siguiente estructura indicar la relacin estructura


actividad para su efecto neurolptico ?

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Tioxantenos

Se derivan de la farmacomodulacin de las fenotiazinas, en


la que le tomo de nitrgeno del anillo se cambia por un
grupo metilideno, es esencial un sustituyente atrayente de
electrones en la posicin 2 del sistema heterocclico
5

10

4
3

2
8

R
Z

R
E
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La

presencia del doble enlace da lugar a ismeros


geomtricos Z y E, los Z los mas activos como los
neurolpticos. Al igual que en las fenotiazinas, la
cadena lateral puede ser alquilamina terciaria, de
tipo alquilpiperidnico o de tipo alquilpiperaznico,
conservndose la distancia optima de tres tomos
de carbono entre el sistema cclico y el tomo de
nitrgeno de cadena lateral.

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Neurolpticos derivados del


tioxanteno
S

CF 3

Cl

CH3

CH3
cloroprotixeno

OH
flupentizol

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Butirofenonas

El desarrollo esta orientadas hacia la potenciacin de los


efectos analgsicos de la petidina
CH3
N

COOCH 2CH 3

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En los anlogos de norpetidina se observo que los


derivados de butirofenonas presentaba un perfil
farmacolgico semejante a la clorpromazina

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COOCH 2CH 3

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Neurolpticos
F

N
O
OH

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Estructura general
R1

O
N

R2

F
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Relacin estructura actividad


Presentan un tomo de flor en posicin para del
anillo bencnico
La agrupacin butirofenona es imprescindible para la
accin neurolptica. El acortamiento (propiofenonas)
o el alargamiento (valerofenonas) de la cadena
conduce a una perdida notable de la actividad
neurolptica. Sin embargo cambios mas profundos
que conducen a la difenilbutilpiperadinas (apartado
d) conducen a neurolpticos de utilidad teraputica .

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Cual seria la estructura de una propiofenona?

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La

presencia de un grupo amino


terciario en el extremo de la agrupacin
de butirofenonas es esencial para la
accin neurolptica. Este tomo de
nitrgeno puede formar parte de un
sistema de piperidina, tetrahidropiridina
o piperazina, sustituido en posicin 4.
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Butirofenonas mas utilizadas


Haloperidol
F
Cl
N
O
OH

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MOPERONA
F
CH3
N
O
OH
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trifluoperidol
F

N
CF 3

O
OH

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En el droperidol hacer un anlisis de relacin


estructura actividad ?

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Espiperona (ejercicio)
O

H
N

N
N

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difenilbutilpiperidinas
Provienen

de la farmacomodulacin de las
butirofenonas y se usan en la esquizofrenia, se
caracterizan por presentar un grupo bis-(pfluorofenil) metilo en vez de la agrupacin fenona.
El resto de la molcula es idntico.

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fluspirileno
F
O

H
N

N
N

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En el pimozida hacer un anlisis de relacin


estructura actividad ?
F

H
N
O
N

F
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Penfluridol (ejercicio)
CF 3

Cl

OH
N

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Orto-metoxibenzamidas
(ortopramidas)

Provienen de la farmacomodulacin de anestsicos locales.


En concreto , la ortometoxiprocainamida, adems de su
accin anestsica local, tenia accin antiemtica.
procaina
CH3O

CH3

O
N
NH

CH3

procainamida

H2N
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Metoclopramida (antiemetico)
Acta sobre los receptores D2 del gatillo quimiorreceptor
inductor del vomito, la aplicacin mas frecuente es por su
efecto procintico.
El clebopride es otra ortopropamida que muestra ambos
efectos.

CH 3O

CH3

O
N
NH

CH3

Cl
NH2
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Clebopride (relacin estructura


actividad)
CH 3O

NH

H2N
Cl

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Ortopramidas procineticas

cisaprida
F
CH 3O
CH 3O

NH

H2N
Cl

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cinitaprida
CH 3O

CH3

CH3

NH

H2N
NO 2

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Ortopramidas neurolpticas

sulpirida
CH3
CH 3O

O
N
NH

SO2NH 2

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tiaprida
CH3
CH 3O

O
N
CH3

NH

SO2CH 3

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Es muy importante el enlace de hidrogeno intramolecular


en la accin farmacolgica. Se ha podido establecer que
hay un enlace de hidrogeno intramolecular entre el NH de la
benzamida y el tomo de oxigeno del grupo metoxilo.

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Enlace de hidrogeno intramolecular en las ortopramidas:


sistema de seis eslabones (esencial)

CH 3O
N
H

R1

N
-

O
R

R1

CH3

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Sistema de cinco eslabones


inactivos
O

R1

CH 3O
NH

R1

O
O
R

CH3

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Dibenzoheteroazepinas
Presentan

un perfil farmacologico muy


complejo. Son tambien anticolinergicos,
antiserotoninrgicos, antihistamnicos y
bloqueadores ganglionares. Si atendemos la
naturaleza del hetero atomo X. se puede
encontrar:

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X
Cl

N
N

N
CH3

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dibenzodiazepinas

benzodiazepin
a

clozapina
H
N
Cl

N
N

N
CH3
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Olanzapina (tienobenzodiazepina)
H
N

CH3

N
N

N
CH3

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dibenzoxazepinas

loxapina
O
Cl

N
N

N
CH3

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Dibenzotiazepina (hacer la relacin


estructura actividad)

clotiapina
S
Cl

N
N

N
CH3
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