Insomnio Familiar Fatal

INSOMNIO FAMILIAR FATAL
Miguel ngel Velasco Hernndez

Cdigo: 208492212
NEUROLOGA
PROFESOR: JUAN ALFREDOLOZANO
ZARATE
ENFERMEDADES PRINICAS.
Las enfermedades prinicas son procesos

neurodegenerativos producidos por el
metabolismo aberrante de una protena prinica,
que afectan a seres humanos y animales durante
un perodo de incubacin prolongado, con
carcter transmisible y evolucin clnica fatal.
D R A. TA M A R A R U B I O G O N Z L E Z Y D R . M AN U E L V E R D E CI A J AR Q U E .
ENFERMEDADES PRINICAS
PRION DISEASES. MEDISAN 2009;13.
HISTORIA.
En el siglo XVIII los ganaderos europeos hicieron descripcin

de una enfermedad neurodegenerativa total que afectaba a
ovejas y cabras, denominadas tembladera (scrapie, en
ingls). Llama la atencin el aspecto de esponja del cerebro
de estos animales, de donde se deriva el trmino de
espongiforme.
Descripcin:
Cerebro. El rectngulo rojo indica la
regin del bex que es la porcin del
cerebro que se debe obtener para
hacer el diagnostico de las EET y
otras encefalopatas tales como
scrapie y enfermedad debilitante
Crdito:Dr. S. Sorden, Iowa State
crnica (EDC).
University, College of Veterinary
Medicine, Department of Veterinary
Pathology.
DRA . TAM ARA RUBI O G ON ZLE Z Y DR. MA NUE L V E RDEC I A
JARQUE. ENFERMEDADES PRINICAS
PRION DISEASES. MEDISAN 2009; 13.
Gajdusek y su equipo
demostraron su
transmisibilidad en
1960.
Stanley Prusiner en
1982 descubri el
agente patgeno, el
prin. En 1997 recibe
el premio Nobel por
este descubrimiento.
DRA. TAMARA RUBIO GONZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA JARQUE.

No fue hasta principios del siglo XX que se describieron por

Creutzfeldt y Jakob los primeros casos de encefalopata
espongiforme en el hombre, por lo que la enfermedad recibi
la denominacin de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob.
D R A . TA M A RA R U BI O G O N Z L E Z Y D R. M A N U E L V E R D E C IA
Estos trabajos descubren la existencia de

dos protenas PrP distintas, una de ellas
causa la enfermedad. Ambas poseen igual
secuencia, pero distinta conformacin
tridimensional. Adems, las PrP anormales
o patgenas parecen ser capaces de inducir
el replegamiento de las PrP normales.
D R A . TA M A R A R U B I O G O N Z L E Z Y D R . M A N U E L V E R D E C I A J A R Q U E .
PRIN.
Fefinido en 1982, por Stanley B. Prusiner como el

agente infeccioso que causa las EET
(encefalopatas espongiformes transmisibles) o
enfermedades prinicas. La palabra prin es un
acrnimo de las siglas en ingls proteinaceus
infections only, ya que es una molcula protica
carente de cidos nuclicos informacionales.
P ETRA YESCA S -GMEZ, M A RISOL LP EZ-LP EZ, JOS LUI S FRA NC O,

M A R A E L I S A A L O N S O -V I L AT E L A . G E N T I C A D E L A S E N F E R M E D A D E S
PRINICAS. ARCH NEUROCIEN (MEX)
VOL. 13, NO. 4: 242-251; 2008.
No contiene ADN ni ARN.

Carece de cuerpos de inclusin.
Perodo de incubacin prolongado (meses, aos,
dcadas).
No ocasiona respuesta inflamatoria.
No genera respuesta antignica.
Curso crnico progresivo.
Invisible al microscopio electrnico.
Utilizan al sistema inmunolgico en las etapas
iniciales de acumulacin y replicacin prinica.
DRA. TA M ARA RUB IO G ONZ LEZ Y D R. M ANUEL VERDECIA
JARQUE.
Espordicas:
CLASIFICACIN DE LAS
ENFERMEDADES PRINICAS.
- Enfermedad de Creutzfeldt - Jacob

Clsica
Variante de Heidenhain
Variante de Brownell Oppenheimer
Panencefalopata
Adquiridas:
- Kuru (canibalismo)
- Enfermedad de Creutzfeldt Jacob iatrognica
Hormona de crecimiento
Gonadotropina
Trasplante de crnea
Electrodos de EEG de implantacin directa
Implante de duramadre
Neurociruga?
PRION DISEASES. MEDISAN 2009;13.
Familiares:
- Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob familiar.
- Sndrome de Gerstmann-StrusslerScheinker.
- Insomnio familiar fatal*.
- Enfermedades por priones atpicas.
D R A . TA M A R A R U B I O G O N Z L E Z Y D R . M A N U E L V E R D E C I A
FISIOPATOLOGA.
PROTENAS PRINICAS.
Las encefalopatas espongiformes

transmisibles (EET) se caracterizan por
el depsito de una o varias isoformas
anormales (PrPsc) de la protena
prinica celular (PrPc) en el tejido
nervioso. La presencia previa de PrP c
en el organismo es imprescindible para
la posterior replicacin de la PrPsc.
J . L . V E L A Y O S , F. J . M O L E R E S , M . M A R T N E Z - M O N E O . I N S O M N I O
FA M I L I A R FATA L Y E N F E R M E D A D E S P R I N I C A S . A N AT O M A
C L N I C A . R E V M E D U N I V N AVA R R A / VO L 4 9 , N 1 , 2 0 0 5 , 1 8 - 2 4 .
LA PROTENA PRINICA
CELULAR (PRPC)
La PrPc, codificada en el brazo corto del

cromosoma 20, es una glicoprotena de
membrana que contiene unos 250
aminocidos y que se encuentra de forma
abundante en el organismo, especialmente
en el SNC, localizada de forma patente en
la superficie de sus clulas.
FA M I L I A R FATA L Y E N F E R M E D A D E S P R I N I C A S. A N AT O M A
Parece ser que la PrPc tiene

numerosas funciones, como la
relacin con el metabolismo del
cobre, la proteccin frente al estrs
oxidativo, intervencin en el
funcionalismo de las zonas
postsinpticas, entre otras.
C L N I C A . R E V M E D U N I V N AVA R R A / V O L 4 9 , N 1 , 2 0 0 5 , 1 8 - 2 4 .
Las EET van ligadas a la mutacin del codn

178 del gen que codifica para la PrPc
(PRNP), que presenta asociados cuatro
polimorfismos en el codn 129 de dicho gen.
En la transformacin de la PrPc en PrPsc,
mecanismo poco conocido, interviene una
protena, protena X17, para producir un
cambio conformacional: disminucin de las
hlices alfa y aumento en las lminas beta.
Localizacin del gen PRNP en el cromosoma 20 pter12. Se

sealan las mutaciones patognicas y las variantes
polimrficas ms frecuentes.
P E T R A Y E S C A S - G M E Z , M A R I S O L L P E Z - L P E Z , J O S L U I S F R A N C O , M A R A E L I S A A L O N S O V I L A T E L A . G E N T I C A D E L A S E N F E R M E D A D E S P R I N I C A S . A R C H N E U R O C I E N ( M E X ) V O L .
1 3 , N O . 4 : 2 4 2 - 2 5 1 ; 2 0 0 8 .
La estructura tridimensional de la
protena ha sido estudiada por resonancia
magntica nuclear (RMN), pues no ha
sido posible producir cristales de esta en
el laboratorio. De tal forma pudo
determinarse la presencia de un extremo
N terminal flexible (a.a 23 124), un
dominio globular central (a.a 125 228) y
una cadena C terminal corta (a.a 228
230 o 231).
D R A . TA M A R A R U B I O G O N Z L E Z Y D R . M A N U E L
VERDECIA JARQUE. ENFERMEDADES PRINICAS
La transformacin de PrPc en PrPsc

implica probablemente el replegamiento de
la regin que incluye los aminocidos 90
140, que se transforman en lminas beta.
Esta enorme proporcin de hlices beta
conduce a la formacin de fibrillas o
bastoncillos amiloides denominados SAF
(Scrapie Associated Fibrils) que se
encuentran en el cerebro de las personas y
animales enfermos.
ESTRUCTURAS DE
PROTENAS PRINICAS
D R A. TAM A R A R U B I O G O N Z L E Z Y D R . M A N U E L
CONVERSIN DE PRPC EN PRPSC.
Para explicar la conversin de PrPc en PrPsc se

han propuesto diversas hiptesis:
Segn la teora de Prusiner: hay una
interaccin directa entre una molcula PrPc y
una PrPsc. Esta ltima induce la conversin de
la primera en una segunda molcula PrPsc.
D R A . TA M A R A R U B IO G O N Z L E Z Y D R . M A N U E L V E R D E C IA
CONVERSIN SEGN PRUSINER:
DRA . TAMA RA RUBIO GON ZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA

JARQUE.
El modelo de semilla o ncleo propone que la

transformacin podra ser el resultado de una
polimerizacin en cadena, iniciada a partir de la
inoculacin de PrPsc. La semilla consta de 6 unidades
de PrP.
DRA.
TAMARA
RUBIO
GONZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA JARQUE.

ENFERMEDADES
PRINICAS
Conversin preventiva por barrera de energa. Esta

teora propone que bajo ciertas circunstancias PrPc
modifica su nivel energtico para lograr estabilidad,
lo que provoca un cambio en su configuracin
tridimensional que la hace insoluble y muy resistente
a la degradacin por proteasas.
DR A. TAMAR A RUBIO GONZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA JARQUE.

BARRERA DE ESPECIES EN
ENFERMEDAD POR PRIONES.
TRANSMISIN.
La transmisin de priones de una especie a

otra usualmente se acompaa de un
periodo de incubacin prolongado en el
primer pase y de penetrancia incompleta
de la enfermedad.
P E T R A Y E S C A S - G M E Z , M A R I S O L L P E Z - L P E Z, J O S LU I S
F R A N C O, M A R A E L I S A A L O N S O -V I L AT E L A . G E N T I C A D E
LAS ENFERMEDADES PRINICAS. ARCH NEUROCIEN (MEX)
VO L . 1 3 , N O. 4 : 2 4 2 - 2 5 1 ; 2 0 0 8 .
La barrera de especie para los agentes

infecciosos radica en la secuencia de
aminocidos de la PrPc normal. Esta
evidencia justificara el hecho de que vacas
inglesas desarrollaron encefalopata
espongiforme bovina al consumir tejidos de
ovejas afectadas de scrapie: las protenas
PrP de estas especies difieren tan solo en 7
posiciones.
D R A . TA M A R A R U B I O G O N Z L E Z Y D R . M A N U E L V E R D E C I A J A R Q U E .
Se ha demostrado que el agente de la

EEB (Encefalopata espongiforme bovina)
puede ser transmitido de primate a
primate. La misma cepa de EEB causante
de la enfermedad en bovinos est
implicada en la ocurrencia de
encefalopata espongiforme en gatos
domsticos, tigres y algunos rumiantes en
zoolgicos.
D R A . TA M A R A R U B I O G O N Z L E Z Y D R . M A N U E L V E R D E C I A
Se transmite por inyeccin

parenteral de cerebro infectado a
ovejas, cabras, cerdos, visn,
micos tites y ratones, pero no a
hamsters o pollos. Todas estas
evidencias sugieren que los
priones han superado la barrera
de especie.
INSOMNIO FAMILIAR FATAL
El FFI fue descrito por Lugaresi y su grupo

en 1986. Es una entidad familiar, de tipo
autosmico dominante, que afecta de forma
primaria al ncleo dorsomedial (DM) y al
complejo anterior (A) del tlamo.
C L N I C A . R E V M E D U N I V N AVA R R A / VO L 4 9 , N 1 , 2 00 5 , 1 8 - 2 4 .
DIANAS DE LA INFECCIN POR PRIONES
Segn el grado de infecciosidad de la Organizacin

Mundial de la Salud seran:
De alto riesgo: cerebro, hipfisis, mdula espinal, bazo,
duramadre, timo, amgdalas, placenta, ojos, ganglios
linfticos e intestinos.
De riesgo moderado o bajo: nervios perifricos, lquido
cefalorraqudeo, pncreas, hgado, glndula
suprarrenal, pulmn, mdula sea y msculo
esqueltico.
No relacionado con infectividad en ninguna especie:
leche, saliva, piel, semen, orina, sangre, heces, rin y
huesos.
DRA. TA MAR A R UBI O G ON ZL EZ Y DR. MA NUE L
El IFF se clasifica como una

enfermedad rara, ya que el nmero
de casos descritos hasta el ao 2002
en once pases (EUROCJD) es muy
bajo (n=66) (Kovacs et al., 2005).
R O D R G U E Z - M A R T N E Z , A . B . , Z A R R A N Z , J. J. , D I G N, A . , G A L D S
L . , I B E Z , A . , D E PA N C O R B O, M . M . , 2 0 0 7 , E S T U D I O
G E N E A L G I C O D E L I N S O M N I O FA M I L I A R L E TA L E N E L PA S
VA S C O, A N T R O P O, 1 5 , 4 1 - 4 7
En Espaa, en el 2002 haba descritos 28 (hasta

octubre de 2007 la cifra haba aumentado hasta
35) de los que aproximadamente el 50% (n=15)
se localiza en el Pas Vasco (hasta octubre de
2007 la cifra haba aumentado hasta 16).
Casos
de IFF.
R O D R G U E Z - M A R T N E Z , A . B . , Z A R R A N Z , J. J. , D I G N, A . , G A L D S
L . , I B E Z , A . , D E PA N C O R B O, M . M . , 2 0 0 7 , E S T U D I O
G E N E A L G I C O D E L I N S O M N I O FA M I L I A R L E TA L E N E L PA S
VA S C O, A N T R O P O, 1 5 , 4 1 - 4 7
Lugaresi et al. vieron una reduccin en el

nmero de neuronas, en un 95%, y
astrocitosis bilateral en los ncleos
talmicos mencionados. Y, como en las
dems EET, tambin se observaron signos
de espongiosis tarda en la corteza
cerebral, respetando casi siempre la
corteza occipital.
Por otro lado, Gray

et al.23 demostraron
la apoptosis
fundamentalmente
en el tlamo y en la
oliva inferior,
estructura que
tambin se ha visto
afectada de forma
primaria en el FFI.
FISIOPATOLOGA.
Los enfermos presentan una incapacidad de

instaurar la fase de sueo lento, junto con
alteraciones importantes en la fase de sueo
REM, estupor onrico, as como una
hiperactivacin motora y autonmica, sin
alteraciones en la memoria y la cognicin en
los estados iniciales.
C L N I C A . R E V M E D U N I V N AVA R R A / V O L 4 9 , N 1 , 2 0 0 5 , 1 8 - 2 4 .
Hay adems una grave alteracin de los

ritmos biolgicos vegetativos y endocrinos.
Fue por estos hallazgos clnicos como se
descubri la importancia del tlamo en la
fisiologa del ciclo vigilia-sueo en el
hombre, hecho que haba sido enfatizado
haca algunos aos.
CLN ICA . REV MED U N IV N AVARRA/VOL 49, N 1, 2005, 18-24.
La lesin y disfuncin de DM, ms que de

A, es la responsable de la fisiopatologa del
FFI. Las conexiones de DM con
prosencfalo basal, hipotlamo y formacin
reticular troncoenceflica, estructuras
implicadas en la fisiologa del sueo,
corroboraran la importancia de tal ncleo
talmico en estos mecanismos.
CL N ICA. REV M ED UN IV N AVA RRA/VOL 49, N 1, 2005, 18-24.
Las proyecciones del

prosencfalo basal y el
hipotlamo hacia DM explican la
importancia del sistema
orexinrgico en la regulacin del
ciclo vigilia-sueo.
Adems, las proyecciones

del ncleo
supraquiasmtico a DM,
reloj biolgico esencial
en la regulacin de los
ritmos circadianos,
explican, en parte, la
alteracin de los ritmos
biolgicos que se dan en
el FFI.
MANIFESTACIONES.
Su aparicin tiene lugar entre los 35

- 55
aos, con una edad media de inicio a
los 45 aos. El tiempo de vida media
una vez que comienza clnicamente la
enfermedad es de 1 ao.
PETRA YESCAS -GMEZ, MARISOL LPEZ-LPEZ, JOS LUIS FRANCO,

PRINICAS. ARCH NEUROCIEN (MEX) VOL. 13, NO. 4: 242-251; 2008.
Los hallazgos clnicos ms importantes

son:
Insomnio.
Disautonoma (aumento de la sudoracin
y salivacin).
Constipacin.
Impotencia.
Hipertensin.
Taquicardia.
Taquipnea.
Fiebre moderada.
PETRA YESCAS -GMEZ, MARISOL LPEZ-LPEZ, JOS LUIS FRANCO,
Las manifestaciones motoras incluyen:

Disartria
Ataxia
Signos piramidales y mioclonas.
El dficit de atencin y memoria al
principio son mnimos, pero van
progresando mientras que muchas
funciones intelectuales complejas
permanecen relativamente preservadas.
P E TR A Y E SC AS -G M E Z, M ARI SO L L P E Z -L P EZ, J O S LU IS
F R A N C O, M A R A E L I S A A L O N S O -V I L AT E L A . G E N T I C A D E L A S
ENFERMEDADES PRINICAS. ARCH NEUROCIEN (MEX) VOL. 13,
N O. 4 : 2 42 - 25 1 ; 2 0 0 8.
Medori, et al demostraron que sta es una

enfermedad debida a una mutacin en
PRNP en el codn 178. El estudio
polisomogrfico es indispensable para el
diagnstico. Se han encontrado casos
espordicos en donde no hay mutacin en
el gen de la protena prin.
P ET RA Y ESCAS -G ME Z, MA RI SO L L PE Z-L PE Z, JO S LUI S FRANCO,

TRATAMIENTO
La comunidad cientfica dirige sus

esfuerzos para encontrar un medicamento
que cumpla con el principio farmacolgico
de traspasar la barrera hematoenceflica y
sea capaz de impedir la conversin de la
protena prinica normal en protena
anormal.

Con estos fines han sido utilizados ciertos

tipos de medicamentos ya conocidos en el
tratamiento de enfermedades neurolgicas,
estos son derivados de la quinacrina y la
clorpromazina, utilizados en el tratamiento
de la malaria y la esquizofrenia,
respectivamente.

Estudios recientes in vitro han indicado

que los anticuerpos monoclonales anti-PrP,
con escasa o nula afinidad por la PrPsc,
pueden prevenir la incorporacin de PrPc a
los priones infectantes. Igualmente estos
estudios mostraron un efecto similar in
vivo.
D RA. TAMAR A RU BIO GO NZLEZ Y DR . MANU EL VERDECIA

Estos hallazgos son esperanzadores y

sealan a las estrategias
inmunoteraputicas en humanos
como una posibilidad de tratamiento
para las enfermedades por priones.
D RA. TAMAR A RU BIO GO NZLEZ Y DR . MANU EL VERDECIA

En consecuencia, no existe
actualmente un tratamiento que
cure, mejore o controle las
manifestaciones clnicas de estas
enfermedades.
CONCLUSIONES.
Todava constituye una controversia

el hecho de que una protena
provoque una enfermedad infecciosa.
Otro punto sin respuesta es el
mecanismo por el cual el agente
infeccioso se multiplica en el
individuo afectado si no contiene
cidos
nucleicos.
Esta misma caracterstica genera otra

interrogante no resuelta, relacionada con
la memoria gentica: cmo puede la
protena prinica guardar la informacin
sin alterar los aminocidos que la forman?
Simplemente moldea o cambia su forma
por mecanismos desconocidos an.
DRA. TAMARA RUBIO GONZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA

JARQUE.
Tambin es interesante tener en cuenta

que una protena que se expresa en el
cerebro y otros tejidos durante el
desarrollo embrionario, en todos los
mamferos, puede ser prescindible sin
efectos negativos. Las respuestas a
estas interrogantes constituyen hoy un
desafo a la comunidad cientfica.
D R A . TA M A R A R U B IO G O N Z LE Z Y D R . MA N U E L V E R D E CIA
BIBLIOGRAFA
J.L. Velayos, F.J. Moleres, M. Martnez-Moneo. Insomnio

familiar fatal y enfermedades prinicas. Anatoma clnica.
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 49, N 1, 2005, 18-24.
Dra. Tamara Rubio Gonzlez y Dr. Manuel Verdecia Jarque.

Enfermedades prinicas. Prion diseases. MEDISAN 2009; 13.
Petra Yescas-Gmez, Marisol Lpez-Lpez, Jos Luis Franco,
Mara Elisa Alonso-Vilatela. Gentica de las enfermedades
prinicas. Arch Neurocien (Mex) Vol. 13, No. 4: 242-251;
2008.
Rodrguez-Martnez, A. B., Zarranz, J. J., Dign, A., Galds L.,
Ibez, A., de Pancorbo, M. M., 2007, Estudio Genealgico
del Insomnio Familiar Letal en el Pas Vasco, Antropo, 15, 4147

Insomnio Familiar Fatal

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INSOMNIO FAMILIAR FATAL

Miguel ngel Velasco Hernndez

Las enfermedades prinicas son procesos

En el siglo XVIII los ganaderos europeos hicieron descripcin

DRA. TAMARA RUBIO GONZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA JARQUE.

No fue hasta principios del siglo XX que se describieron por

Estos trabajos descubren la existencia de

Fefinido en 1982, por Stanley B. Prusiner como el

P ETRA YESCA S -GMEZ, M A RISOL LP EZ-LP EZ, JOS LUI S FRA NC O,

No contiene ADN ni ARN.

- Enfermedad de Creutzfeldt - Jacob

Las encefalopatas espongiformes

La PrPc, codificada en el brazo corto del

Parece ser que la PrPc tiene

Las EET van ligadas a la mutacin del codn

Localizacin del gen PRNP en el cromosoma 20 pter12. Se

La transformacin de PrPc en PrPsc

CONVERSIN DE PRPC EN PRPSC.

Para explicar la conversin de PrPc en PrPsc se

CONVERSIN SEGN PRUSINER:

DRA . TAMA RA RUBIO GON ZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA

El modelo de semilla o ncleo propone que la

GONZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA JARQUE.

Conversin preventiva por barrera de energa. Esta

DR A. TAMAR A RUBIO GONZLEZ Y DR. MANUEL VERDECIA JARQUE.

La transmisin de priones de una especie a

La barrera de especie para los agentes

Se ha demostrado que el agente de la

Se transmite por inyeccin