SEMINARIO MECANISMOS DE ACCION

DE LOS FRMACOS Y SUS

INTERACCIONES

SEGUNDA SESIN-TEMA 2:
METABOLISMO Y
EXCRECIN DE FRMACOS

Ms. C Jorge Luis Daz

METABOLISMO
Constituye un proceso de detoxificacin
por el que cualquier frmaco o molcula
extraa
al
organismo
(xenobitico)
experimenta diversas transformaciones
qumicas que tienden a incrementar su
solubilidad en agua con el objeto de
facilitar su eliminacin
Reaccione
FRMACO

s
metablic
as

METABOLITOS
HIDROSOLUBLE
S

METABOLISM
O bioqumico por el cual los frmacos
Proceso
se transforman en otras sustancias:
Ms polares,
Ms hidrosolubles
Ms fcilmente eliminables
La mayora de las Rx de Fcos tienen lugar en
la fraccin microsomal del hgado . Otros
tejidos como rin, mucosa intestinal,
pulmn, placenta.... tambin tienen
capacidad metabolizadora.

METABOLISM
O

METABOLISM
O

PROCESOS METABLICOS FASES DE FASE I

PROCESOS METABLICOS
Reacciones

enzimticas

desenmascaramiento

que

llevan

introduccin

al
de

grupos polares.

PROCESOS METABLICOS DE FASE II

Reacciones

de

conjugacin

de

los

metabolitos producidos en los procesos de

fase I con molculas endgenas de alta
polaridad.

PROCESOS METABLICOS DE FASE I

OXIDACIONES MICROSOMALES
Son
catalizadas
por
el
sistema
denominado citocromo P450 (Cit P450)

enzimtico

El sistema requiere para su funcionamiento:

- La hemoprotena (la Cit P450)
- La Cit P450 reductasa
- NADPH
- Fosfatidil colina
-Oxgeno molecular
Las enzimas microsomales (por ejemplo, citocromo P 450) se
encuentran en las membranas del retculo endoplsmico liso
de clulas del hgado, rin, pulmn y mucosa intestinal.

.
ECUACIN GENERAL DE OXIDACIN:

NADPH + H+ + O2 + FCONADP+ + H2O + Droga

Ciclo del Citocromo P450 en las oxidaciones

farmacolgicas. RH, frmaco original; ROH,
metabolito oxidado

Oxidaciones catalizadas por el sistema de

la Citocromo P450
Hidroxilacin
aromtica
Oxidaciones allicas, benclicas y
proparglicas
Oxidacin de alquenos y
alquinos
Oxidacin de cadenas
hidrocarbonadas
Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
Oxidacin de aminas y derivados de
azufre
Deshalogenacin

Sobre los Citocromos p450

Los citocromo P450 se designan con la raz
CYP, seguida de un nmero arbigo, una letra y un
segundo nmero que indica familia, subfamilia e
isoforma
Se conocen 13 familias de CYP. En el ser
humano
las
principales
enzimas
transformadas
de
los
xenobiticos
pertenecen a las familias 1,2,3
De todas las CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 parecen
las formas ms importantes, representan cerca del
15; 4; 1; 20; 5; 10 Y 30%.

CYP3A4
Es la isoforma ms comn
representa el 30-60% de isoenzimas
a nivel heptico y 70% de las formas
intestinales.
Interviene en la biotransformacin de
casi todos los frmacos y se expresa
a niveles notables fuera del hgado

CYP2D6
Se ha asociado con el metabolismo
de muchos farmacos entre ellos los
antagonistas de los receptores adrenrgicos
La
desmetilacin
de
los
antidepresivos triciclicos
La desmetilacin de la codeina a
morfina

FASE I: OXIDACIONES NO
MICROSOMALES
Las enzimas no microsomales (amidasas, esterasas,
conjugasas, flavoproteinoxidasas) se hallan en el
citoplasma
y mitocondrias de clulas hepticas y de otros
tejidos y catalizan algunas oxidaciones y
reducciones,
muchas reacciones hidrolticas y todas las reacciones
de conjugacin, excepto la conjugacin con el cido
glucurnico.

OXIDACIONES NO MICROSOMALES
DESAMINACIN
OXIDATIVA
Catalizadas
por la monoaminooxidasa (MAO),

la
tambin a la familia de las

cual pertenece
flavoprotenas.
Es de localizacin mitocondrial, especializada en la
degradacin de aminas bigenas.
Las aminas 1 son convertidas en aldehdos, los
cuales pueden seguir oxidndose a cidos
OH
carboxlicosOH
HO
HO
Noradrenalina

NH2

MAO

HO
HO


REDUCCIONES
Son
catalizadas por la NADPH citocromo C
reductasa y otras enzimas no especficas.

Reacciones de Fase II
Si los metabolitos que se producen durante las
reacciones de fase I son lo suficientemente polares,
estos se excretan fcilmente por el rin. Si esto no
ocurre, los metabolitos sufren una reaccin llamada de
fase II, en la que se conjugan con un sustrato
endgeno altamente polar.
El principal sitio de conjugacin es el hgado, aunque
puede ocurrir tambin en el intestino. A los metabolitos
formados a partir de estas reacciones se les dificulta su
paso a travs de la membrana, son inactivos y ms
polares, por lo que se excretan con mayor facilidad, por
el rin o a travs del hgado por la bilis

PROCESOS METABLICOS DE FASE

II

GLUCURONIZACIN

Es la ruta de eliminacin ms
importante de la mayor parte de los
frmacos y productos endgenos
El cido glucurnico es un metabolito
resultante de la oxidacin de la glucosa

PROCESOS METABLICOS DE LA
FASE II

CONSECUENCIAS DEL
METABOLISMO DE FASE I
INACTIVACIN DEL FCO.
CONVERSIN DE UN PRODUCTO
INACTIVO (PROFRMACO) EN OTRO
ACTIVO.
CONVERSIN DE UN PRODUCTO
ACTIVO EN OTRO ACTIVO.
CONVERSIN DE UN PRODUCTO
ACTIVO EN UN TXICO.

Consecuencias del metabolismo

fase II
Transferencia de moleculas polares a
los metabolitos de la fase I del
metabolismo de los frmacos.
Los molculas endogenas polares
agregados son el cido glucurnico,
(tambin acetil, sulfato, glutatin, etc)
Producir metabolitos inactivos
Producir metabolitos muy hidrosolubles y
excretables

Fase II

Fase I
Fase II

Fase II

FACTORES QUE MODIFICAN EL

METABOLISMO DE LOS FRMACOS
Factores genticos : El polimorfismo gentico, explica
porque el metabolismo de un mismo frmaco puede ser
distinto en los individuos
Factores fisiolgicos: Edad, sexo, raza, gestacin, estres.
Factores ambientales: Desnutricin, cambios hormonales,
exposicin a qumicos, drogadiccin
Factores farmacolgicos: (induccin/inhibicin del
metabolismo).
Factores patolgicos. biotransformacin:
Insuficiencia heptica, Insuf renal, hipoxemia (EPOC,

Factores genticos
Existen diferencias individuales respecto a la velocidad
con que las personas metabolizan los frmacos.
La acetilacin en el hgado (la actividad de la Nacetiltransferasa) est determinada genticamente por
un gen recesivo.
Los acetiladores lentos son ms susceptibles a
presentar reacciones adversas por incremento de las
concentraciones del frmaco. Estos pacientes deben
recibir dosis menores que los acetiladores rpidos o, de
ser posible, evitar su uso.
La isoniacida, hidralacina, nitrazepam, dapsona,
sulfasalacina y otras sulfonamidas, son medicamentos
metabolizados por acetilacin.

FACTORES FISIOLGICOS

INDUCCIN/INHIBICIN DEL
METABOLISMO
FACTORES EXGENOS QUE AUMENTA O DISMINUYEN
LOS NIVELES DE ENZIMAS METABOLICAS: CYP, UDPGLUCORONIL TRANSFERASA, GLUTATION
TRANSFERASA

FRMACOS :(FENOBARBITAL)

ALIMENTOS (COLES DE BRUSELAS, REPOLLO,

ZUMO DE POMELO)

TXICOS (TABACO, BENZOPIRENOS)

INDUCCIN DEL METABOLISMO

Isoenzimas del Cit P450 y sus

sustratos

Isoenzimas del Cit P450 y sus

inductores e inhibidores

Interaccin Fco-FCo
Por ejemplo, la eritromicina inhibe el
metabolismo de la carbamazepina
con el consiguiente aumento de su
concentracin y la aparicin de
signos de toxicidad
ANALIZAR:Por qu?

Porque las interacciones

medicamentosas?
Compuestos que comparten una misma ruta de
biotransformacin (por ejemplo son sustratos de
un mismo CYP), y lo hacen mayoritariamente a
travs de una sola ruta, son compuestos
claramente candidatos a presentar fenmenos
de interaccin frmaco-frmaco
Estas interacciones pueden ser potencialmente
peligrosas cuando se administran frmacos con
un intervalo teraputico estrecho o en
pacientes con factores predisponentes.

Induccin enzimtica
Es el resultado de una mayor sntesis de
enzimas del citocromo P450 tras la
exposicin duradera a un agente
inductor, incrementando as la tasa de
biotransformacin y la disminucin de la
disponibilidad y actividad del frmaco
original, o bien aumentando la toxicidad
del frmaco en el caso de que su
biotransformacin de lugar a metabolitos
activos.

Induccin enzimtica
Una metabolizacin ms activa no se correlaciona
siempre con una disminucin de la toxicidad.
La induccin puede tener consecuencias negativas al
favorecer la aparicin de metabolitos txicos.
Ejem. el efecto inductor que causa la ingesta crnica
de alcohol en el metabolismo del paracetamol cuyos
metabolitos de fase I son los principales causantes
de su toxicidad.
Por ello, el efecto hepatotxico del paracetamol es
mayor en alcohlicos ya que en ellos tiene lugar una
mayor sntesis de un metabolito reactivo, N-acetil-pbenzoquinoneimida, mediado por CYP2E1.

Inhibicin enzimtica
Consiste en una reduccin de la actividad de los enzimas
microsmicos tras la administracin de un agente inhibidor,
ya sea un frmaco u otra sustancia.
La inhibicin de las enzimas CYP ocasionan mayores
concentraciones
plasmticas
del
frmaco
original,
prolongacin del efecto, mayor incidencia de toxicidad.
La inhibicin es un proceso ms rpido que la induccin.
Puede ser: Competitiva (ambos fcos van al mismo sitio de
accin de la enzima), No competitiva (Cuando uno de ellos
forma un complejo Enz-farm y en otro lugar de la enzima que
no es el sitio activo del otro frmaco. Inhibicin suicida o
irreversible cuando uno de los frmacos se une
covalentemente (enlace fuerte) con la enzima causando su
destruccin.

EXCRECIN
.
Al proceso por el cual un frmaco o un
metabolito se eliminan del organismo, sin
que se modifique ms su estructura qumica,
se le denomina excrecin.
MECANISMOS DE EXCRESION
Eliminacin renal (filtracin glomerular,
secrecin
tubular activa o reabsorcin tubular pasiva).
Eliminacin heptica (metabolismo heptico
y excrecin por las vas biliares).

RiN
Filtracin glomerular.
Es la ruta ms comn de eliminacin
renal. El filtrado glomerular contiene
solutos de bajo peso molecular (menos de
66 000).
Slo el frmaco en forma libre se
elimina por filtracin glomerular.
Las protenas plasmticas y el frmaco
unido a estas, no atraviesan el glomrulo

RIN
Secrecin activa. Existen mecanismos para
la secrecin de cidos y bases hacia el fluido
tubular en las clulas del tbulo proximal.
El mecanismo de transporte de cidos excreta
fenoles endgenos, sulfatos y glucurnidos, as
como frmacos con caractersticas cidas como
la penicilina, las sulfonamidas y el probenecid.
El mecanismo de transporte de bases orgnicas
elimina drogas bsicas como la quinidina y
cimetidina.

RIN
Reabsorcin tubular pasiva
El tbulo renal se comporta como una barrera lipdica que
separa frmacos a altas concentraciones en la luz tubular y a
bajas concentraciones en el lquido intersticial y en el plasma.
La diuresis tiene influencia sobre la reabsorcin tubular (la
disminuye) debido a que disminuye el gradiente de
concentracin.
La fraccin no ionizada de cidos o bases dbiles experimentan
una reabsorcin tubular pasiva en los tbulos contorneados
proximal y distal. Este proceso es pH dependiente.
La alcalinizacin de la orina produce un aumento en la
excrecin de cidos dbiles y su acidificacin, incrementa la
excrecin de bases dbiles (el equilibrio se desplaza hacia la
forma ionizada y la reabsorcin disminuye).

EXCESION BILIAR Y FECAL

Los metabolitos que se forman en el
hgado y se excretan por la bilis
pueden eliminarse por las heces
fecales.
No obstante, lo ms frecuente es que
estas sustancias se reabsorban hacia
la
sangre
(Circulacin
enteroheptica)
y
luego
sean
excretadas mediante la orina.

ELIMINACIN DE FRMACOS
POR OTRAS VAS
Pulmn (sustancias voltiles)
Leche Materna. Difusin pasiva (grado
de

ionizacin,

del

gradiente

de

concentracin, liposolubilidad y del peso

molecular)
Saliva. difusin pasiva

PARMETROS DE ELIMINACIN
Ke, Constante de eliminacin: indica en
trminos porcentuales la velocidad a la que se
elimina un frmaco.
Vida media de eliminacin: tiempo que
tarda una determinada concentracin plasmtica
en reducirse a la mitad
Aclaramiento: Volumen aparente de plasma
que queda depurado por unidad de tiempo