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Antiplaquetarios: Mecanismos de accin y

estrategia futuras

Dr. Jaime Pereira G.


Departamento de Hematologa-Oncologa
Pontificia Universidad Catlica de Chile

Antiplaquetarios
Estrategias actuales

Las estrategias teraputicas actuales en


trombosis arterial estn basadas en los
sistemas agonista-receptor de las plaquetas

Aspirina
Mecanismos de accin
Inactiva permanentemente la ciclooxigenasa (COX) de
las prostaglandina sintetasa 1 (COX-1) y 2 (COX-2).
Existen 3 formas de COX

COX-1, ampliamente expresada y es la COX mayor de las


plaquetas
COX-2, se expresa en clulas en sitios de inflamacin; tambin
constitutivamente en varios tipos de tejidos tales como las
clulas endoteliales.
COX-3, variante de COX-1

La vida media de aspirina es corta (15-20) y es 50


veces ms potente inhibiendo COX-1 que COX-2.

Aspirina
Farmacocintica
La aspirina se absorbe rpidamente en el estmago y tracto
digestivo superior.
El nivel plasmtico mayor ocurre 30 a 40 minutos despus de su
ingestin y la inhibicin de la funcin de las plaquetas es evidente a
los 60 minutos.
Con cubierta entrica, el nivel plasmtico mximo se alcanza a las 3
a 4 horas.
La biodisponibilidad oral de la aspirina es de alrededor del 40-50%,
siendo considerablemente menor en el caso de la aspirina
recubierta.
Debido a que la COX es acetilada en la circulacin presistmica, el
efecto antiplaquetario de la aspirina es en gran parte independiente
de la biodisponibilidad sistmica.

Aspirina
Uso clnico
La administracin de una dosis nica de aspirina de 160
mg reduce rpidamente en sobre un 95% la produccin
de TXA2 por las plaquetas.
Dosis menores como 45 mg/da producen una reduccin
progresiva de la produccin de TXA2 que llega al 90% al
cabo de una semana.
En los estudios sobre prevencin primaria y secundaria
se han utilizado dosis de aspirina de 75 mg/da, 100
mg/da o 375 mg/da con efectos preventivos
equivalentes, por lo que parece razonable el uso de
dosis ms bajas con el fin de reducir efectos adversos
digestivos.

Aspirina
Resistencia
Incapacidad para proteger de eventos
trombticos
Insuficiente prolongacin del tiempo de sangra
Ausencia de efecto anticipado en una o ms
pruebas in vitro de funcin plaquetaria
Incapacidad para inhibir la sntesis de
tromboxano A2.

Aspirina
Resistencia
No confundir con falla de tratamiento

Se presenta en cualquier tipo de terapia


Especialmente en enfermedades multifactoriales
La asprina inhibe solamente una de las vas de
activacin de las plaquetas
Absorcin
Superficie corporal
Unin a protenas
Distribucin
Adhesin

Dosis prescrita
e intervalo

Eliminacin

Dosis realmente
administrada

Errores de
medicacin

Concentracin de la
droga en el sitio
de accin

Variables fisiolgicas (edad)


Factores patolgicos
Variantes genticas
Interaccin con otras drogas

Tratamientos
concomitantes

Intensidad y
duracin del efecto
farmacolgico

Efecto clnico

Sustrato
paciente

Aspirina
Resistencia
Ausencia de efecto sobre pruebas de funcin plaquetaria in vivo e
in vitro

Tiempo de sangra
Altamente variable, poco reproducible, operador dependiente
No se prolonga en un nmero significativo de sujetos que usan aspirina
En conclusin: el tiempo de sangra es un mtodo inapropiado para medir el
efecto de la aspirina.

Agregacin plaquetaria
Mide la transmisin de la luz a travs de suspensin de plaquetas inducidas
a agregarse con diferentes agonistas
Sensible a muchas variables preanalticas y analticas.
Resultados no comparables entre laboratorios (falta de estandarizacin)
Imposible (hasta ahora) definicin de valores de cutoff universales
Agonistas y dosis, no definidas.
En conclusin, muy lejos de ser la prueba ideal para medir respuesta a la
aspirina.

Aspirina
Resistencia
Ausencia de efecto sobre pruebas de funcin plaquetaria in vivo e in
vitro (Cont.)

PFA-100
Se ha considerado como el tiempo de sangra in vitro
Se ha descrito como ms sensible y reproducible slo en estudio de
Enfermedad de von Willebrand
Sensible a muchas variables preanalticas y analticas
Alta proporcin de individuos usuarios de aspirina que tienen CT-Epi corto.
Los niveles de FvW son los principales determinantes del CT en individuos
con enfermedad cardiovascular y uso de aspirina.
Recientemente se demostr que la aspirina suprime la produccin de TxB 2 en
forma similar en pacientes con CT alargado o normal.
Conclusin: el PFA-100 no es un mtodo adecuado para medir el efecto de la
aspirina

Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA


Mide la aglutinacin de esferas cubiertas con fibringeno por plaquetas
activadas con diferentes agonistas.
Segn el fabricante 85% de sensiblidad al efecto de aspirina
Sensible a muchas variables y otras dorgas (dipiridamol, clopidogrel etc.)

Aspirina
Resistencia
Incapacidad de inhibir la produccin de TxA2.

Esta sera la forma ideal de medir la resistencia a la aspirina.


Se puede medir el TxB2 en suero o la excrecin urinaria de sus
metabolitos

Tienopiridinas
Son inhibidores irreversibles de la agregacin
plaquetaria actuando a travs de los receptores
de ADP.

Tienopiridinas
Las tienopiridinas ticlopidina y clopidogrel son
prodrogas que necesitan ser activadas en el
hgado, por oxidacin catalizada por la enzima
citocromo P450, para dar origen a sus
metabolito activos.
Otro miembro de la familia de reciente
introduccin es el prasugrel, que se encuentra
en ensayos clnicos fase 3

Tienopiridinas
La ticlopidina fue introducida para uso clnico el ao
1978 y en dosis de 250 mgs dos veces al da, demostr
su utilidad en pacientes con enfermedad coronaria y
vasculopata arterial perifrica
La aplicacin clnica de la ticlopidina fue limitada por los
efectos adversos frecuentes entre los que destacan la
neutropenia (2.4%), reacciones cutneas, intolerancia
gastrointestinal y su asociacin con el desarrollo de
prpura trombtico trombocitopnico (PTT)

Tienopiridinas
El clopidogrel no tiene actividad antiplaquetaria in vitro.
Despus de la ingestin oral es metabolizado en el
hgado por el citocromo P450 y convertido en 2-oxoclopidogrel, el cual experimenta hidrlisis antes de
unirse e inhibir irreversiblemente el receptor P2Y12.
Esta accin previene el acoplamiento del sistema
Gi/adenil ciclasa a travs de la formacin de un puente
disulfuro entre un residuo tiol del metabolito activo del
clopidogrel y un residuo de cistena en el receptor P2Y12

Tienopiridinas
El clopidogrel es bien absorbido desde el tracto
gastrointestinal y el uso de una dosis de carga de 300
mg puede reducir el tiempo requerido para lograr un
bloqueo mximo de la activacin de las plaquetas a 4-6
horas, comparado con 4-5 das de la ticlopidina.
La dosis habitual de clopidogrel es de 75 mg/da
Despus de discontinuar el clopidogrel, su efecto puede
persistir hasta por 10 das.

Tienopiridinas
Eficacia clnica
La eficacia clnica del clopidogrel fue demostrada en el
estudio CAPRIE, en el que result ser ms eficaz que la
aspirina en la reduccin de eventos cardiovasculares,
aunque esta diferencia fue muy pequea.

Lancet 1996; 348: 1329-13339

Tienopiridinas
Eficacia clnica
El estudio CURE demostr que los pacientes con angina
inestable o infarto de miocardio sin elevacin de
segmento ST, mostraban un 20% de reduccin en el
riesgo de sufrir eventos cardiovasculares cuando usaban
clopidogrel ms aspirina versus aspirina sola.
Un estudio reciente (CHARISMA) mostr que la
combinacin de clopidogrel y aspirina no se acompa
de una reduccin significativa de infarto de miocardio,
accidente vascular o muerte de causa cardiovascular
comparado con el uso de aspirina ms placebo

U$ 6.000.000.000

N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717.

Clopidogrel
Resistencia
El trmino resistencia al clopidogrel nunca se
ha utilizado para referirse a fallas del
tratamiento, a pesar de que el clopidogrel es
slo marginalmente superior a la aspirina.
En la mayora de los estudios publicados la
definicin de resistencia al clopidogrel se ha
basado en el grado de agregacin de las
plaquetas en respuesta al ADP, la cual es
relativamente dbil y variable.

Thromb Haemost 2004; 92: 311-316.

Clopidogrel
Resistencia
Las mismas limitaciones de la agregacin plaquetaria in vitro
discutidas en el estudio de la resistencia a la aspirina, se aplican
para el clopidogrel.
Se debe considerar que aunque el clopidogrel es inhibidor del
receptor P2Y12, las plaquetas poseen un segundo receptor, P2Y 1,
que es responsable por la onda inicial de agregacin.
Cuando se defini resistencia al clopidogrel como una disminucin
en la agregacin menor al 10% con respecto al valor basal en
respuesta a 5M de ADP, hasta 11% de los pacientes cumplan
criterios de no respondedores.
Otro estudio que utiliz los mismos criterios encontr un 22% de no
respondedores entre pacientes sometidos a angioplasta coronaria.

Clopidogrel
Resistencia
La forma ms precisa para determinar el efecto
del clopidogrel en casos individuales sera medir
el grado de inhibicin de la adenilato ciclasa, que
es dependiente slo de la activacin de P2Y12.
Los mecanismos responsables de la resistencia
al clopidogrel incluyen:

Variaciones en la actividad metablica del citocromo


P450.
Polimorfismos del receptor P12Y12
Interferencia con el metabolismo del clopidogrel por
otras drogas (estatinas).

Otro inhibidores del receptor de ADP


Prasugrel

Es tambin una prodroga, que in vivo es


metabolizada a R-99224-138727, especfico por
P2Y12.
Administrada en forma oral causa inhibicin de la
agregacin plaquetaria dosis-dependiente y es 10
veces ms potente que clopidogrel.
Es inhibidor irreversible del receptor
Actualmente en estudio fase III (TRITON TIMI-38)
en pacientes con sindrome coronario agudo
sometidos a angioplasta.

Inhibidores directos de P2Y12


Cangrelor

Conocido previamente como ARC69931, pertenece a


una familia de anlogos del ATP, resistentes a
ectonucleotidasas y que meustran alata afinidad por
P2Y12
Infusin intravenos (4 g/Kg/min) produce inhbicin
de la agregacin plaquetaria en voluntarios.
Vida media muy corta (2.6 min) resulta en rpida
recuperacin de las plaquetas.
Slo un estudio abierto, multicntrico, de
escalamiento de dosis muestra buena tolerancia e
inhibicin completa de la agregacin plaquetaria con
3 M de ADP en todos los pacientes (39).

Inhibidores directos de P2Y12


AZD6140

Pertenece a la misma familia del Cangrelor de anlogos de ATP.


Se encontr buscando compuestos para administracin oral.
No necesita activacin metablica
En estudios en animales mostr buena separacin entre el
efecto antitrombtico y la prolongacin del tiempo de sangra.
Un estudio, randomizado, doble ciego, 200 pacientes con
enfermedad ateroesclertica tratado con aspirina recibieron
AZD6140 o Clopidogrel.
AZD6140 fue ms efectivo y menos variable en la inhibicin de
agregacin inducida por ADP.
La inhibicin fue ms rpida (2 horas post-dosis) y la recuperacin
de la funcin palquetaria a las 24 horas.

Inhibidor de P2Y1
MRS2179

Se demostr que los ratones knockout para P2Y1


mostraban prolongacin del tiempo de sangra.
El cambio de forma y el flujo de calcio dependen de la
activacin de P2Y1.
En estudios en animales, MRS2179 y un anlogo
ms potente y estable (MRS2500) han mostrado una
buena actividad antitrombtica.
Se propone usar combinado con algn inhibidor de
P2Y12.

Inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa


GPIIIa
GPIIb / IIIa
IIb 3
CD41 / CD61

GPIIb
Ca
HPA - 4
Arg/Gln143

HPA - 7
Pro/Ala407

Ca++

Ca++
Ca++

HPA - 6
Arg/Gln489

Oea
Lys611
deletion

Fibrinogen
binding site
RGD
binding site

++

HPA - 10
Arg/Gln62
HPA - 1
Leu/Pro33
HPA - 8
Arg/Cys636

Groa
Arg/His633

COOH

HPA - 9
Val/Met837
s
s

GPIIb

COOH

HPA - 3
Ile/Ser843

Inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa


Los inhibidores de la GPIIb/IIIa fueron
introducidos en la prctica clnica a fines de los
aos 1990 y actualmente existen tres drogas
disponibles comercialmente: abciximab
(Reopro), eptifibatide (Integrilina) y tirofiban
(Aggrastat).
Sobre 100.000 pacientes han sido estudiados en
ms de 12 estudios randomizados que han
demostrado su utilidad para reducir los eventos
cardiovasculares.

Inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa


Las tres drogas son potentes inhibidores de la
agregacin plaquetaria pero difieren en sus propiedades
farmacolgicas y farmacocinticas.
La mayora de los estudios preclnicos han demostrado
que producen una inhibicin superior al 80% de la
activacin de las plaquetas inducida por ADP, lo cual ha
sido validado en ensayos clnicos que han demostrado
eficacia y seguridad con este nivel de inhibicin.
El abciximab fue el primer antagonista de la GPIIb/IIIa en
ser utilizado clnicamente y es un fragmento de
anticuerpo monoclonal humanizado (7E3) que est
dirigido contra un eptope de la GPIIb/IIIa

Caractersticas de los antagonistas de la GPIIb/IIIa

Abciximab

Eptifibatide

Tirofiban

Tipo

Anticuerpo
monoclonal

Heptapptido cclico

Peptidomimtico

Vida media plaquetaria

Larga (horas)

Corta (segundos)

Corta (segundos)

Vida media plasmtica

Corta (minutos)

Larga (2.5 h)

Larga (1.8 h)

0.25 mg/kg
0.125 mg/kg/min

180 g/kg
2.0 g/kg/min

0.4 g/kg x 30 min


0.1 g/kg/min

Ajuste dosis en
insuficiencia renal

No

Si

Si

Disminucin generacin
de trombina

++

Costo

$$$$

$$

Dosis
En bolo
Infusin

Inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa


Eficacia clnica
Los inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa son las
drogas antiplaquetarias ms extensamente
estudiadas
Se han publicado cerca de 15 estudios de gran
escala, randomizados y controlados con
placebo.
Constituyen uno de los cambios ms
significativos en cardiologa intervencional

La mayora de los estudios demuestran reduccin del


riesgo peri-procedimiento sin aumentar
significativamente las hemorragia mayores.

Abciximab

Mortalidad a 30 das en infarto de miocardio troponina (+)

Riego relativo de muerte, IM o revascularizacin (meta-anlisis)

Inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa


Efectos adversos
Hemorragia

Riesgo relativo entre 1.2 y 4.0


Aumenta con terapia fibrinoltica concurrente

Trombocitopenia

Ocurre en 1 a 2% de los pacientes


En 0.4 a 1% puede ser grave
Relacionada a la presencia de anticuerpos
antiplaquetarios

Estrategias futuras
Las drogas disponibles actualmente tienen
limitaciones que se traducen en la ocurrencia de
fenmenos trombticos durante su uso
El desarrollo futuro de la terapia antiplaquetaria
debera seguir dos caminos paralelos:

Drogas nuevas contra blancos reconocidos o


recientemente descritos
Desarrollo necesario mtodos para monitorizar el
efecto antitrombico

Adhesin

Inhibidores de la interaccin FvW-GPIb


GPG-290

Protena quimrica que contiene los 290 aminocidos


amino terminales de la GPIb unidos va prolina ael
fragmento Fc de la IgG1 humana.
Sustitucin de valina por arginina (233) y valina por
metionina (239) aumenta la afinidad por el FvW 14
veces.
Se dispone en forma pura, estable y es bien tolerada
en animales.
Vida media de 1.5 das.

Thromb Haemost 2006; 95: 469-475.

Inhibidores de la interaccin FvW-GPIb


Anticuerpos monoclonales

AJW200
IB-23

Venenos de serpientes

Crotalina
Obtenida de Crotalus Atrox.
30 KD
Inhibe la aglutinacin plaquetaria inducida por ristocetina
Prolonga el TS en ratones
Protege de trombosis inducida en ratones

Agkistina
Obtenida de Agkistrodon acutus
Protena lectina tipo C
32 KD
Inhibe la aglutinacin plaquetaria inducida por ristocetina
En ratones prologa el TS y provoca trombocitopenia
Protege de trombosis experimental en vnulas mesentricas irradiadas

Inhibidores de glicoprotena VI
9012.2

Anticuerpo monoclonal anti-GPVI


Fragmentos Fab bloquean completamente la
agregacin plaquetaria inducida por colgeno y la
activacin inducida por CRP
Bajo condiciones de flujo, previene la adhesin de las
plaquetas y la formacin de trombos.

Inhibidores de glicoprotena VI
OM4
Anticuerpo monoclonal
anti- GPVI
Fragmentos Fab bloquean
completamente la agregacin
plaquetaria inducida por
colgeno

En resumen
La terapia antiplaquetaria se ha establecido para prevenir eventos
cardiovasculares en pacientes de alto riesgo
La eficacia de este tratamiento vara considerablemente entre los
pacientes
El riesgo cardiovascular aumenta entre los pacientes que muestran
resistencia a estas drogas
La funcin de las plaquetas no se evala habitualmente en la prctica
clnica

Se necesitan pruebas de laboratorio simples y confiables


Una prueba diagnstica tiene valor si se asocia a resultado clnico
Se necesitan ensayos clnicos para validar las pruebas de laboratorio de
funcin plaquetaria

Para pacientes que no responden a aspirina o tienopiridinas, hay


bastante evidencia sobre la eficacia de nuevas drogas