Antimicrobianos I

Penicilinas,
Cefalosporinas e
Carbapenmicos
Melissa S. Medeiros
melmedeiros@hotmail.com

Evoluo Histrica dos

Antimicrobianos

Pasteur ("teoria germinal das

enfermidades infecciosas)
(1877)
Paul
Ehrlich (1854-1915)
Ao Seletiva bala mgica
Compostos arsnicais (Atoxil-Salvarsan)
- Sfiles
Prmio Nobel de Medicina 1908

Gerard Domagk
Prontosil rubrum 1932
(sulfanilamida) 1 ATB
comercializado
Prmio Nobel de Medicina 1939

Evoluo Histrica dos

Antimicrobianos
Alexander Fleming (1881-1955)
Penicilina em 1928 (Penicillium
notatum)
Chain, Florey e cols.: uso clnico 1941
Prmio Nobel de Medicina 1946

Selman A. Waksman (1888-1973)

Estreptomicina 1943 (Streptomyces
griseus)
Prmio Nobel de Medicina 1952

Classificao dos
antibiticos
Com base na origem:
Naturais (penicilina G)
Semi-sintticos (aminopenicilinas)
Sintticos (cloranfenicol)

Com base na ao biolgica

Bactericidas: destri as bactrias
Bacteriostticos: paralisam o crescimento das
bactrias

Classificao dos
antibiticos

Quanto ao espectro de ao

Pouco espectro: atinge um grupo de bactrias

Largo especto: atinge mais do que um grupo de
bactrias

Com base no mecanismos de ao

Parede bacteriana: inibio da sntese da parede
Membrana celular: alterao da permeabilidade
selectiva
Ribossomas: alterao na sntese ou interrupo da
sntese proteica
DNA e RNA: inibio da sntese do material gentico
Metabolitos essenciais: inibio dos mesmos

Seleo do Antimicrobiano para

Teraputica
Fatores para seleo dos agentes
antimicrobianos

Identificao do microorganismo
Susceptibilidade antimicrobiana
Ao bactericida versus bacteriosttica
Status do hospedeiro

Seleo do Antimicrobiano para

Teraputica
Identificao do microorganismo

Colorao pelo Gram

(fluidos corporais - estril)

Principais agentes etiolgicos da infeco

Celulite (Streptococcus grupo A e S. aureus)
Otite mdia (S. pneumoniae, H. influenzae ou Moraxella
catarrhalis)

MECANISMO DE AO

Penicilinas
Mecanismo de ao
Interferem na sntese da parece
celular
Seus alvos so enzimas conhecidas
como protenas de ligao
penicilina - PLPs, responsveis pela
sntese da parede celular.
Ligando-se a estas enzimas a
penicilina e as cefalosporinas a
inativam, desestabilizando a parede
celular.

Beta
lactamase

Tipos de Penicilinas
Penicilina G cristalina sdica e
potssica, procana e a benzatina
Penicilina biossinttica penicilina V
Penicilinas anti-estafiloccias
oxacilina
Penicilinas de amplo espectro
ampicilina, amoxicilina, carbenicilina,
ticarcilina, piperacilina ,azlocilina,
mezlocilina, mecilinam

Penicilinas

Espectro de ao
Bactrias G (+), Cocos G (-), Espiroquetas e
Actinomicetos
Estreptococos, Enterococos, Estafilococos
Bacilo diftrico, Bacilo tetnico
Meningococo, Gonococo
Clostrdios, Treponema
Leptospiras e Actinomicetos ( exceto Nocardia)
Borrelia, B. anthracis, L. monocytogenes
Anaerbios Peptococos, Peptoestreptococos,
Veillonella, Fusobacterium etc. (exceto
B.fragilis)

Penicilinas
Absoro
IM para apresentaes procaina ou
benzatina, e IV para cristalina
Procana - IM (300.000 U + 100.000 da
cristalina) pico srico de 0,04 a 1,28 U
por ml em 4 h com nvel srico por 12 a
24 h.
Benzatina dose de 300.000 U nveis
(0,02 mcg por ml) por 5 a 7 dias, j
doses de 1.200.000 U alcana nveis
por 21 dias
Cristalina - IV (5 a 10 milhes U) 156
a 625 U por ml em 30 min

Impetigo

Faringoamigadalite e impetigo Pen G benzatina (1.200.000 Um)

Escarlatina

Erisipela, escarlatina, pneumonia

Pen G procana
( 300.000 U IM de 12 em 12h)

Faringite estreptoccica

Faringoamigadalite e impetigo Pen G benzatina (1.200.000 Um)

Pneumonia pneumoccica
Erisipela, escarlatina,
pneumonia Pen G
procana
( 300.000 U IM de 12 em
12h)
ou cristalina

Sfilis
Infeco Gonoccica
genital pen G Benzatina
2.400.000 U IM em duas
doses + Probenecida 1 g
Sfilis
Primria, secundria, latente < 1
ano - pen G Benzatina 2.400.000
U IM
Tardia 2.400.000 U IM semanal
em 3 doses
Neurossfilis 12 a 24 milhes UCristalina
Congnita 50.000 UI.Kg.dia Cristalina

Erisipela

Erisipela, escarlatina, pneumonia

Pen G procana
( 300.000 U IM de 12 em 12h)

Meningite Meningoccica

Meningite, Endocardite
e Sepsis 18 a 24 milhes
de Pen G cristalina

Ttano

Ttano, listeriose, difteria

Infeces Anaerbias

Infeces anaerbias- puerperais, pneumonia

necrotizante aspirativa, gangrena gasosa, celulite e
fascetes necrotizantes

Penicilinas Semisintticas
Meticilina (1960), Oxacilina (1961), Ampicilina (1961)

Classificao

A) Pouco Espectro , uso oral, sensveis a

penicilinase: feneticilina e propicilina
B) Mdio espectro, resistentes a penicilinase:
oxacilina e meticilina
C) Largo espectro: ampicilina e amoxicilina (2a
gerao)
D) Penicilinas anti-Pseudomonas : carbenicilina,
ticarcilina
E) Espectro ampliado ( 4a gerao): Piperacilina,
azlocilina e mezlocilina

Estafilococsemia - Oxacilina
Pneumonia Ampicilina/sulbactam,
amoxicilina, Piperacilina/tazobactam

Erisipela
Ampicilina/sulbactam

Amigdalite
amoxicilina/clavulanato
Inibidores
betalactamase

Penicilinas

Ureidopenicilinas - Piperacilina
Indicao: P.aeruginosa,
Klebsiella, Acinetobacter,
Serratia e Proteus Indol
positivo

CEFALOSPORINAS

Introduo:
Antibiticos semi-sintticos derivados do
cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), obtido
da inicialmente da cefalosporina C, produzida
pelo Cephalosporium acremonium (fungo da
Sardenha).
So beta-lactmicos de largo espectro
Bactericidas
4 geraes

Cefalosporinas de Primeira Gerao:

Na poca de seu lanamento, mostravam-se
ativas contra germes Gram-positivos e Gramnegativos (Escherichia coli, Salmonella, Shigella
e Klebsiella).
Atualmente, sofrem inativao por betalactamases produzidas por vrias cepas de
bacilos Gram-negativos (Klebsiella e Proteus).
Podem substituir a oxacilina contra
estafilococos
sensveis

meticilina
tratamento oral.

os
no

Cefalosporinas de Primeira Gerao

No tm boa ao contra H. influenzae, H.
parainfluenzae, Enterobacter, Serratia, Proteus indolpositivos, Pseudomonas aeruginosa, enterococos,
Bacteroides fragilis, estafilococos resistentes
oxacilina, germes atpicos.
Via parenteral: cefalotina*, cefazolina*, cefaloridina,
cefapirina, cefacetrila.
Via
oral:
cefalexina*,
cefaloglicina...

cefadroxil*,

cefradina,

Cefalosporinas de Primeira Gerao

CEFALOTINA
Principais
indicaes:
infeces
estafiloccicas comunitrias sistmicas,
exceto do SNC (alternativa oxacilina);
infeces urinrias no graves que
necessitem de terapia EV (especialmente
em gestantes).
Equivalente oral a Cefalexina

Cefalosporinas de Primeira Gerao

CEFAZOLINA: semelhante cefalotina,
porm com meia-vida mais prolongada. Usada
particularmente em antibioticoprofilaxia
cirrgica

Cefalosporinas de Segunda Gerao:

Espectro mais amplo, devido maior resistncia
inativao por beta-lactamases.
Ativas contra bactrias Gram-positivas, cocos
Gram-negativos, hemfilos e enterobactrias,
mas no contra Pseudomonas aeruginosa.
cefuroxima (EV); cefaclor, cefprozila,
cefuroxima axetil(VO); Cefamicinas:
cefoxitina.
amigdalites, faringites,
otites mdias,
pneumonias, Sinusites
Infeco de pele

Cefalosporinas de Terceira Gerao:

Elevada atividade contra bactrias Gramnegativas; relativa estabilidade frente s
beta-lactamases; menor potncia contra Gram
(+) (especialmente estafilococos).
Induzem a produo de beta-lactamases,
podendo ocorrer emergncia de resistncia
durante o tratamento (inclusive com surgimento
de resistncia a outros beta-lactmicos).
Beta-lactamases de espectro estendido (ESBL)
(produzidas por Klebsiella, E. coli.): inativam
penicilinas,
cefalosporinas
de
primeira,
segunda, terceira gerao (no cefamicinas) e
quarta, e o aztreonam.

Cefalosporinas de Terceira
Gerao

CEFTRIAXONA: meia-vida prolongada (dose nica diria);

Ativa contra: bacilos Gram-negativos entricos (E. coli,
Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus indol-positivos,
Salmonella, Shigella, Enterobacter), hemfilos, Yersinia,
Moraxella catarrhalis, pneumococos sensveis e com
sensibilidade intermediria penicilina, gonococos,
Treponema pallidum.

Meningite
Abscesso Cerebral

Pneumonia

Infeces Abdominais

Cefalosporinas de Terceira
Gerao

COM AO ANTI-PSEUDOMONAS:
CEFTAZIDIMA: elevada potncia contra
Gram-negativos,
inclusive
Pseudomonas
aeruginosa;
Atravessa parcialmente a barreira hematoenceflica em pacientes com meningite;
penetra no interior de abscessos cerebrais.
PRINCIPAIS INDICAES: infeces em que
se suspeite de Pseudomonas aeruginosa:
infeces em pacientes imunocomprometidos;
abscesso cerebral de origem hospitalar;
teraputica emprica em granulocitopnicos
febris; infeces hospitalares.

Cefalosporinas da Quarta Gerao

Conservam a ao contra os Gram negativos,
inclusive Pseudomonas, e tm elevada
potncia contra os Gram-positivos, inclusive
estafilococos sensveis meticilina.
Resistentes inativao por betalactamases (exceto as de espectro
estendido); Pouco indutoras destas enzimas.
Agem contra estafilococos de modo
comparvel

cefalotina,
contra
Pseudomonas como a ceftazidima, e contra
Gram-negativos como a cefotaxima.

Cefalosporinas da Quarta Gerao

CEFEPIME: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella,
Shigella,
Klebsiella,
Moraxella
catarrhalis,
Enterobacter, hemfilos, Neisseria, P. aeruginosa,
estreptococos dos grupos A e B, S. aureus.
NO AGE CONTRA: estafilococos resistentes
oxacilina, Acinetobacter, enterococos, B. fragilis.
PRINCIPAIS INDICAES: neutropenia febril;
infeces hospitalares
(respiratrias, urinrias);
infeces ginecolgicas,
da pele e tecido subcutneo,
graves ou em imunodeprimidos;
meningites.

Ceftarolina
Liga-se a PBP 2a, PBP1-3 no S aureus
Cefalosporina derivada de CEF 4a gerao com espectro
para S. aureus multiresistente (inclusive aos
glicopeptdeos, Vancomicina), alem de S pneumoniae
com baixo mic, Moraxella catarrhalis, Haemophilus
influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae eViridans (ESBL), Neisseria gonorrhoeae
Mnima atividade contraEnterococcus faecalis e
Pseudomonas aeruginosa
Resistentes: Enterococcus faecium /
Serratia,Acinetobacter,Citrobacter
eEnterobacterspecies por induzirem AmpC lactamases, como oxyimino-cefalosporinases

Carbapenens
-lactmico
Presena de 1 tomo de carbono na posio
1 do anel, em lugar do tomo de enxofre
visto nas penicilinas (penens).
Imipenem 1o descoberto Streptomyces
cattleya (solo) produz tienamicina

Mecanismo de Ao
Ligam-se s PLP inibindo a sntese de
peptidoglicano da parede celular da bactria.
Imipenem liga-se PLP 2 e PLP 1a
Meropenem liga-se a PLP 2 e PLP 3
Aminopenicilinas e cefalosporinas ligam-se
PLP3.
Bactericidas de ao rpida. Liberam menos
endotoxinas que as cefalosporinas.

Espectro de Ao
Alta afinidade s PLPs e estabilidade s lactamases 90% dos patgenos clinicamente
relevantes

Gram positivos = penicilinas e cefalosporinas de

1a gerao (MSSA)
Gram negativos, enterobactrias e P. aeruginosa
Anaerobicida = cloranfenicol, metronidazol e
clindamicina

L. Monocytogenes, Corynebacterium JK,

Stenotrophomonas maltophilia e B. cepacia
so resistentes.

Imipenem
Enzima renal diidropeptidase I, que
rompe o anel -lactmico.
Cilastatina inibe seletivamente esta
enzima. Alm de efeito nefroprotetor.
Imipenem e Meropenem - Efeito ps
antibitico contra germes Gram negativos

Propriedades Farmacolgicas
Imipenem/Meropenem
No so bem absorvidos VO
Excreo por filtrao glomerular (70%)
Excreo biliar pequena
Pouco
associados
com
colite
pseudomembranosa
Pouca
penetrao
na
barreira
hematoenceflica (Meropenem alcana nveis
teraputicos na Meningite)
Imipenem removido por hemodilise

Reaes Adversas
Flebites
Sintomas Gastrointestinais
Reaes alrgicas (prurido, urticria e
febre)
Reao de hipersensibilidade cruzada com
Penicilinas
Convulso (Imipenem <1%, Ganciclovir),
tremor, mioclonia
Meropenem menos nefrotxico
Leucopenia, eosinofilia, positividade no
teste de Coombs direto
Aumento transitrio de Transaminases

Indicaes
Principal
indicao
em
Infeces
Hospitalares e infeces polimicrobianas
Enterobacteriaceae
resistentes
s
cefalosporinas
Indicados no tratamento de septicemia
hospitalar, infeces ginecolgicas e
obsttricas,
infeces
urinrias
complicadas, pneumonia e endocardite
causada por S. aureus
Meropenem pode ser eficaz na terapia de P.
aeruginosa resistente a Imipenem por sua
maior rapidez

Quando Usar???

Neutropenia febril
Infeces
nosocomiais
graves
por:
Enterobacter, Serratia, Acinetobacter
spp, C. freundii, Campylobacter fetus.
Meropenem alcana nveis teraputicos no
LCR - Meningite

Ertapenem (Invanz)
dose nica diria - infeces polimicrobianas
# Gram-positivos: Staphylococcus aureus (MSSA),
Streptococcus
agalactiae,
Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
# Gram-negativos: Escherichia coli, Haemophilus
influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella
catarrhalis, Proteus mirabilis.
# Anaerbios: Bacterioides fragilis, Clostridium,
Eubacterium,
Peptoestreptococcus,
Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella.

Destacando: ao bactericida contra cepas

(Escherichia coli) produtoras de ESBL e de betalactamases tipo Amp C.

Indicaes Teraputicas
Infeces
Intra
abdominais
Peritonite, Diverticulite, Apendicite,
Colecistite
Infeces complicadas de pele e
anexos
Pneumonia adquirida na comunidade
Infeces do trato urinrio
Infeces plvicas agudas
No
tem
atividade
contra
Pseudomonas
aeruginosa
e
Acinetobacter spp

DORIPENEM Doribax R
EUA

ITU e IAB complicadas

BGN, CGP, aerbios e anaerbios
Altera sntese parede celular
Mais estvel aps reconstituio
Infuso prolongada, tempo > MIC
Menor risco de convulses
Ajustar dose na insuf. Renal

Espectro de Ao

S. aureus (MSSA), Streptococcus,

Enterobacteriacea, H. influenza
Pseudomonas, Bacteroides, Prevotella,
Clostridium
BGN, CGP, aerbios e anaerbios
Melhor atividade in vitro Pseudomonas
aeruginosa
Moderada ao: E. faecalis
Pouca ao para MRSA
Resistentes: Maioria dos E. faecium,
Corynebactetium e S. maltophilia

Patgenos emergentes
Instituies de sade:

S. aureus meticilino resistente (MRSA)

S. aureus com sensibilidade intermediria a
vancomicina (VISA)
S. epidermidis meticilino resistente (MRSE)
Enterococo vancomicina resistente (VRE)
Gram negativos produtores de beta-lactamases de
espectro estendido (ESBL)
Acinetobacter spp. e Pseudomonas multiresistente
Tuberculose multi-resistente

Importncia da resistncia
microbiana nas instituies de sade
Custos potenciais
perda da produtividade
infeces intratveis

Custos imediatos da resistncia microbiana

assistncia ao paciente internado
prolongamento da internao
custo dos antibiticos alternativos

Custos previstos nos EUA = US$ 4 bilhes

(US$ 0,1 a 30 bilhes)/ano
(Office of Technology Assessement, 1999)

Acinetobacter resistente aos carbapenens

endmico no Brooklyn, New York
15 hospitais
Novembro 1997
Acinetobacter (N=233) representou 10% dos bacilos
Gram negativos
10% dos isolados resistncia aos carbapenens, sensvei a
polimixina B
Fatores de risco
uso de cefalosporinas de 3 gerao e
aztreonam
ambiente hospitalar e mos da equipe
contaminados
(Biologia molecular comprovando disseminao
intra e inter hospitalar)

Os carbapenems so os
principais indutores de
carbapenemases?
Carbapenem-R precisa de
impermeabilidade e
metalocarbapenemase
CeF-R de metaloenzima
Qual o mais seletivosozinha
cefalosporinas ou
carbapenems?

Principais Bactrias Isoladas em Hospitais

Brasileiros que Participam do Programa
SENTRY (2004-2006; 6,325 amostras)
Organismos

Prevalncia em % (posio no ranking)

Bacteremia
(3,363)

Pele e
Ferida
(430)

Pneumonia
(662)

1. S. aureus

23.8 (1)

42.8 (1)

26.1 (2)

2. CoNS

14.1 (2)

3.0 (8)

1.7 (9)

3. E. coli

11.2 (3)

10.7 (2)

3.3 (6)

4. Klebsiella spp.

11.2 (4)

6.5 (5)

11.8 (3)

5. P. aeruginosa

8.5 (5)

9.3 (3)

32.3 (1)

6. Acinetobacter spp.

8.2 (6)

3.7 (7)

9.1 (4)

7. Enterococcus spp.

5.5 (7)

6.3 (6)

2.0 (8)

8. Enterobacter spp.

5.5 (8)

7.2 (4)

6.8 (5)

9. Serratia spp.

2.8 (9)

1.9 (10)

2.3 (7)

1.7 (10)

0.5

0.6

10. S. maltophilia

Antimicrobial susceptibility of Gram-negative

organisms from Brazilian hospitals
(SENTRY Program, 2004-2006)
Antimicrobial

% Susceptible (no. tested)

E. coli (489)

Klebsiella spp. (516)

Enterobacter spp.
(292)

Ceftriaxone

92.0 [10.2]a

54.5 [46.9] a

65.1

Ceftazidime

97.5 [8.4]a

72.2 [42.7] a

71.1

Cefepime

94.3

61.4

81.8 [25.0] a

Piperacillin/tazob

97.3

73.6

72.3

100.0

99.4

100.0

Ciprofloxacin

86.1

68.6

81.8

Gentamicin

90.0

62.1

76.4

Amikacin

98.8

86.6

87.3

Polymyxin B

100.0

97.3

69.8

Tigecycline

100.0

99.6

99.6

Imipenem

a.

Percentage of isolates with ESBL-phenotype (MIC 2 g/ml).

Antimicrobial susceptibility of Acinetobacter spp.

and P. aeruginosa isolated in Brazilian hospitals
(SENTRY Program, 2004-2006)
Antimicrobial

% Susceptible (no. tested)

Acinetobacter spp.
(369)

P. aeruginosa (576)

Ceftazidime

29.8

61.6

Cefepime

35.5

60.6

Piperacillin/tazobactam

30.1

80.6

Ampicillin/sulbactam

58.0

Imipenem

87.5

65.6

Ciprofloxacin

35.5

53.8

Amikacin

39.3

66.6

Polymyxin B

99.2

100.0

Tigecycline

99.1a

a. Based on Enterobacteriaceae breakpoints.

Mecanismos de resistncia
bacteriana aos antimicrobianos
Antibiticos

Mecanismos

Base gentica

Alterao de PBPs

Cromossomo

Diminuio da
permeabilidade

Cromossomo

-lactamase

Plasmdio /
transposon /
Cromossomo

-lactmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactmicos
Carbapenemas

Patgeno
S. aureus, S. epidermidis
S. pneumonae,
S. sanguis, H. influenzae
N. gonorrhoeae,
N. meningitidis, E. coli
P. aeruginosa
P. aeruginosa, E. cloacae
S. marcescens,
K. pneumoniae,
K. oxytoca
S. aureus, S. epidermidis
Enterococci,
P. aeruginosa,
Enterobacteriaceae

Indicaes POLIMIXINA

Em 2007 trabalhos sugeriram que

colistina poderia ser usado em
monoterapia para tratamento de PAV
por MDR P. aeruginosa ou A. baumanni.
Rios FG, Eur Respir J. 2007;30(2), Kallel H, Intensive Care Med. 2007;33(7)

Outros sugerem que para A. baumannii seria

mais efetivo a sua associao com
carbapenems,, ampicillina-sulbactam,
aminoglicosideos e rifampicina.
Kasiakou SK, Antim Agents Chemother. 2005, Petrosillo N, Clin Microbiol Infect. 2005

Aprovado pelo FDA apenas para infeces

agudas por patgenos MDR.

Klebsiella sp
produtora de KPC 2

Polimixina no
ativa contra
Proteus spp,
Providencia spp, e
Serratia spp.

Gen KPC

Bactria G (-) multi resistente

Plasmid-mediated carbapenem-hydrolysing b-lactamase KPC-2 in
carbapenem-resistant Serratia marcescens isolates from
Hangzhou, China Journal of Antimicrobial Chemotherapy
doi:10.1093/jac/dkl541 Advance Access publication 24 January
2007

LAVAR AS
MOS!!!