Fagocitosis

Mecanismos y consecuencias

Proceso de la
fagocitosis
Clulas fagocticas:
Monocitos-macrfagos.
Granulocitos: neutrfilos, basfilos, eosinfilos.
Macrfago

Etapas del proceso fagoctico de macrfilos y neutrfilos:

Quimiotaxis.
Adhesin.
Endocitosis.
Cambios fsicos y bioqumicos intracelulares para endocitar,
matar y digerir a los microorganismos.

Neutrfilo

Proceso de fagocitosis:
a) Diapdesis
b) Quimiotaxis
c) Adherencia de las clulas a los
microorganismos
d) Opsonizacin
e) Endocitosis
f) Formacin del fagosoma
g) Formacin del fagolisosoma y
acidificacin
h) Formacin
de
metabolitos
reactivos del oxgeno y del
nitrgeno
i) Destruccin del microorganismo
j) Eliminacin de los desechos por
exocitosis

a) Diapdesis
Para que clulas fagocticas
acudan a los sitios de lesin,
deben salir primero de los vasos
sanguneos.
La salida de las clulas incluye:
1. Flujo de los leucocitos
2. Desplazamiento por rodamiento
sobre la superficie interna de los
vasos sanguneos
3. Marginacin,
adhesin
y
expansin sobre el endotelio
vascular
4. Salida por diapdesis a travs
de las uniones entre las clulas
endoteliales.

b) QUIMIOTAXIS
Respuesta fisiolgica que consiste en la migracin o
movimiento de las clulas dirigido por un gradiente de
concentracin de una sustancia qumica
Factores
Quimiotactico
s
LESIONES
Tipo agudo
Tipo crnica

Leucocitos PMN
Fagocitos mononucleraes (monocitos MN / macrofagos Mfs)

El fenmeno de migracin o qumiotaxis es mas

marcado:
Mientras mayor sea el grado de la lesin
Mayor la concentracin de los factores quimiotacticos

Quimiocinas
Son citocinas que estimulan el movimiento de los leucocitos
y regulan la migracin de los leucocitos desde la sangre al
tejido.
Tienen receptores acoplados a
protenas G con 7 dominios alfahelicoidales transmembranales que
se encuentran en la superficie de
los leucocitos.
Transduccin de
seales.

Quimiotaxis
.

La Quimiotaxis requiere de energa (ATP), presencia de

calcio y magnesio.
Requiere de la existencia
de estructuras contrctiles
que constituyen el
citoesqueleto.

Citoesquel
Estructura
tridimensional dinmica que se extiende a travs del citoplasma.
eto
Esta constituido por protenas del citoplasma que polimerizan en estructuras
filamentosas.
funciones del citoesqueleto:
Estabilidad celular y forma celular
Locomocin celular
Divisin celular
Movimiento de los orgnulos
internos
Regulacin metablica

Las estructuras primordiales del

citoesqueleto.

c) Adhesin
Protenas de adhesin

 Integrinas
Composicin de las
molculas de adhesin
CD11a/
CD18

Antgeno LFA-1

CD11b/
CD18

MAC-1 (o Mo-1)

CD11c/
CD18

Gp150/95

Integrinas -1 y -3 tienen cadenas

y diferentes y se encuentran en
receptores para protenas en la matriz
extracelular
como:
fibronectina,
colgena y laminina.
Participan tambin en procesos de
agregacin y fijacin.

Las integrinas tienen dos caractersticas intrnsecas:

1. Capacidad de activacin-inactivacin, importante
en la migracin de las clulas a lo largo y a lo
ancho de una lmina basal.
2. Sealizacin transmembrana por la accin de
estmulos extracelulares.
Facilitan la adhesin de diferentes clulas entre s.
Poseen muy baja afinidad por sus ligandos pero se
encuentran en una cantidad mayor, lo que permite a
las clulas adherirse dbil pero simultneamente a un
gran nmero de molculas de la matriz extracelular.

 IgCAM (molculas de adhesin relacionadas con

las inmunoglobulinas)
Incluyen:
ICAM-1 (molculas de adhesin intercelular-1)
ICAM-2 (molculas de adhesin intercelular-2)
VCAM-1 (clulas vasculares de adhesin molecular-1)
Molculas ICAM: contienen enlaces disulfuro
y sus ligandos son las integrinas -2

LFA-1 se une a ICAM-1:

Coopera con la funcin
de selectina L. Estabiliza
la fase de contacto
transitorio y disminuye
la
velocidad
de
rodamiento
de
las
clulas.

 Las IgCAM desempean funciones en la sealizacin

transmembrana en asocio con el complejo TCR-CD3,
produciendo un aumento de la respuesta de los
linfocitos T a antgenos especficos y estableciendo
una unin ms duradera.
Regulan la migracin de los leucocitos a travs del
endotelio.
Promueven la liberacin de proteasas por parte de
los neutrfilos.

 Selectinas:
Selectinas P, E y L.
Tienen en su extremo amino-terminal una porcin con actividad de
lectina que interacciona con residuos de carbohidrato presentes en las
superficies de leucocitos y los endotelios.
Selectina L expresa leucocitos
Selectinas E y P expresan en
endotelio y plaquetas activadas
respectivamente.
Establecen
el
primer
contacto
entre los leucocitos
y el endotelio, esta
unin es dbil y
reversible y al final
es reforzada por
las integrinas.

Funcin principal es
conectar y sujetar los
leucocitos
al
endotelio,
estableciendo
un
vnculo
dbil
que
permite a los mismos
rodar sobre la pared
vascular.

Deficiencias en las protenas de adhesin leucocitarias

Pacientes con deficiencia en las protenas de adhesin presentan:
Marcada depresin en respuestas inflamatorias.
Infecciones bacterianas y micticas recurrentes con dificultad
para sanar.
Gingivitis severas y enfermedades peridontales.
Leucocitosis (hasta dos veces ms elevado de lo normal).

La ausencia de antgenos
Mo1 y Lfa-1 es causa de
la deficiente adhesin y
capacidad citotxica de
sus leucocitos.

Los PMN de los pacientes que

carecen de Mo1 son incapaces
de
adherir
partculas
opsonizadas con complemento
y de presentar los cambios
oxidativos
propios
de
la
fagocitosis.

Las deficiencias en las

protenas de adhesin de
los leucocitos constituyen
un grupo de
enfermedades
autosmicas y recesivas
causadas por
alteraciones en la
expresin de la molcula
CD18.

Caracterizado por:
profundas anormalidades
en la funcin de los
leucocitos.
Esto permite la
instalacin de
microorganismos
causantes de infecciones
severas y recurrentes.

En fagocitos, las
molculas de adhesin
son heterodmeros
formados por: CD18 y
una de las 3 molculas
CD11 reconocidas (LFA-1,
Mac-1 y Gp150/95.

Protenas de adhesin y respuesta celular

Protenas de adhesin participan en: 1) los mecanismos
de sealizacin celular y 2) transmiten seales al interior
y exterior de las clulas.
1. La activacin de los leucocitos origina cambios
conformacionales
en
los
heterodmeros
de
las
integrinas.
Estos cambios aumentan la afinidad de las integrinas por
sus ligandos ICAM y la adhesividad de los leucocitos a
los endotelios.
2. El mecanismo de sealizacin comienza con el
enlazamiento de un ligando exgeno con una integrina
de la superficie celular.
Generando seales bioqumicas en el interior de las
clulas que activan a diversas protenas G y
proteincinasas.
Culminan con la polimerizacin de la actina, y
consecuente movimiento de quimiotaxis y fagocitosis.

d)
Opsonizacin

Fenmeno que mejora el proceso de la endocitosis y requiere

de la interaccin de Opsoninas

Opsoninas Macromolculas
que quedan unidas a la
superficie de un microbio y
pueden ser reconocidas por los
receptores de superficie de los
neutrfilos y los macrfagos.
Incluye
n

Anticuerpos fundamentalmente IgG

Componentes del complemento C3
Otras protenas presentes en el
suero, moco, fluido pleural.

Anticuer
pos
Funcionan como
opsoninas una vez
que han
interaccionado con
antgenos
homlogos.

Los neutrfilos y monocitos

tienen
receptores
especficos para la regin Fc
de las inmunoglobulinas
IgG1, IgG3, IgG2, IgG4

Los receptores de alta

afinidad para Fc son
llamados FcR (I, II, III)
dirigidas para un tipo de
anticuerpo IgG

Opsoninas

Hay diversos receptores para el reconocimiento de

patrones pertenecientes al sistema inmune innato.

Complement
o
La unin de C3b y
C4b facilitan la
opsonizacin.

C3b es la principal
opsonina
C4b y iC3b tambin
poseen actividad
opsonizante

Las clulas fagociticas

expresan receptores de
complemento CR1,CR3
y CR4

El antgeno recubierto con

C3b de une a las clulas
que portan CR1

Si la clulas es un
fagocito se intensifica la
fagocitosis

Anticuerp
o

Mxima
estimulacin
de fagocitosis

Complemento

RECEPTORES
FCR

Receptores
Fc

Cada uno de ellos contiene una

cadena polipeptdica de unin a Fc =

En todos los FcR

excepto FcRII, la
cadena se asocia

Cadenas
polipeptdicas
adicionales
Cadenas

Es
solo
una
cadena
polipeptdica con
dos
regiones
ITAM

Contienen
secuencias de
activacin de
inmunoreceptor
tirosnicas ITAM

Necesarias para la transduccin de

seales

e) ENDOCITOSIS
Proceso por el cual la clula introduce molculas
grandes o partculas y lo hace englobndolas en
una invaginacin de la membrana plasmtica
formando una vescula que terminara por
desprenderse de la membrana para incorporase
al citoplasma

Receptores mediados por

La ingestin por microorganismos por clulas fago citicas ocurre
endocitosis.
a travs de dos tipos de receptores:
Receptores para constituyentes propios de los microorganismos
Receptores para opsoninas.

f) Fagosoma
Formacin del
fagosoma :

Composicin de lipidos y calveolina

Protena de membrana que se asocia

con los dominios ricos en colesterol y
esfingolipidos
Media la formacin de pequeas
invaginaciones = Caveolas

Actina

Participa en la generacin y el
transporte de los endosomas y
fagosomas

Clatrina

Participa en el transporte hacia y desde

el aparato de Golgi y la membrana
plasmtica

SNARE (N-etil-maleimida-protena
accesoria del factor sensible,
receptores SNAP,)
Rab (gen Ras de cerebro de rata)

Controlan la especificidad de la fusin

entre endosomas y fagosomas
SNARE responsable del anclaje y la
fusin de las vesculas con su
membrana blanco.
Rab regulan las diferentes etapas de
maduracin y transporte vesicular.

Maduracin de fagosomas
Receptor activa
la sealizacin

Rearreglos de la
actina del
citoesqueleto

fagosoma

La membrana de los fagosomas recin formados es similar a la

plasmtica y su contenido a los fluidos del espacio extracelular.
Para degradar las partculas ingeridas estos fagosomas deben madurar
hacia comparimientos cidos e hidrolticos

Elementos
vesiculares:
o Endosomas
tempranos
o Endosomas de
reciclaje
o Endosomas tardos

 3 etapas de la
Fagosomas
tempranos
secuencia

se forman tras la fusin de un

fagosoma con un endosoma
temprano y se caracterizan por
un bajo contenido de proteasas y
un pH 6.0

se da una recirculacin de
protenas a la membrana
plasmtica que se hace por
medio de endosomas de
reciclaje, son molecular y
bioqumicamente diferentes a
los endosomas tempranos pH
6.5
Los fagosomas tardos
resultan de la fusin de un
fagosoma temprano con un
endosoma tardo, alcanzan un
pH 5.5

Expresa molculas
como

GTPasa
Rab5
la protena efectora de Rab5
el antgeno endosmico temprano 1
el receptor de transferrina que une y
transporta el hierro a estos compartimentos

Rab11

ricos en
hidrolasas

g) Fagolisosoma y
acidificacin

La alta acides de dentro de los fagolisosomas (pH 3.5-4) puede tener efectos
bactericidas quiz como resultado de la produccin del cido lctico en la
guclisis

Los fagolisosomas resultan de la fusin final de fagosomas tardos con

lisosomas y alcanzan un pH menor de 5,5.
Los
fagosomas
tardos
y
los
fagolisosomas, tienen
gran
cantidad
de
enzimas
hidrolticas,
pptidos
antimicrobianos
(defensinas y derivados
de la ubicuitina) y la
capacidad de generar
compuestos txicos de
oxidacin
los procesos asociados con la
ingestin
de
partculas
conducen a un incremento
en el Ca2+ del citosol,
indispensable
para
la
maduracin de los fagosomas
y los mecanismos asociados

h) Formacin de metabolitos reactivos

del oxgeno y nitrgeno
Transduccin de
seales

Los
receptores
de FcR

Activan las
cinasas
Familia Src

Fosforilan
los residuos
de tirosina
del ITAM

Reclutamie
nto y
activacin
de SyK

diversas
vas de
transmisin
de seales

Activa la sntesis de
molculas
microbiocidas

Produccin de la
enzima oxidasa de los
fagocitos
Anin superxido

Medio externo

Generacin
intracelular de
reactivos del
oxgeno

(O2-)
Perxido de
hidrgeno (H2O2)
Radical Hidroxilo

Capaces de destruir a los

microorganismos
extracelulares demasiado
grandes para ser
fagocitados

(OH-)

Neutrfil
os
Monocito
s
Macrfag
os

Ataques oxidativos
Ataques no
oxidativos

Oxigeno consumido por los

fagocitos proviene del proceso
metablico = explosin
respiratoria

Especies reactivas del oxgeno

(ROS)
Especies reactivas del nitrgeno
(RNS)

Vaculoas =
fagosomas

La captacin del oxgeno por la

clula aumenta varias veces

ROS

Fagocitosi
s

(O ) + (H2O2) + (OH )
2

Activa la oxidasa
fagosmica de
NADPH

Perxido de
hidrgeno y cido
hipocloroso
El complejo
enzimtico produce
Superoxido

GENERACIN DE OXDO NTRICO

La enzima se asemeja a NADPH

en su estructura y puede ser
inhibida por el anlogo de
arginina
N-monometil-Largnina(L-NMMA).
La
combinacin de NO con anin
superxido produce el muy
txico
radical
peroxinitrito
ONOO, que se escinde al
aceptar un protn y formar
molculas reactivas HO y NO2.
El NO puede formar complejos
mononucleares ditioldinitrosos,
lo que trae como consecuencia
el agotamiento de los depsitos
de hierro y la inhibicin de

i) Destruccin del
Lisosim
microorganismo
ay
elastas
a

Atacan a peptidoglucanos de la pared bacteriana rompiendo

uniones (1-4)glucocidicas establecidas entre NAG NAM

Hidrolasa
s

Causantes de la digestin completa del microorganismo

muerto

ProtenasSe unen a los liposomas y daan las paredes bacterianas y

virus recubiertos
cationicas

Lactoferrin
a

Protena captadora de hierro, tiene propiedades

antimicrobianas.
Se une con hierro lo que la hace no disponible para las
bacterias que requieren hierro para su crecimiento.
Estimula la actividad de neutrfilos y macrfahos
Promueve la activacin de las clulas NK

j) Eliminacin de los desechos por

exocitosis
Exocitosis
es el proceso de transporte activo por el cual las
clulas expulsan lasmacromolculasde sucitoplasma.
En este movimiento las vesculas
intercelulares
que
contienen
el
material de desecho se funden con la
membrana y liberan el contenido al
fluido que las rodea.
Es el proceso contrario y
complementario a la endocitosis.

Tipos

Vescula de
exocitosis.

La no constitutiva disparada por Ca2+

La constitutiva no disparada por Ca2+.

Fusin con la
membrana y liberacin
del contenido

Pasos de la exocitosis
1.- TRANSPORTE DE VESCULAS
se requieren el desplazamiento de una vescula a una distancia significativa. Tanto
la actina como los citoesqueletos basados en microtbulos estn implicados en
estos procesos, junto con varias protenas motoras. Una vez que las vesculas
alcanzan su objetivo, entran en contacto con factores de enlace que puedan
retenerlos.
2.- ENLACE DE VESCULAS
implica una distancia a la superficie de la membrana de ms de la mitad del
dimetro de una vescula (> 25 nm). Las interacciones que enlazan la vescula
probablemente estn implicadas en la concentracin de vesculas sinpticas en la
sinapsis.
3.- UNIN DE VESCULAS
se refiere al mantenimiento de dos membranas dentro de una distancia inferior a
5-10 nm. El atraque estable probablemente representa varios estados
moleculares distintos: las interacciones moleculares, que son la base de la
asociacin cercana y estable de una vescula con su objetivo, pueden incluir

4.- PREPARACIN DE LA VESCULA

En la exocitosis neuronal, la preparacin incluye todos los cambios de posicin
moleculares, protenas dependientes deATPy modificaciones de lpidos que
ocurren despus de la unin inicial de una vescula sinptica pero antes de la
secrecin, de tal forma que el flujo de iones de calcio es necesario para provocar
la liberacin de neurotransmisores de forma casi instantnea.
5.- FUSIN DE LA VESCULA
Es llevada a cabo por un complejo protenico (llamado SNARE) que combina la
membrana de la vescula con el objetivo, dando como resultado la liberacin de
biomolculas grandes en el espacio extracelular .