Cncer hereditario de Mama Y

Ovario
Prevencin a travs de la informacin

El efecto Jolie
Bueno o malo para la comunidad mdica?

Gentica del cncer

Gen
Unidad hereditaria.
Fragmento de
ADN dentro de
un cromosoma
que forma
polipptidos y
que estos
determinan las
caractersticas
de un individuo.
ADN
Purinas:
Adenina,
Guanina,
Pirimidinas:
Citosina, Timina

Gentica del cncer

Tierra

Pas

Estado

Ciudad

Gente

Clula

Cromosoma

Fragmento Cromosmico

Gen

Pares de
bases

Gentica del cncer

LENGUAJE
Cdigo de 33 caracteres
Alfabeto, espacio y signos
Palabras
Frases
Significado
Obra DNA

GENETICA
Cdigo de 4 caracteres
A, T, C, G
Codones
Protenas
Fenotipo
Individuo

Gentica del cncer

ADN = Cdigo de palabras

Gentica del cncer

Mutaciones Genticas
Alteraciones o cambios en el cdigo o secuencia
gentica, daos ADN (falta de ortografa de una
palabra)
Cerca de 1,000 a 1,000,000 lesiones moleculares
por clula por da
Son el resultado de errores:
Durante la replicacin del ADN (cundo una clula
se copia)
Cambios espontneos sobre el ADN
Alteraciones ambientales (Carcingenos)

Gentica del cncer

Mutaciones Genticas
Adquiridos: Tambin llamados espordicos, la
clula cambia durante la vida de la persona
(carcingenos)
Epigentica: Son cambios que no afectan la
secuencia del ADN pero si su expresin.

Hereditarios: Tambin llamados Mutaciones

Germinales (ovulo y espermatozoides) las
heredadas de los padres.

Gentica del cncer

Gentica del cncer

PROTOONCOGENES ONCOGENES

1.
2.
3.

Desregulan el crecimiento celular

Instrucciones a la clula para producir protenas que
estimulen el crecimiento y divisin celular excesivo
Son ms frecuentes en los tumores espordicos

Gentica del cncer

GENES SUPRESORES TUMORALES

1.

Su ausencia puede provocar cncer

2.

Instrucciones a la clula para producir protenas que

impidan el crecimiento y divisin celular

3.

Codifica una protena p53 = Apoptosis

Gentica del cncer

GENES REPARADORES DEL ADN

1.

Codifican protenas para corregir errores

Gentica del cncer

Desarrollo del cncer hereditario y
espordico

Enfermedad gentica
multifactorial

ESPORDICOS

FAMILIARES

HEREDITARIOS

Gentica del cncer

Frecuencia
Cncer
5-10%

15-20%
70-80%

ESPORADICO
FAMILIAR
HEREDITARIO

PASOS

Asesora gentica oncolgica

Informacin

Individual (patolgicos)
Familiar (rbol genealgico)

Evaluacin de
Riesgo

Diagnstico clnico-sospecha
Clculos empricos

Estudios
Genticos

Indicacin
Caso ndice

Manejo y
Prevencin

Opciones de prevencin
Individual y familiar

Seguimiento

Actualizacin peridica

Evaluacin de riesgo y probabilidad

de mutacin
Modelos Empricos y Genticos
Herramientas para
determinacin de riesgo
de cncer hereditario
IBIS I (TYRER-CUZICK)

J. Tyrer, S.W. Duffy and J. Cuzick,

A breastcancer prediction
model incorporating familial and
personal risk factors, Stat
Med 23 (2004), 1111113

NCI (GAIL)

*CA Cancer J Clin 32 (1982), 194

225.
*J Natl Cancer Inst
81 (1989), 18791886.

BRCAPRO (CANCER GENE)

G. Parmigiani, D. Berry and O.

Aguilar, Determining carrier
probabilities for breast cancersusceptibility genes BRCA1 and
BRCA2, Am J Hum Genet 62
(1998), 145158.

Gentica del cncer

Sndrome de cncer de mama

y ovario hereditario (HBOC)

Mutaciones en genes BRCA

y HBOC

BRCA1/BRCA2
Genes supresores tumorales
BRCA1

BRCA2

Edad ms temprana
Cncer de mama y ovario

Edad ms tarda
Cncer de mama y ovario

Triple negativos
RH negativos
HER2 negativo

RH positivos
HER2 negativo

Reparacin del ADN

Reparacin del ADN

Apoptosis

Apoptosis
NAROD NAT REV CANCER
2004

Caractersticas del Sndrome de

Cncer de mama y ovario hereditario

Prevalencia 5-10% poblacional

Amrica Latina tiene otro comportamiento

Ningn factor de riesgo aumenta ms la

posibilidad de desarrollar cncer que ser
portador de una mutacin en genes BRCA

Cncer a edad temprana

Alta penetracin y variable expresin

Taller de casos
Caso No. 1
Paciente de 42 aos con carcinoma ductal
infiltrante, receptores hormonales positivos,
Her2 negativo

Su hermana a la edad de 42 desarrolla

Carcinoma ductal infiltrante Triple negativo

Prima materna cncer de mama a los 50 aos

Pediran test gentico?

A quin, y por qu?

Cuntos criterios tiene para pensar en HBOC?

Sndrome de cncer
de mama y ovario
Identificando a nuestras
pacientes

Sociedades y
guas mdicas

ACCC
ACOG
ASBS
ASCO
NCCN
NSGC
ONS
SGO
USPSTF

Association of Community Cancer Centers

American College of Obstetricians and Gynecologists
American Society of Breast Surgeons
American Society of Clinical Oncology
National Comprehensive Cancer Network
National Society of Genetic Counselors
Oncology Nursing Society
Society of Gynecologic Oncology
U.S. Preventive Services Task Force

Cundo pensar
en un HBOC?
Los criterios de riesgo o RED FLAGS
Edad temprana de presentacin de cncer
Cncer de Ovario (a cualquier edad)
Cncer de mama diagnosticado < 50 aos
2 canceres primarios
Cncer de mama en hombres

Cncer de mama triple negativo

Cncer de mama asociado a cncer de pncreas
Ascendencia Juda Ashkenaz

Mutacin familiar ya conocida

Taller de casos
Caso No. 2

Paciente de 49 aos sin cncer, que consulta por historial

familiar de cncer de mama en madre a los 45 aos la cual
ya falleci.
Se debera realizar el test gentico?
Cuntos criterios cumple para HBOC?
Qu recomendaciones se deberan tener?

Considerando la
historia familiar
La mitad de las mutaciones provienen del
lado paterno!
Cncer de ovario es un factor
preponderante y muy importante a la hora
de evaluar
Edad temprana de aparicin siempre ser
ms importante que el numero de
familiares afectados
Una familia pequea o con poca cantidad
de mujeres puede subestimar la
probabilidad de una mutacin

HBOC & BRCA

Caractersticas
clnicas
del
cncer de mama y ovario
hereditario

Mutaciones en
BRCA
Incrementan riesgo de cncer de mama y ovario

Mutaciones en
BRCA
Incrementan riesgo de un segundo cncer primario

Mutaciones en
BRCA
Incrementan riesgo de cncer de mama en hombres

Mutaciones en
BRCA
Incrementan riesgo de otros tipos de canceres

HBOC & BRCA

Cmo manejar a los pacientes en
riesgo de cncer hereditario?

Manejo clnico de
pacientes con HBOC
BRCA 1-2 Positivo

Test familiares
implicado

Cambios en el
estilo de vida

Amento de la
vigilancia mdica

Tratamientos de
prevencin

Cirugas
reductoras
de riesgo

Vigilancia para mujeres

portadoras de mutacin BRCA
Tipo de vigilancia

Procedimiento

Comienzo
de edad

Vigilancia cncer de
mama

Auto exploracin
mamaria

18 aos

Visita mdica

25 aos

Cada 6 - 12 meses

Mamografa

25 aos

Anual

Resonancia
Magntica

25 aos

Cada 6 meses

Examen plvico

35 aos

Cada 6 meses

TVUS y CA-125*

35 aos

Cada 6 meses

Vigilancia cncer de
ovario

Frecuencia

Resonancia magntica nuclear

A study 236 BRCA carriers showed greater sensitivity for
MRI:
MRI (77%) > Mammography (36%) > Ultrasound (33%) > CBE
(9.1%)
17 breast cancers detected by MRI; 8 by mammography; 7 by
US; 2 by CBE
Sensitivity for MRI plus Mammography = 95%
Warner E et al. JAMA, 2004. 292: 1317

A study of 1909 women at > 15% lifetime breast cancer risk

(358 at high genetic risk) who underwent CBE,
mammography and MRI also showed the superiority of MRI
51 tumors detected at median follow-up 2.9 years
20 tumors were only detectable on MRI
Kriege et al. NEJM 351:427-437, 2004

Ciruga de reduccin de riesgo para

mujeres portadoras de mutacin BRCA

Medicamentos de prevencin para

ovario
Anticonceptivos Orales

Disminucin del riesgo de cncer

de ovario 60% reportado en
mujeres portadoras de mutacin
en genes BRCA
Contradictoria evidencia con el
riesgo de cncer de mama

-Narod SA, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. NEJM.
1998;339:424-428.
-Narod SA, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2
mutation carriers. JNCI. 2002;94:1773-9

Medicamentos de prevencin para

mama
Tamoxifen Raloxifeno Aromasin
Reduce el riesgo de cncer de
mama contralateral 53%
Reduce el riesgo de cncer de
mama 45%
-Narod SA, et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers: a case-control study. Lancet. 2000;356:1876-81.
-King M-C, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations
in BRCA1 and BRCA2. JAMA. 2001;286:2251-2256.
-Vogel VG, et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of
Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: preventing breast cancer. Cancer Prevention
Research. 2011 3(6):696-706.

Vigilancia para hombres

portadores de mutacin BRCA
Tipo de vigilancia

Procedimiento

Comienzo
de edad

Frecuencia

Vigilancia cncer de
mama

Visita mdica

35 aos

Cada 6 - 12 meses

Auto exploracin
mamaria

35 aos

Mamografa

Vigilancia cncer
prosttico

Antgeno prosttico
especifico
Tacto rectal

40 aos

Anual si la
ginecomastia o
parnquima /
densidad glandular
mamaria

40 aos

Anual

40 aos

Anual

Positivo Vs. Negativo

BRCA 1-2 POSITIVO
Riesgo de un Segundo
cncer

> 27% despus de 5

aos
> 64% a la edad de 70

0.5-1% por ao

Incrementa hasta 10
veces
> 13%

No incremento
significativo
1-2%

Riesgo de cncer de
Ovario (pte ca
mama)

Consideraciones de
Manejo

Mastectoma bilateral
Salpingo-ooforectoma
Bilateral
Vigilancia para otros
canceres

Riesgo para los

familiares

BRCA1-2 NEGATIVO

Aumento riesgo de
cncer de mama y
ovario
Test gentico familiar

Tratamiento para su
cncer de base
No requiere cx
ovarios
No requiere
vigilancia para otros
rganos
Riesgo moderado,
solo incrementamos
vigilancia

Taller de casos
Caso No. 3

Paciente de 31 aos que consulta por historia

familiar de cncer de mama en su abuela
paterna a los 60 aos, ta paterna cncer de
ovario a los 62 aos y prima paterna cncer
de mama a los 45 aos, ella solicita test
gentico ya que sus familiares no desean
hacerlo.

Usted solicitara la prueba?

Si no?

Por qu?

BRCA1 & BRCA2

Test gentico

Por qu mandar un estudio

gentico?
Probabilidad de encontrar una
mutacin
Interpretacin adecuada

Cambio de conducta
Journal of Clinical Oncology
Update Genetic and Genomic Testing for ancer SusceptibilityFebrero de 2010
Dr Weitzel

Taller de casos
Caso No. 4

Paciente de 37 aos ascendencia Juda Ashkenaz,

quien consulta por historia familiar de cncer de
mama-ovario y presencia de mutacin deletrea
detectada en su familia (BRCA2 6174delT).

Qu tipo de prueba gentica usted solicitara?

A.

Panel completo

B.

Panel Ashkenaz

C.

Single site

Test gentico
Caso ndice
Cul es el individuo dentro de la genealoga que
brinda ms informacin para la resolucin del
proceso
Afectado por la enfermedad
Edad ms temprana
Ms de un tumor relacionado
Tumor ms caracterstico del
sndrome sospechado
Cncer bilateral
Vivo y disponible

Caso ndice

inadecuado

Individuo ms cercano en
parentesco al caso ndice
ideal

Qu test es el
indicado?
Diferentes circunstancias
Secuenciacin completa para BRCA1-2 +
Grandes rearreglos (mutacin desconocida)

Single Site Testing para mutacin conocida

Mutaciones especificas para poblacin Juda

Ashkenazi

Interpretando los resultados

Positivo para mutacin deletrea
No mutacin detectada
Mutacin previamente identificada en la familia
No mutacin en la familia
Variante de significado incierto (VUS)

Qu son las variantes de

significado incierto (VUS)?
VUS = Variant of Uncertain significance
Es un cambio de secuencia gentica cuya
asociacin con el riesgo de la enfermedad es
actualmente desconocido
Dado que no es posible clasificar el cambio
gentico como perjudicial o benigno, el paciente
debe ser manejado sobre la base de su historia
personal y familiar
-Eggington JM, et al. Current Variant of Uncertain significance rates in BRCA1/2 and
Lynch syndrome testing (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Poster presented at
American College of Medical Genetics Annual Meeting, March 2012.
-NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Genetic/Familial High-Risk Assessment:
Breast
and
Ovarian.
Version
1.2012.
Available
at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/genetics_screening.pdf.
Accessed May 14, 2012

Por qu se debe solicitar un test

gentico?

Desarrollo de planes de manejo especficos para reducir

significativamente el riesgo de cncer.

Incrementar la vigilancia y otras intervenciones especficamente

a los individuos con una mutacin en genes BRCA

Reducir los costos mdicos a travs de un diagnstico precoz

y/o prevencin

Evitar intervenciones innecesarias para los miembros de la

familia que no dan positivo para la mutacin que se sabe est en
la familia

MUCHAS
GRACIAS