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Farmacocintica

Transporte de frmacos a travs


de la membrana plasmtica
Ocurre a travs de dos mecanismos:
-Transporte activo: es el movimiento de frmacos
a travs de la membrana, utilizando energa.
-Transporte pasivo: es el movimiento de frmacos
a travs de la membrana, sin utilizar energa
celular.

Esquema de mecanismos de transporte

Caractersticas del transporte pasivo


-No requiere energa

-Ocurre a favor de un gradiente de concentracin.


-La difusin simple ocurre con frmacos
liposolubles y de bajo peso molecular.
-La difusin facilitada utiliza receptores que son selectivos
y saturables.

Transporte pasivo: a favor de un gradiente de


concentracin

*******
*******
*******

****
Espacio intracelular

Espacio extracelular

Nota: La mayor parte de los frmacos utilizan


este mecanismo de transporte.

Transporte activo: en contra de un


gradientes de concentracin

ATP

****
****
Espacio extracelular

**********
**********
**********
Espacio intracelular

Nota: Principal ejemplo: bomba de sodio y potasio

Difusin
simple

Difusin
facilitada

smosis

(difusin del agua)

Es el paso de agua por una membrana relativamente permeable,


desde una regin de mayor concentracin a una regin de menor
concentracin.

REAS DE LA FARMACOLOGA
FARMACOCINTICA
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
METABOLISMO
ELIMINACIN
Lo que el organismo le hace al
frmaco

FARMACODINAMIA

F+R= EFECTO
FARMACOLGICO

Lo que el frmaco le hace al


organismo

Factores que rigen el transporte del frmaco


a travs de la membrana

- Peso molecular ( tamao del frmaco)


- Carga elctrica (forma ionizada y no ionizada)
- Liposolubililidad

Absorcin
Se refiere al grado y a la velocidad con la que un
frmaco pasa desde su sitio de absorcin, hasta
el compartimiento central (circulacin general)

Biodisponibilidad
Es el grado fraccionario en que una dosis de frmaco
llega a su sitio de accin (circulacin general)

Factores que modifican la absorcin


Va de administracin
Concentracin del frmaco
Forma farmacutica (hidrosolubilidad)
rea de la superficie de absorcin
Estado de la irrigacin del sitio
pH en el sitio de absorcin

Vas de administracin
Entrales

Parenterales

Oral
Sublingual
rectal
Intravenosa
Subcutnea
Intramuscular
Intraarterial
Intrarraqudea
Intraarticular
Intradrmica
Intraperitoneal
Intracardiaca
Intraventricular

Otras

Inhalatoria
Tpica (mucosas)
Transdrmica

Va oral
Ventajas

-Segura
-Cmoda
-Econmica

-Requiere de la voluntada del paciente.


Desventajas

-No se puede utilizar en presencia de


vmito.
-Puede producir irritacin de la mucosa
gastrointestinal.

Factores que modifican la absorcin y la


biodisponibilidad al utilizar la va oral
1) Retardo del vaciamiento gstrico

Secundario a:
Enfermedades y
uso de frmacos

2) Destruccin por enzimas

3) Destruccin por el pH cido


4) Presencia de alimentos (adsorcin)

5) Presencia de la flora intestinal


6) Efecto del primer paso (ocurre en el hgado)

Absorcin intestinal

Metabolismo de primer paso

Metabolismo
parcial del
frmaco

Metabolismo de primer paso


METABOLISMO
DE PRIMER PASO

Va sublingual
-Evita el metabolismo de primer paso

-Excelente absorcin para frmacos liposolubles


-Efecto rpido

-Se utiliza fundamentalmente para indicar frmacos


como: nitroglicerina, isosorbide, nifedipino, etc.

Va rectal
-Suele ser til, cuando la ingestin del medicamento
resulta imposible.
-Cerca del 50% del frmaco omite el metabolismo de
primer paso.
-Muchos frmacos irritan la mucosa

-La absorcin es irregular e incompleta.

Va intravenosa

Ventajas

-Se omite la absorcin


-Biodisponibilidad del 100%
-Se puede administrar la dosis efectiva
con mayor precisin.
-Apta para indicar grandes volmenes.
-Apta para indicar frmacos irritantes.
-Efecto inmediato

-Requiere de personal capacitado

Desventajas

-Una vez que se aplica el frmaco no hay


marcha atrs.
-No se pueden administrar frmacos con
un vehculo aceitoso.
-Existe la posibilidad de flebitis.
-Riesgos de reacciones adversas inmediatas
Cuando concentraciones altas del frmaco
llegan con rapidez

Va intramuscular
-La velocidad de absorcin depende de la irrigacin
del sitio. (se mejora realizando ejercicio, aplicando masajes o calor local)
-La velocidad de absorcin es ms rpida con un
frmaco acuoso que aceitoso.
-La velocidad de absorcin es relativamente ms lenta
en la mujer que en el hombre cuando se aplica en el
glteo mayor.
-Es dolorosa.

Va subcutnea
-Slo se pueden aplicar frmacos no irritantes.
-Su efecto es lento y sostenido.
-La absorcin se prolonga al mezclar el frmaco
con un vasoconstrictor (anestsicos locales).

-Se pueden inyectar hormonas (anticonceptivos)


con microesfera y el efecto se prolonga varias
semanas o meses.

Administracin parenteral

Aspectos importantes de la
biotransformacin
Generalmente generan metabolitos inactivos
ms polares.
Los frmacos metabolizados se excretan con
Facilidad.
En algunos casos generan metabolitos activos
incluso ms potentes que el frmaco original (hidrlisis)

BIOTRANSFORMACIN

Retculo endoplsmico liso (fase I)


El metabolismo Citosol (Fase II)
ocurre en:
Mitocondrias
Cubierta nuclear
Membrana plasmtica

Fase I (Reacciones de funcionalizacin)


Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis

Metabolito
inactivo poco
hidrosoluble

Citocromo P450 (CYP3A4/5)


Esterasas (carboxiloesterasas)
Hidrolasa de epxido

Metabolito activo
o con efecto potenciado

Sitio de
accin

Escasa
cantidad

Fase II

Excrecin

Metabolito altamente
polar e
hidrosoluble

Reacciones
Biosinttica de la
FASE II

Frmaco original
Metabolito de la FASE I

Enzimas

N- Acetil transferasa (NAT)


Metil transferasa (MT)
Glucoroniltransferasa (UGT)
Glutatin-S-transferasa (GST)
Sulfotransferasa (SULT)

Productos conjugados
Fuertemente polares
(inactivos)

Productos de fcil
excrecin

Ac. Glucornico
Sulfato
Glutatin
Acetato
Aminocidos

REACCIONES MS IMPORTANTES:
GLUCORONIDACIN
SULFACIN
METILACIN
ACETILACIN

Orina
Heces

Esquema de ambas fase involucradas (se


complementan)
FENITONA (Altamente lipfila)

Fase I
4-hidroxi-fenitona (Ligeramente lipfila)
Fase II

-D- glucornido de 4-hidroxifenitona


(muy hidrosoluble)

Fcil excrecin

EXCRECIN

Es el medio por el cual los compuestos


exgenos (frmacos) son movilizados del
organismo al exterior
La principal condicin para
que un frmaco sea excretado
es que sea polar e hidrosoluble

EXCRECIN

VAS DE EXCRECIN
Biliar-fecal

Renal

No.2

No 1

Vas
principales
de excrecin

Sudor
No.3

Saliva
No.4

Otras:
Lagrimas
Epitelio descamado
pulmonar

Mecanismos de excrecin renal


Filtracin glomerular
Secrecin tubular
reabsorcin
FG+ST-RA= EXCRECIN NETA

100 mg +20 mg - 80m= 40 mg directos a la orina

NEFRONA

La filtracin glomerular: en este proceso


la cantidad de frmaco que llega a los
tbulos depender fundamentalmente de:
la magnitud de la unin del frmaco a
protenas plasmticas (se filtra
nicamente el frmaco libre).

La reabsorcin: se realiza a lo largo de los


tbulos excretores, cuyas clulas extraern de
esta orina inicial grandes cantidades de frmacos
liposolubles, devolvindolos al torrente
sanguneo.
En los tbulos proximales, y distales, las formas
no ionizados y bases dbiles experimentan
resorcin pasiva neta. lo cual no ocurre con las
formas inicas.

La secrecin tubular: opera en sentido


contrario y transfiere frmaco de los
lquidos corporales a los tubos excretores.
Es mediada por transportadores:
glucoprotena p y la protena de tipo 2 (MRP2=
MULTIDRUG-RESISTANCE-ASSOCIATED PROTEIN TYPE 2)

Ejemplos de frmacos que se excretan a travs de este mecanismo:

cido saliclico, penicilina, fenilbutazona, probenecid, trimetoprima,


dopamina, etc..

Excrecin biliar
Los compuestos conjugados pueden hidrolizarse
por accin de la betaglucoronidasa presente en la
flora intestinal.
Drogas que entran al circuito enteroheptico
tienen una vida media ms prolongada.
Ocurre por un proceso de transporte activo
Se excretan sustancias con PM mayor a 325

Circulacin enteroheptica

Excrecin salival
El volumen diario secretado oscila entre 1 y 1.5 litros.
El pH salival es en promedio de 7.0 (6.0 a 7.4).

No se considera como un verdadero proceso de


eliminacin.
Ocurre excrecin de metales pesados como plomo y
mercurio, as como en la de otras sustancias como
yodo y tiocianato.

Secrecin lctea
Es importantes de tomar en cuenta debido al organismo
inmaduro del recin nacido
Los frmacos secretados se encuentran fundamentalmente
en la fase lipdica de la leche materna.
pH de la leche materna oscila de 6,2-6,8

Los frmacos de carcter bsico sufren atrapamiento


inico: morfina, codena, cafena, eritromicina.

RECOMENDACIONES PARA MINIMIZAR EL


EFECTO DEL FARMACO SOBRE EL NIO
Valorar la ecuacin riesgo/beneficio para la madre y el
nio.
Valorar la real necesidad de utilizar un frmaco para la
madre durante la lactancia.

El frmaco indicado debe tener un beneficio reconocido


para la condicin en la cual est siendo usado.

Elegir un frmaco conocido y con amplia experiencia y


de preferencia de uso aceptado en RN y lactantes.

Preferir monofrmacos.
Preferir la va tpica, inhalatoria a la oral o
parenteral.
Preferir preparados de accin rpida a los de accin
prolongada
Preferir frmacos que no tengan metabolitos activos
Evitar drogas relacionadas con efectos txicos en adultos
y nios

Recomendar la no automedicacin

Indicar la dosis ms baja y por el menor tiempo posible


compatible con un tratamiento eficaz (dosis eficaz mnima
y por el mnimo perodo)
Programar horario de administracin evitando que el
pico en plasma coincida con el perodo de
amamantamiento (corta vida media- luego de la lactada)
Vigilar al lactante para detectar efectos adversos
Si es necesario indicar un frmaco contraindicado,
realizar extraccin de leche y eliminarla (Ej: contrastes
radioactivos, metronidazol dosis nica)

Va pulmonar
Se eliminan txicos gaseosos, voltiles
Se realiza mediante un proceso de difusin
a travs de las membranas alveolares.
Entre los factores que afectan este proceso
estn:
Frecuencia respiratoria
Aumento del gasto cardaco
Coeficiente de reparto sangre/aire

FARMACODINAMIA

Farmacodinamia
Incluye el estudio de los efectos
bioqumicos y fisiolgicos de los
frmacos, as como el de sus
mecanismos de accin.
Es decir, estudia el efecto del frmaco
sobre el organismo.

Receptor farmacolgico:
Molculas con la que los FARMACOS son
capaces de interactuar selectivamente generando
una modificacin constante y especfica en la
funcin celular.
Son estructuras macromoleculares de naturaleza
proteica situados en gran nmero en las
membranas citoplasmticas de las clulas, en el
citoplasma y en el ncleo.

DOMINIOS
Ddominio de unin a ligando: macromolcula
receptora que interacta reversiblemente con la
molcula del frmaco; dicha interaccin es con
afinidad y especificidad.
El dominio efector, una vez activado por el
ligando se origina y propaga la seal reguladora
de la funcin en la clula diana, por un efecto
intracelular directo, o bien por liberacin de otra
molcula reguladora intracelular (2 mensajero)

Unin del frmaco con el receptor


Generalmente son uniones lbiles y
reversibles:
1) Enlace inico
2) Enlaces de hidrgeno
3) Interacciones hidrfobas
4) Fuerza de van der Waals
5) Enlace covalente

TIPOS DE RECEPTORES
Receptores ligados a protena G
Canales inicos con compuertas para
ligandos de varias subunidades
Receptores como enzimas
Receptor citsolico (factor de
transcripcin)

AFINIDAD
Capacidad del frmaco a unirse con su
receptor.
FARMACO

RECEPTOR

Eficacia o actividad intrnseca


Es la capacidad del frmaco para modificar
diversos procesos y generar una respuesta,
es decir, es el resultado de la interaccin.

Trminos importantes
Agonista es el FRMACO que muestra eficacia, es decir es capaz de
interactuar con el RECEPTOR y generar una respuesta
Antagonista Es el frmaco que tiene afinidad, pero no tiene
actividad intrnseca.
(se une sin activar al receptor), pero evita de este modo que se una el
agonista.
Agonitas parciales: tienen una afinidad intermedia, an ocupando el
100 % de los receptores producen una respuesta que no llega a ser
mxima.
Agonistas inversos: frmacos que reducen el nivel de activacin
constitutiva. Producen un efecto farmacolgico opuesto al generado
por el agonista puro.

La actividad intrnseca es:


En el agonista: POSITIVA
En el antagonista: NULA
En el agonista parcial: MEDIA
En el agonista inverso: NEGATIVA

Localizacin de los receptores

1. Membrana celular o en la superficie


2. Intracelular: intracitoplasmtico, intranuclear (esteroides,
hormona tiroidea, vitamina D, vitamina A)

Receptores de membrana
1. Asociados a canales inicos: GABA,
Benzodiazepinas.
2. Asociados a Protena G: beta1,beta 2,
montelukast, misoprostol.
3. Receptores como enzimas

Receptor asociado a canal inico


(receptor GABA-A)

El ionoforo tambin tiene sitios para esteroides


(progesterona), que pueden mediar cambios de
comportamiento

Ejemplo de un receptor asociado a un


canal inico
Receptor GABA-A acoplado a ionoforo de Cl- es pentmero con
subunidades , , ,

El GABA se une a subunidades provocando un cambio de


conformacin del receptor, y se abre el canal de CL- y se produce una
hiperpolarizacin
Las benzodiazepinas se une a la subunidad facilitando la unin del
GABA y aumentan la frecuencia de apertura de los canales de CL Los barbitricos aumentan la duracin de apertura de CL-con o sin
GABA.
Etanol abre el canal de CL- y aumenta la corriente de CL-

EJEMPLO DE UN AGONISTA
COMPLETO
Las benzodiazepinas son agonistas completos
del receptor GABA A. Esto quiere decir que
tienen afinidad por l y que tienen actividad
intrnseca sobre ese receptor. A la vez, son
moduladores alostricos positivos, estimulando la
unin del neurotransmisor GABA sobre el
receptor, aumentando la frecuencia de aperturas
del canal inico, lo que produce el incremento de
la entrada de cloro a la clula.

Ejemplo de un antagonista
El flumazenil es una molcula que se
utiliza para antagonizar el efecto de las
benzodiazepinas. Como es un antagonista
benzodiazepnico, tiene afinidad por el
receptor GABA-A pero no tiene sobre l
actividad intrnseca. No produce cambios
por s mismo en la actividad del receptor
sino que su efecto se evidencia cuando
impide la accin de las benzodiazepinas.

Es decir que si las benzodiazepinas


incrementan la funcin que tiene el GABA
de abrir los canales de cloro, al incluir
flumazenil las benzodiazepinas dejan de
tener efecto sobre el receptor GABA A y
estos canales vuelven a presentar la
frecuencia de apertura producida
exclusivamente por el neurotransmisor
GABA

Receptor asociado a un canal inico


(ejemplo)
Sulfonilureas

La salida

de K+

Potencial
Membrana +

la entrada
de Ca ++

Ca++

Ca++
Fosforilacin

Aumento de la secrecin de insulina por inhibicin del


canal de k+ que tiene un canal y forma una subunidad
que acta como R de SU, cuando SU se une al R, cierra el
canal y salida de K, produciendo despolarizacin de
clula y entrada de Ca++ y activa la secrecin de
insulina.

Secrecin
De insulina

Ejemplo de un receptor asociado a un


canal inico
Receptor GABA-A acoplado a ionoforo de Cl- es pentamerito con
subunidades , , ,

El GABA se une a subunidades provocando un cambio de


conformacin del receptor, y se abre el canal de CL- y se produce
una hiperpolarizacin
Las benzodiazepinas se une a la subunidad facilitando la unin
del GABA y aumentan la frecuencia de apertura de los canales
de CL Los barbitricos aumentan la duracin de apertura de CL-con o
sin GABA.
Etanol abre el canal de CL- y aumenta la corriente de CL-

Caso clnico
Robertito, de 70 aos de edad, cursa con trastornos de
ansiedad, por lo que, el da de hoy a las 14:00 horas,
ingiri una tableta de diazepam de 10 mg
(benzodiazepina). Sin embargo, un poco ms tarde
consumio 5 copas de whisky. A las 16:00 horas,
Robertito, dorma profundamente (pobre repuesta a
estmulos verbales).
Desde un punto de vista farmacodinmico (interaccin frmaco receptor)
Cmo explicas el estado clnico de Robertito?).

Receptor acoplado a protena G


(esquema que muestra protena G en estado de reposo)
Antagonista

EFECTOR
EN REPOSO

GDP

No pasa nada
Guanosina difosfato
(forma inactiva)
(GDP)

Guanosina trifosfato
(forma activa)
GTP

Estado
inactivo

GDP

Estado
activo

GTP
Activa el
efector

Receptor acoplado a protena G


(esquema que muestra la activacin de la protena G)
Agonita

Efector

GTP

Corrientes De K
Efectos sobre
la cinasa P13

Efector
GTP

GDP

Adenil ciclasa

Fosfolipasa

Gs

AMP CICLICO
(Segundo mensajero)

PK

Liberacin de
calcio

PKA
Activacin de enzimas
Modificacin de la membrana
celular.
Contraccin o relajacin muscular
Aumento de la secrecin
Etc.

Clasificacin de la protena G
(segn la composicin de la subunidad )
Gs ( aumenta la adenil ciclasa)
Gi (Disminuye la adenil ciclasa)
Gq (Especifica para activar la fosfolipasa)
Go y G12/13

Receptores acoplados a protenas G

Antagonista

Todo en reposo

AC

GDP

El AMPc regula muchas


funciones celulares mediante
la
Activacin de la PK:
Metabolismo energtico
Divisin celular
Diferenciacin celular
Transporte inico
Canales inicos
Contraccin msculo liso

Agonista

AC

GTP
AMPc

La protena quinasa (PKA) cataliza numerosas


reacciones de fosforilacin en las que utiliza ATP
como fuente de grupo fosfato P. La fosforilacin
puede activar o inhibir enzimas o canales inicos

PK

PKA

Sistema adenil- ciclasa/AMPc

Activacin de canales inicos


AC

GTP

Dianas farmacolgicas de las protena G:


Enzimas: adenil ciclasa (AC) y fosfolipasa.
Canales inicos: especficamente de Ca++ y K+

Funcin de los receptores acoplados


a protenas G.
El receptor tiene 7 hlices transmembrana. Las partes
intracelulares de la molcula del receptor estn asociadas
con una protena G heterotrimrica que en estado de
reposo est unida a GDP.
Tras la unin del ligando (frmaco), el receptor cambia su
conformacin, lo que causa que la subunidad G
intercambie GDP por GTP y se disocie del dmero .
b: La subunidad busca su protena efectora y la activa
(la modula),. espontneamente, escinde el GTP y se
reasocia con el dmero , con lo que la seal del receptor
acaba. El dmero puede unirse a una protena diana
mientras est disociado.

RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD


ENZIMTICA
Ciertos receptores de membrana poseen
actividad enzimtica per se. La porcin
extracelular tiene el dominio de fijacin al
ligando que, al unirse al receptor, provoca
la modificacin necesaria para que la
porcin intracelular del receptor, dotada de
actividad enzimtica, catalice sustratos
especficos.

Ejemplos de estos receptores con actividad


enzimtica:
Cinasas
Los sistemas guanililciclasa

Representacin de una PROTENA CINASA:


(La cual es una protena fosforilante)
Insulina o
factor de
creciemiento

Dominio enlazador de
agonistas

Dominio transmembrana

Ocurre una
autofosforilacin

Dominio de cinasa
Con actividad de
fosforilacin

Se inicia cascadas de sealizacin intracelular que regulan eventos


transcripcionales esenciales para la proliferacin y la
diferenciacin celulares.

Propagacin intracelular de la seal


FOSFORILACIN DE OTRAS PROTENAS

El receptor transporta grupos fosfatos desde ATP


A ciertas protenas especficas dentro de la clula

La mayor parte de las CINASAS fosforilan


residuos de tirosina, y muy escasamente
fosforilan treonina o serina

Ejemplo de receptor como enzima


(receptor de insulina)
Es una glucoproteina transmembrana compleja consistente
en 4 subunidades:

1. Dos subunidades del lado extracelular.


2. Dos subunidades que, poseen un
dominio extracelular, un dominio
transmembrana y un dominio intracelular.

Las subunidades estn unidas entre s por


un puente disulfuro. Adems, cada una de
las subunidades est unidas a una
subunidad por un puente disulfuro
formando un heterotetrmero.

La insulina se une a la porcin N-terminal


de la subunidad y al hacerlo ocasiona un
cambio conformacional de la subunidad ,
cambio que estimula la actividad cinasa del
receptor

Es decir, cuando se activa el receptor por


la insulina, la parte intracelular de una de
las subunidades acta como tirosina
cinasa especfica, e inicia la fosforilacin
de tirosina lo cual ocasiona lo siguiente:

activacin del transportador de glucosa


activacin de factores mitognicos y de crecimiento
sntesis de protenas y lpidos
sntesis de glucgeno

Receptores intracelulares
EL LIGANDO se fija al receptor citoplsmico,
el cual, activado, viaja al ncleo junto con la
hormona.
Ligando
Receptor
Citoplasmtico

RNA mensajero

FORMACIN
DE NUEVAS
PROTENAS

Ribosoma

Una vez en el ncleo, el complejo


hormona-receptor se fija al material
gentico. Dicha fijacin ocurre en sitios
especficos que corresponden
frecuentemente a zonas de la regin
llamada promotora de los genes que se
van a transcribir.

El siguiente paso es la apertura de la doble


hlice del ADN, para permitir que sea
transcrito un mensajero especfico; esto es,
se hace una copia de ARN mensajero a
partir del ADN (transcripcin)

Este ARNm (cido ribonucleico)


mensajero lleva al citoplasma la
informacin para la sntesis de una o varias
protenas; una vez all, el mensaje es
traducido en los ribosomas, formndose las
nuevas protenas.

Importancia clnica del papel


de cada uno de los receptores
La implicancia teraputica de los subtipos
de receptores farmacolgicos es clara, en el
sentido que permite la utilizacin de
frmacos con mayor especificidad y
afinidad por un determinado subtipo de
receptor y evitar as los efectos indeseados
de frmacos menos especficos que actan
sin discriminar los subtipos de receptores.

La desensibilizacin de receptores es un
proceso que se caracteriza por la prdida
de respuesta celular ante la accin de un
ligando endgeno o de un frmaco. Se trata
generalmente de una respuesta
homeosttica de proteccin celular a una
estimulacin excesiva, crnica o aguda

La hipersensibilizacin de receptores es un
proceso que se caracteriza por el aumento
de la respuesta celular ante la accin de un
ligando endgeno o de un frmaco como
resultado de la falta temporal del ligando
del frmaco:

Trminos relevantes
SEMIVIDA: es el tiempo que necesita la concentracin
plasmtica o la cantidad del medicamento en el cuerpo para disminuir
a la mitad.
DEPURACIN: es la medida de la capacidad que tiene el organismo
Para eliminar el frmaco .
Si la depuracin es lenta la vida media se alarga.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN: es el volumen de lquido extravascular
que se requerira para contener todo el frmaco en el cuerpo, en las mismas
concentraciones en las que est presente en sangre o plasma.

BIOEQUIVALENCIA: los frmacos se consideran bioequivalentes


si contienen los mismos ingredientes farmacuticos y tienen potencia o
concentracin, presentacin y vas de administracin idnticas.

Referente a la dosis

FARMACOCINTICA NO LINEAL: se refiere a una falla o cambio de


alguno de los parmetros como eliminacin, volumen de distribucin y
semivida en funcin de la dosis o la concentracin. Por lo regular depende de
la saturacin de la unin a protenas, el metabolismo por el hgado, o el
transporte activo del medicamento a los riones.
TOLERANCIA FARMACOLGICA: estado en el que se produce una
disminucin de la respuesta a un frmaco debido a la administracin repetida
(estmulo excesivo)
IDIOSINCRACIA: se refiere a la caracterstica individual de un individuo.
Por ejemplo, respuesta a un frmaco determinada genticamente.
SINERGIA. Cuando dos o ms frmacos conjuntan su efecto farmacolgico
(objetivo comn). Se potencialaza el efecto.
ANAFILAXIA: Reaccin de hipersensibilidad (alergia) grave e inmediata que
Se presenta en una persona expuesta a un antgeno( alergeno).

Principios de la teraputica

1) Qu entiendes por individualizacin de la


farmacoterapia?
1) Qu importancia tiene el hecho de
individualizar la farmacoterapia?
2) Qu entiendes por tolerancia?
3) Qu entiendes por efecto placebo?
4) Qu relacin existe entre la fase IV de los
estudios clnicos de los frmacos, y la prctica
mdica diaria?

Factores que modifican la respuesta


farmacolgica
Interacciones medicamentosas
Edad
Interacciones medicamentosas
Factores genticos
Sexo
Factores farmacolgicos
Tolerancia

Edad
Los neonatos y los ancianos presentan reducida
capacidad de biotransformacin.
Los neonatos presentan inmadurez metablica
sumada a la inmadurez renal. Por ejemplo,
infantes de 1 a 2 semanas de edad presentan
deficiencia en la UDP-glucuroniltransferasa;
por lo tanto, frmacos que se metabolizan
fundamentalmente por esta va pueden
alcanzar niveles txicos, como es el caso del
cloramfenicol.

Farmacocintica en el anciano

Absorcin y biodisponibilidad
pH gstrico
motilidad intestinal
flujo sanguneo intestinal
Retrazo del vaciamiento gstrico
Disminucin del transporte activo

Farmacocintica en el anciano

Distribucin

de la grasa corporal
del agua corporal total
masa magra
gasto cardiaco
flujo sanguneo renal
flujo sanguneo heptico
albmina srica
alfa-1 glicoprotena cida
de la resistencia vasculares perifricas

Farmacocintica en el anciano

Eliminacin
de la masa heptica
sistema microsomal P450
disminucin de la filtracin glomerular

Metabolismo
Cambios en el hgado
Disminucin del tamao heptico (25-35%)
Disminuye el retculo endoplsmico
Aumenta el espacio extracelular heptico

Disminuye el flujo sanguneo heptico (40% a los 65

aos)
Disminuye la tasa de sntesis de protenas y glucosa
Diminuye el flujo de bilis

Fallas de la homestasis en el
anciano
de la respuesta de los barorreceptores
de la sensibilidad de los receptores
de la respuesta y enlentecimiento a los
estados alterados
Alteracin de la actividad simptica
de la capacidad de excretar agua libre

Aspectos relevantes en el anciano


cambios con la edad en la composicin
corporal
Disminucin de la masa magra (msculo esqueltico)
Disminucin de 10-15% agua corporal total
Aumento del tejido adiposo
hombres de 18 al 36%
mujeres de 33 al 45%
En individuos muy ancianos (prdida de peso y
fragilidad)
Disminucin del gasto cardaco
Aumento de la resistencia vascular perifrica

Aspectos relevantes en el anciano


Excrecin
Consecuencia de los cambios en el rin:
La fase de excrecin de los frmacos es
la ms afectada por la edad !!!
Despus de los 40 aos, la funcin renal
disminuye un promedio de 10% cada 10
aos

Reglas bsicas de la medicacin en el


anciano pueden resumirse en:
Administra el menor nmero de frmacos y con la dosificacin ms sencilla.
Iniciar la medicacin con la mitad de dosis que en el adulto joven e
incrementarla hasta alcanzar la dosis mnima eficaz.
Conocer el estado de las funciones renal, heptica y digestiva del enfermo.
Poseer una suficiente informacin sobre la historia farmacolgica del paciente,
de modo especial sus alergias e intolerancias medicamentosas.
Revisar peridicamente las indicaciones farmacolgicas, la dosis y la duracin
del tratamiento.
Escribir claramente para el paciente o la familia la pauta medicamentosa que ha
de seguir.
Informar al paciente y a la familia de la medicacin, tanto en sus indicaciones
como en sus riesgos.

INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
Las interacciones farmacolgicas pueden conducir a algunos de los
siguientes resultados no deseados (Alcala y cols., 2002; Lpez y
cols., 2005):
Un frmaco puede aumentar el nivel o la eficacia de otro, dando lugar a
una intoxicacin.
Un frmaco puede disminuir el nivel o la eficacia de otro, originando
un fracaso en el tratamiento
La combinacin de frmacos puede dar lugar a reacciones txicas que
no aparecen cuando se administran cada uno de estos frmacos
independientemente.

Inhibidores
La inhibicin se produce por
intermediarios del metabolismo que son
muy reactivos que inactivan
irreversiblemente a la enzima.

Consecuencias clnicas de la
inhibicin metablica
La inhibicin provoca un aumento de la
vida media del frmaco o del compuesto
endgeno cuyo metabolismo es inhibido, lo
cual conlleva a un aumento de la actividad
farmacolgica.
:

Inductores
En general los inductores aumentan la
biotransformados por las enzimas
inducidas.

Consecuencias clnicas de la induccin


enzimtica
Si el metabolito de un frmaco es inactivo, la
induccin enzimtica produce una disminucin en la
intensidad y/o duracin del frmaco cuyo
metabolismo es inducido. Se puede llegar a producir
la tolerancia farmacocintica (barbitricos).
Si el metabolito es la forma activa teraputica del
frmaco, la induccin enzimtica provocar un
aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce
un efecto txico, se aumentar la toxicidad.

Un frmaco inductor puede incrementar el


metabolismo de una sustancia endgena
como la induccin de la UDPglucuroniltransferasa
encargada
de
glucuronidar la bilirrubina y facilitar as su
eliminacin (aplicacin de Fenobarbital a
recin nacidos que tienen ictericia).

Influencia del sexo en el efecto


farmacolgico

Es el estado hormonal de la mujer que


puede influir sobre la actividad enzimtica
microsmica, a las cuales puede activar o
inhibir.

Ejemplos
La testosterona reduce la vida media de la antipirina porque
activa su metabolismo.
Absorcin relativamente ms lenta por Va I.M e I:V debido a
una mayor cantidad de tejido adiposo.
Los anabolizantes aumentan los niveles de oxifenbutazona
porque inhibe su glucuronidacin.
Los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de la
antipirina y la fenilbutazona.

FACTORES GENTICOS

(polimorfismo)
Se refiere a mutaciones genticas en las
enzimas de biotransformacin que
superan el 8% de la poblacin.

FACTORES GENTICOS

(polimorfismo)
Este
fenmeno
fue
descrito
aproximadamente en la dcada de los
70. Se observ que aproximadamente el
7% de la poblacin caucsica tena una
capacidad muy disminuida para hidroxi
lar debrisoquina y espartena. El estudio
demostr
que
estos
individuos
presentaban
polimorfismo
de
la
isoforma del citocromo P450 CYP2D6

Factores genticos
La razn metablica (MR) que corresponde a la
razn entre la debrisoquina recuperada en la orina
como tal y la de su mayor metabolito, la 4-hidroxidebrisoquina despus de la administracin de una
sola dosis variaba polimrficamente en la poblacin
caucsica.
De acuerdo a la razn MR los individuos se
clasifican en metabolizadores pobres (PM) y
metabolizadores extensivos (EM). As, a mayor MR
menor metabolizacin y por tanto los individuos PM
tendrn MR altas (>10) y los EM, bajas (<1).

Factores genticos
Otro ejemplo es el polimorfismo del CYP2C19 que
hidroxila la mefenitona. Poblaciones caucsicas (3%),
orientales (1525%) y negros africanos (4-7%) se
presentan como autosmica recesiva hereditable.

Las variaciones en la biotransformacin ocasionan


serios cambios en la farmacodinamia y farmacocintica
de los frmacos.

hoy el estudio del polimorfismo est en


auge, principalmente de las isoenzimas de
biotransformacin y muy especialmente
de las isoformas del citocromo P450.

La acetilacin lenta de la isoniazida observada


en ms del 50% de la poblacin caucasiana se
debe a una variante en el locus del gen NAT2.

FACTORES
FARMACOLOGICOS
Va de administracin.

Dosis
Unin a protenas
pH urinario

FACTORES PATOLOGICOS
El estrs produce aumento de la biotransformacin debida a
la liberacin de glucocorticoides, inductores de la sntesis
proteica.
Insuficiencia y cncer heptico disminuyen la
biotransformacin.
Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian a menudo
a biotransformacin reducida del hgado.
Los procesos inflamatorios, aumentan la permeabilidad
de membranas, lo cual aumenta la distribucin.

Estudios preclnicos
Fase 0: (estudios preclnicos): su objetivo es
estudiar las acciones farmacolgicas de un
nuevo frmaco, con el fin de definir su
ndice teraputico, toxicidad,
carcinognesis, mutagnesis y
teratognesis. Se realiza en animales con
un seguimiento de 1 a 5 aos (promedio
2,6 aos).

Estudios clnicos
Fase I: se realiza para verificar la
seguridad (toxicidad), a fin de establecer
los parmetros farmacocinticas y por
establecer un intervalo de dosis seguras (se
realizan con un pequeo nmero de
voluntarios sanos (30 a100 voluntarios
sanos)

Fase II: estn diseados para definir mejor


la seguridad (Toxicidad) , y para
proporcionar medidas preliminares de
eficacia (normalmente de 100 a 400
personas sanas). Se continuar vigilando
estrechamente los participantes para
asegurar que el medicamento es seguro y
bien tolerado en los seres humanos.

Fase III: se realiza si el tratamiento


realmente beneficia a las personas
enfermas, y si sus beneficios son mayores
que sus riesgos. Se realiza con poblaciones
an ms grandes (de 100 y 1000
participantes). Adems se compara la
eficacia, la seguridad o el costo del nuevo
frmaco con otros tratamientos en uso.

Fase IV (postcomercializacin): su
objetivo es vigilar la aparicin de
reacciones adversas que no se hayan
detectado en las fases de
precomercializacin.