LEUCEMIA

LINFATICA CRONICA
Dra. Claudia Shanley
Hematologia
Hospital Britnico de Buenos Aires
Epidemiologa
Incidencia:
Es el tipo ms comn de leucemias entre
los adultos
0.8% de todos los cnceres y 30% de las
leucemias
Rara en Asiticos
90% mayores de 50 aos
Relacin por sexo M:F 2:1
Epidemiologa
Etiologa

Factores genticos:
clusters familiares han sido descriptos
La incidencia en familiares es 2-3 veces
La gran mayora espordicos
Factores Inmunolgicos:
Asociacin con sind. Inmunodeficiencias
Radiacin:
No hay evidencia
Epidemiologa
Etiologa (cont)

Cromosomas, Oncogenes y Virosis:
Virus, sin relacin conocida
Alteraciones cromosmicas frecuentes
trisoma 12; 13q14-23.1;11q22.3-23.1
delecin 6q21-23; 17q13
Factores ambientales:
No evidentes
Historia Natural
Es muy variable
La sobrevida est fuertemente
vinculada al estadio al Dx
Debido a que la mayora de los ptes
son ancianos, ms de un 30%
mueren de otras causas
Manifestaciones Clnicas
25% reconocida en un hemograma de
rutina
Los primeros sntomas son fatiga y
astenia
A medida que progresa hay mayor fatiga
no relacionada al grado de anemia
Fiebre, hematomas y prdida de peso
Manifestaciones Clnicas
(cont)
Adenomegalias
Esplenomegalia, Hepatomegalia
Deterioro de la inmunidad humoral y
celular:
10% desarrollan H-Z
Asociado a hipogamma: neumococo,
hemofilus, estafilococo.
Pneumocystis
Manifestaciones Clnicas
(cont)
Rara vez, lesiones osteolticas o
compromiso mediastinal
En etapas terminales los infiltrados
pulmonares y derrame pleural son
frecuentes
Compromiso renal frecuente, pero rara
vez IRC o IRA
Raro el compromiso cutneo
Manifestaciones Clnicas
(cont)
Edema y tromboflebitis (x linfedema u
obstruccin venosa por ganglios)
Gran masa ganglionar (bulky disease) con
progresin histolgica (Sind. de Richter)
en menos del 5%
Leucemia prolinfoctica, menos del 5%
Laboratorio
Eritrocitos: anemia (infiltracin MO,
hiperesplenismo, AHA, etc). Usualmente
normocticos y normocrmicos
Linfocitos: 10.000-200.000/mm
3
, pero
pueden llegar a 500.000. Aspecto
maduro, con escaso citoplasma. Lbiles
al realizar el frotis sombras nucleares
Laboratorio (cont.)
Granulocitos: normales, hasta etapas
avanzadas
Plaquetopenia: por infiltracin de MO,
hiperesplenismo o mecanismo PTA
Otros: Coombs D ++; paraprotena; 2
microglobulina; hipogammaglobulinemia
Inmunomarcacin
CD 19 y CD23 ++ (marcadores B)
Bajos niveles de CD20 +
CD11c y CD25 + en el 50%
CD 5 ++, siempre presente
Mdula Osea
No es estrictamente necesaria para
hacer diagnstico
Infiltracin por linfocitos de 30%
Pattern de infiltracin: nodular,
intersticial, mixto y difuso

Criterios para establecer el Diagnstico
de LLC
National Cancer Institute (NCI)

Linfocitosis absoluta sostenida
(5000/mm
3
o ms), con linfocitos de
aspecto maduro
Caractersticas inmunofenotpicas de
celulas B monoclonales, incluyendo la
expresin de Ag pan-B (CD19, CD20 y
CD23), la coexpresin de CD5 y
inmunoglobulinas de superficie de baja
intensidad (mayor// IgM)
Diagnsticos Diferenciales
Causas Benignas: infecciones virales,
especialmente hepatitis, CMV y EBV.
Otras Neoplasias: Leucemia de clulas
vellosas; linfomas cutneos T; LNH
leucemizados; LNH manto (CD 23-);
leucemia prolinfoctica; leucemia
linfoctica a clulas grandes granulares;
macroglobulinemia de Waldestrn; otras
Factores Pronsticos
Anemia y Trombocitopenia cuando son
por infiltracin de MO
Patron de infiltracin medular
Tiempo de duplicacin linfocitaria <12m
2 microglobulina, WBC >30000/mm
3

Prolinfocitos >10%
Cariotipos complejos
CD 38+; ZAP 70 y genes de IgV no
mutada

-Estudios citogenticos y citomoleculares

- Deteccin de mutaciones de IGVH

- Anlisis de marcadores moleculares

- Evaluacin de regiones telomricas

Factores pronstico
____________________________________________________________
Anomala Frecuencia Caractersticas Clnicas
____________________________________________________________

+12 15-28% Morfologa atpica
Necesidad de tratamiento
Relativamente corta SV

del(13q14) 5-15% Morfologa tpica
(D13S319) 35-60% Pronstico favorable (si es nica alt)

del(11q22) 5-10% LLC tpica
(ATM) 15-40% Linfopatas masivas
Individuos jvenes
Corta SV

del(17p13) 4-17% Ms frecuentemente LLC atpica
(TP53) Enfermedad avanzada
Refractaria a los anlogos de las
purinas y agentes alquilantes
Rearreglos genmicos y caractersticas clnicas
____________________________________________________________
Anomala Frecuencia Caractersticas Clnicas
____________________________________________________________

del(6q) 3-6% Poco definida
Morfologa atpica

t(14;18) 2,4% Poco definida

t(14;19) muy rara LLC atpica
Enfermedad agresiva

t(2;14) muy rara Enfermedad agresiva

____________________________________________________________

Cariotipo normal: 18-20%

Anomalas varias: ~ 8%
Dhner, et al. N Eng J Med 343: 1910-1916, 2000
Rearreglos genmicos y caractersticas clnicas

-No hay diferencias en cuanto
a la evolucin clnica y
respuesta al tratamiento con
la delecin.

-Aparecen al diagnstico o
durante el curso de la
enfermedad.

-Seran seleccionadas por el
tratamiento

Mutaciones de TP53
Zenz et al.Blood 2008; 112 3322-9
Mutaciones de ATM
12% de prevalencia
Asociadas a mal pronstico
Austen et al, Blood 2005; 106: 3175-82
- Protena kinasa que coordina la respuesta celular al
dao al ADN a nivel de rupturas de doble cadena.

- Acta a travs de la fosforilacin de mltiples protenas
blanco

- Es un evento temprano de la progresin tumoral, pero
puede aparecer durante la evolucin clonal.
Evolucin clonal
Adquisicin de nuevas aberraciones genticas
durante
el curso de la enfermedad (14-17% de los casos).
Anomalas observadas en
EC
Citogentica al Diagnstico Evolucin Clonal
Citogentica Convencional
46,XY
46,XY

46,XY,t(11;13)(p15q22)
46,XY,del(6)(q25)

46,XX
46,XX
46,XY
46,XY
46,XY/47,XY; +12
46,XY,t(9;20)(p12p12)
inv(3)(q22q28)
t(1;8)(p34p21), del(6)(q13q21),-8,
add(13)(p11), -13, -16, -19, -22
+6, add(17)(q25)
der(4)t(4;5)(q31q31), +del(9)
(q13q22), der(14)t(10;14)(q22q32)
del(6)(q25)
del(13)(q12q22)
del(11)(q21), del(13)(q14q22)
add(1)(p36), -12, -16
+X, -8
+12, +22
FISH
Normal
Normal, 13q14
Normal

13q14
+12, 11q22
17p13
Citogentica Convencional/FISH
46,XY/47,XY,+12/46,XY,t(2;7)
(p21q23)
Normal
46, XX
Normal
+18

13q14
47, XX,t(10;14)(q22q32),+12
+12
Alteraciones citogenticas de los pacientes con
evolucin clonal
Conclusiones
Marcadores de buen pronstico
- del13q14 como nica alteracin (<80%)
- Cariotipo normal
- IGVH mutada
- Telmeros largos
- Baja actividad de telomerasa
- Ausencia de mutaciones

Pronstico intermedio
+12, del6q, cariotipo simple

Marcadores de mal pronstico
- del17p13 (>20%)
- del11q22
- IGVH no mutada
- Alteraciones estructurales y/o cariotipo complejo
- Presencia de mutaciones
- Telmeros cortos
- Aumento de expresin de telomerasa
Estadificacin (RAI
modificada)
Estado Extensin Riesgo Sobrevida
(aos)
0
Linfocitosis; MO 40% y
SP 5000/mm
3

Bajo >10
I 0 + adenopatas Interm. 7
II 0 I
+esplenomegalia y/o
hepatomegalia
Interm. 7
III 0,I II + anemia
(Hb <11 g/dl)
Alto 2
IV 0,I II + plaquetas
(<100.000/mm
3
)
Alto 2
Indicacin de Tratamiento
La LLC es usualmente indolente
No debe tratarse la enfermedad
estable y asintomtica
El grado de linfocitosis no es
criterio de tratamiento
Indicaciones de tratamiento
Sntomas B progresivos o persistentes
Adenopata compresiva o deformante
Crecimiento progresivo de ganglios, bazo
o hgado (bulky disease)
Estados III y IV
AHA y/o PTA
Rpido tiempo de duplicacin de la
linfocitosis

Tratamiento
La RC no debe ser el objetivo obligado
AHA y/o PTA deben ser tratados slo
con prednisona ( 1 mg/kg/d)
Radiacin: slo para reduccin de
grandes adenomegalias que ponen en
riesgo por su localizacin
Ciruga: slo esplenectoma en AHA
PTA refractarias
Esquemas utilizados
Agentes alquilantes: Clorambucilo;
Ciclofosfamida
Nuclesidos: Fludarabina; Cladribine;
Pentostatin
Combinacin de QT: CVP, CHOP, CFM
MoAB: rituximab, alemtuzumab
QT + MoAB: FC Rituximab
TAMO, TMO, mini ALLO
Problemas Especiales
Sindrome de Richter
Severa hipogamma + infecciones
(IVIg)
Leucemia prolinfoctica