LUPUS ERITEMATOSO

SISTMICO (LES)
By ESTRADA MENDOZA RAL
LES
Prototipo de una
enfermedad multisistmica
de origen autoinmunitario y
se caracteriza por una gran
variedad de anticuerpos,
particularmente ANA
(anticuerpos antinucleares)
Inicio agudo o insidioso
Evolucin crnica
Con remisiones y recadas
Con frecuencia febril
Principalmente lesin de:
La piel
Las articulaciones
El rin
Membranas serosas
Table 6-8. 1997 Revised Criteria for Classification of Systemic Lupus Erythematosus*
Criterion Definition
1. Malar rash Fixed erythema, flat or raised, over the malar eminences, tending to spare the nasolabial folds
2. Discoid rash Erythematous raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging; atrophic scarring may occur
in older lesions
3. Photosensitivity Rash as a result of unusual reaction to sunlight, by patient history or physician observation
4. Oral ulcers Oral or nasopharyngeal ulceration, usually painless, observed by a physician
5. Arthritis Nonerosive arthritis involving two or more peripheral joints, characterized by tenderness, swelling, or effusion
6. Serositis Pleuritis-convincing history of pleuritic pain or rub heard by a physician or evidence of pleural effusion, or
Pericarditis-documented by electrocardiogram or rub or evidence of pericardial effusion
7. Renal disorder Persistent proteinuria >0.5 gm/dL or >3 if quantitation not performed or
Cellular casts-may be red blood cell, hemoglobin, granular, tubular, or mixed
8. Neurologic disorder Seizures-in the absence of offending drugs or known metabolic derangements (e.g., uremia, ketoacidosis, or
electrolyte imbalance), or
Psychosis-in the absence of offending drugs or known metabolic derangements (e.g., uremia, ketoacidosis, or
electrolyte imbalance)
9. Hematologic
disorder
Hemolytic anemia-with reticulocytosis, or
Leukopenia-<4.0 10
9
cells/L (4000 cells/mm
3
) total on two or more occasions, or
Lymphopenia-<1.5 10
9
cells/L (1500 cells/mm
3
) on two or more occasions, or
Thrombocytopenia-<100 10
9
cells/L (100 10
3
cells/mm
3
) in the absence of offending drugs
10. Immunological
disorder
Anti-DNA antibody to native DNA in abnormal titer, or
Anti-Sm-presence of antibody to Sm nuclear antigen, or
Positive finding of antiphospholipid antibodies based on (1) an abnormal serum level of IgG or IgM anticardiolipin
antibodies, (2) a positive test for lupus anticoagulant using a standard test, or (3) a false-positive serologic test
for syphilis known to be positive for at least 6 months and confirmed by negative Treponema
pallidumimmobilization or fluorescent treponemal antibody absorption test
11. Antinuclear
antibody
An abnormal titer of antinuclear antibody by immunofluorescence or an equivalent assay at any point in time and
in the absence of drugs known to be associated with drug-induced lupus syndrome
Frecuencia 1 de cada 2500
en algunas poblaciones
Afectando mayormente
mujeres
Una relacin 9:1
Hispanos y negros
presentan 2-3 veces mayor
LES que en blancos
Habitualmente tercera o
cuarta dcada de la vida
Pero puede manifestarse a
cualquier edad

Espectro de anticuerpos
Produccin de
autoanticuerpos
Algunos Ab reconocen
diversos componentes
nucleares y citoplasmticos
de la clula que no son
especficos de rgano ni
de especie
Otros se dirigen frente Ag
de la superficie celular de
las clulas de la sangre

ANA : se dirigen ante Ag
nucleares y se dividen en 4
categoras:
Ab contra ADN
Ab contra histonas
Ab contra protenas
distintas de las histonas
unidas al ARN
Ab contra Ag nucleolares
Mtodo de deteccin es la
inmunofluorescencia
indirecta: identifica Ab que
se unen a diversos Ag
nucleares (ADN, ARN y
protenas)
El patrn de fluorescencia
nuclear indica el tipo de Ab
en el suero y hay 4 tipos
bsicos
Tincin homognea o
difusa: Ab contra cromatina,
histonas y ocasionalmente
ADN bicatenario
Tincin anular o perifrica:
mayormente Ab contra ADN
bicatenario
Patrn moteado: Ab contra
componentes diversos de
ADN
Patrn nuclear: Ab contra
ARN
La prueba ID para detectar
ANA es sensible por dar
positivo pero no es
especifica por que en otras
enfermedades puede haber
positividad y en algunos
casos hay presencia de
ellos y aumenta con la
edad
Ab contra ADN bicatenario
y el denominado Ag Sm
(Smith) son diagnsticos de
LES
Ab fosfolipdicos: complejos
de protenas con
fosfolpidos presentes en
un 40 a 50%
Etiologa y patogenia
Causa desconocida hasta
el momento
Defecto fundamental : fallo
de los mecanismos que
mantienen la autotolerancia
Y como en las dems
enfermedades
autoinmunitarias hay
factores genticos como
ambientales que participan
en la patogenia
Factores genticos:
enfermedad compleja con
contribucin del MHC y
genes no asociados a dicho
complejo:
Familiares con un mayor
riesgo de desarrollar lupus
eritematoso sistmico
Mayor tasa de concordancia
(> 20%) en los gemelos
monocigticos, en
comparacin con los
gemelos dicigticos (1% a
3%)

Asociaciones de HLA
apoyan el concepto de que
los genes MHC regulan la
produccin de
autoanticuerpos (HLA-DQ)
Aproximadamente 6%
heredan deficiencias de
componentes del
complemento, tales como
C2, C4, o C1q.
La falta de complemento
pone en peligro la
eliminacin de complejos
inmunes circulantes por el
sistema mononuclear
fagoctico, lo que favorece
su deposito en tejidos

En modelos animales se
han identificado loci de
suceptibilidad distintos al
MHC. El ms conocido es
el (NZB x NZW) cepa de
ratones F1. En las
diferentes versiones de
esta cepa, se cree que
hasta 20 loci estn
asociados.
Factores inmunolgicos
Estudios recientes revelan
varias aberraciones
inmunolgicas que en
conjunto resultan en la
persistencia y la activacin
descontrolada de linfocitos
que reaccionan
espontneamente
Defectuosa eliminacin de
las clulas B autorreactivas
en la mdula sea o
defectos en los
mecanismos de tolerancia
perifrica conducen al
fracaso de la autotolerancia
en celulas B
Hay evidencia de que
linfocitos T cooperadores
clulas CD4 + especficos
de Ag nucleosmicos
tambin escapan de la
tolerancia y contribuyen a
la produccin de autoAb
patgenos de alta afinidad
ADN y el ARN nuclear en
complejos inmunes pueden
activar los linfocitos B por
ocupacin de TLR,
normalmente detectan Ag
microbianos (cidos
nucleicos). As, linfos B
especficos para Ag
nucleares reciben segundas
seales de TLR y se activan,
dando mayor produccin de
Ab antinucleares
Anlisis recientes han
mostrado una firma
molecular en linfocitos de
sangre perifrica que sugiere
exposicin al interfern tipo I
Citocinas antivirales
Puede ser que los cidos
nucleicos ocupan TLR en las
clulas dendrticas y
estimulan la produccin de
interferones.


En otras palabras, cidos
nucleicos imitan a sus
homlogos.
El papel de los interferones
es activar las clulas
dendrticas y las clulas B y
promover respuestas Th1,
todo lo cual puede
contribuir a la produccin
de autoAb patgenos.
Otras citociinas que pueden
jugar un papel en la
activacin de linfos B no
regulada incluyen el
miembro de la familia TNF,
BAFF, que promueve la
supervivencia de las
clulas B.
El aumento de la
produccin de BAFF se ha
informado, lo que provoca
intentos de bloquear las
citocinas o su receptor
como terapia para
enfermedades autoinmunes

Factores ambientales
Exposicin a rayos UV
empeora la enfermedad
puede inducir la apoptosis
en las clulas y puede
alterar el ADN de tal
manera que se convierta en
inmungeno, tal vez debido
a un mayor reconocimiento
por TLR
Adems, puede modular la
respuesta inmune, por
ejemplo, estimulando los
queratinocitos para producir
IL 1.
Hormonas sexuales
Durante la edad
reproductiva la frecuencia
es 10 veces mayor en
mujeres que en hombres, y
la exacerbacin se ha
observado durante la
menstruacin normal y el
embarazo.

Medicamentos como la
hidralacina, procainamida,
y d-procainamida
Modelo de la
patologa

Mecanismos de la lesin
tisular
Independientemente de los
mecanismos exactos por
los que se forman
anticuerpos, que son
claramente los mediadores
de la lesin de los tejidos.
La mayora de las lesiones
viscerales son causadas
por complejos inmunes
(tipo III de
hipersensibilidad).

Es una enfermedad compleja, de origen multifactorial
que resulta de las interacciones entre factores
genticos, inmunolgicos y ambientales que actan en
conjunto para producir la activacin de clulas T y
clulas B y el resultado en la produccin de varias
especies de autoanticuerpos patgenos
Morfologa
Son extremadamente variables, como son las manifestaciones
clnicas y el curso de la enfermedad
La mayora de las lesiones caractersticas es resultado de
complejos inmunes se deposita en los vasos sanguneos, los
riones, tejido conectivo y la piel.
Puede haber una vasculitis necrosante aguda que afecta los
capilares, las arterias pequeas y arteriolas en cualquier tejido
La arteritis se caracteriza por depsitos fibrinoide en las
paredes de los vasos.
En las fases crnicas, los vasos sufren un engrosamiento
fibroso con estrechamiento de la luz.

Clinical Manifestation Prevalence in Patients (%)*
Hematologic 100
Arthritis 80-90
Skin 85
Fever 55-85
Fatigue 80-100
Weight loss 60
Renal 50-70
Neuropsychiatric 25-35
Pleuritis 45
Myalgia 35
Pericarditis 25
Gastrointestinal 20
Raynaud phenomenon 15-40
Ocular 15
Peripheral neuropathy 15
Rin
La nefritis lpica afecta hasta un 50%
El principal mecanismo de lesin es el depsito de
complejos inmunes en los glomrulos, las membranas
basales capilares tubulares o peritubulares, y los vasos
sanguneos de mayor tamao.
Otras lesiones pueden incluir los trombos en los capilares,
arteriolas y las arterias glomerulares, a menudo asociada
con anticuerpos antifosfolipdicos
mesangial mnima (clase I); proliferativa mesangial (clase II);
proliferativa focal (clase III); proliferativa difusa (clase IV), y
membranoso (clase V)
Glomerulonefritis lpica mesangial se ve en 10% al 25% de los
pacientes y se caracteriza por la proliferacin de clulas
mesangiales y el depsito de complejos inmunes, sin
participacin de los capilares glomerulares.
Glomerulonefritis proliferativa focal (clase III) se ve en el 20% a
35% de los pacientes, y se define por menos de 50% la
participacin de todos los glomrulos. Las lesiones pueden ser
segmentarias (que afecta slo una parte de los glomrulos) o
global (que incluye todo el glomrulo). Glomrulos afectados
pueden presentar la formacin de media luna, necrosis
fibrinoide, la proliferacin de clulas endoteliales y mesangiales,
la infiltracin de leucocitos, y los depsitos de eosinfilos o
intracapilar trombos
Figure 6-28 Lupus nephritis, focal proliferative type. There are two focal necrotizing lesions in the glomerulus (arrows). (Courtesy of Dr. Helmut Rennke, Department of
Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)
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2005 Elsevier
Glomerulonefritis proliferativa difusa (clase IV) es la forma
ms grave de la nefritis lpica, que ocurren en el 35% a 60%
de los pacientes. Los cambios patolgicos glomerular puede
ser idntica a la nefritis lpica focal (clase III), incluida la
proliferacin de las clulas epiteliales endoteliales,
mesangiales y, a veces, con la ltima produccin de medias
lunas celulares que llenan el espacio de Bowman
Los pacientes con glomerulonefritis difusa son sintomticos,
que muestra hematuria y proteinuria. La hipertensin de leve
a severa insuficiencia renal tambin son comunes.

Figure 6-29 Lupus nephritis, diffuse proliferative type. Note the marked increase in cellularity throughout the glomerulus. (Courtesy of Dr. Helmut Rennke, Department of
Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)
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Figure 6-30 Immune complex deposition in systemic lupus erythematosus. Immunofluorescence micrograph of a glomerulus stained with fluorescent anti-IgG from a
patient with diffuse proliferative lupus nephritis. Note the mesangial and capillary wall deposits of IgG. (Courtesy of Dr. Jean Olson, Department of Pathology, University
of California San Francisco, San Francisco, CA.)
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Glomerulonefritis membranosa (clase V) se caracteriza por un
engrosamiento difuso de las paredes capilares, que es similar a
la glomerulonefritis membranosa idioptica. Esta lesin se
observa en el 10% a 15% de los pacientes con nefritis lpica,
suele ir acompaada de proteinuria severa o sndrome
nefrtico, y pueden ocurrir simultneamente con nefritis lpica
focal o difusa.
los depsitos son en su mayora subepitelial (entre la
membrana basal y las clulas epiteliales viscerales). Depsitos
subendoteliales (entre el endotelio y la membrana basal) se ven
en los tipos de proliferacin (clases III y IV), pero rara vez se
pueden encontrar en la clase I, II, V y la nefritis lpica
Figure 6-31 Immune complex deposition in systemic lupus erythematosus (SLE). Electron micrograph of a renal glomerular capillary loop from a patient with SLE
nephritis shows subendothelial dense deposits corresponding to "wire loops" seen by light microscopy. Deposits are also present in the mesangium. B, basement
membrane; End, endothelium; Ep, epithelium; RBC, red blood cell; US, urinary space (Courtesy of Dr. Edwin Eigenbrodt, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, TX.)
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Cuando son prominentes, depsitos subendoteliales crean
un engrosamiento homogneo de la pared capilar, que son
vistos por microscopa de luz como asas de alambre"
lesin. Estas asas de alambre a menudo se encuentran tanto
en focal y difuso nefritis proliferativa lpica (clase III o IV),
que refleja la enfermedad activa.

Figure 6-32 Lupus nephritis. A glomerulus with several "wire loop" lesions representing extensive subendothelial deposits of immune complexes is seen. (Periodic acid-
Schiff [PAS] stain.) (Courtesy of Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)
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Piel
Eritema caracterstico que afecta el rea facial en forma de
mariposa en un 50% de los pacientes pero tambin se puede
apreciar en extremidades y tronco
Puede haber urticaria, ampollas, lesiones maculopapulares y
ulceraciones
La exposicin a la luz solar provoca o aumenta el eritema
Hay degeneracin vascular en la capa basal; edema en
dermis e inflamacin perivascular
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Articulaciones
La afectacin es tpicamente una sinovitis no erosiva con
poca deformidad, lo que contrasta con la artritis reumatoide
Sistema Nervioso Central
La base patolgica de los sntomas en el sistema nervioso
no est del todo claro, pero se han implicado anticuerpos
contra una protena de la membrana sinptica
Sntomas neuropsiquitricos se han atribuido a una vasculitis
aguda.
En cambio, se observa una oclusin no inflamatoria de los
vasos pequeos por la proliferacin de la ntima, que puede
ser debido al dao endotelial por los anticuerpos
antifosfolpidos.


Sistema cardiovascular
Dao a cualquier capa del corazn
Pericrdico sintomtico o asintomtico est presente en
hasta un 50% de los pacientes.
Miocarditis o la infiltracin de clulas mononucleares, es
menos comn y puede causar taquicardia en reposo y
alteraciones electrocardiogrficas.
Anormalidades valvulares principalmente de las vlvulas
mitral y artica se manifiestan como engrosamiento difuso
que puede estar asociada con la disfuncin (estenosis e/o
insuficiencia)
Endocarditis valvular (Libman-Sacks) era ms comn antes
de que el uso generalizado de los corticoesteroides. Esta
endocarditis verrugosa no bacteriana toma la forma de
depsitos de verrucosos nicos o mltiples de 1 - 3 mm en
cualquier vlvula cardiaca, de forma distintiva en cualquier
superficies de los velos

Figure 6-34 Libman-Sacks endocarditis of the mitral valve in lupus erythematosus. The vegetations attached to the margin of the thickened valve leaflet are indicated by
arrows. (Courtesy of Dr. Fred Schoen, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)
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Bazo
Esplenomegalia, engrosamiento capsular, y la hiperplasia
folicular son caractersticas comunes. Las arterias
peniciladas puede tener hiperplasia concntrica de la intima
y de clulas musculares lisas, dando lesiones de piel de
cebolla

Pulmones
Derrame pleural y pleuritis son las manifestaciones
pulmonares ms comunes, afectando a casi el 50% de los
pacientes. Lesin alveolar con edema y la hemorragia es
menos comn. En algunos casos, hay fibrosis intersticial
crnica e hipertensin pulmonar secundaria.
Otros rganos y tejidos
Los cuerpos de LE, o hematoxilinicos, en mdula sea u
otros rganos son muy indicativos
Los ganglios linfticos pueden estar agrandados con
folculos hiperplsicos o incluso mostrar linfadenitis
necrosante
Caractersticas clnicas
Muy variable en su presentacin clnica
Mujer joven con algunos, pero no necesariamente todos, de
las siguientes caractersticas:
exantema en mariposa en la cara
fiebre
dolor sin deformidad en una o ms articulaciones perifricas
(pies, tobillos, rodillas, caderas, dedos , muecas, codos,
hombros)
dolor torcico pleurtico
fotosensibilidad.
Sin embargo inicialmente es sutil y desconcertante, teniendo
formas tales como una enfermedad febril de origen
desconocido, hallazgos urinarios anormales, o enfermedad
que simula una artritis reumatoide o fiebre reumtica
Se encontraran ANA 100%
Compromiso renal, incluyendo hematuria, cilindros de
glbulos rojos, proteinuria, y en algunos casos el sndrome
nefrtico clsico

El curso de la enfermedad es variable e impredecible.
Algunos casos agudos dan como resultado la muerte en
cuestin de semanas o meses.
Con tratamiento adecuado, la enfermedad se caracteriza por
exacerbaciones y remisiones que abarca un perodo de aos
o incluso dcadas
Incluso sin tratamiento, en algunos pacientes la enfermedad
puede seguir un curso benigno con manifestaciones
cutneas y la hematuria leve durante aos
Causas ms comunes de muerte son la insuficiencia renal y
las infecciones intercurrentes.
Lupus eritematoso discoide
crnico
Las manifestaciones clnicas suelen simular las de LES
Se caracteriza por la presencia de placas cutneas con
grados de edema variables, eritema, descamacin,
taponamiento folicular y atrofia cutnea, rodeados por un
borde eritematosa y elevado.
La cara y el cuero cabelludo generalmente son afectadas
Se limita a la piel, pero el 5% y el 10% desarollan
manifestaciones multisistmicas despus de muchos aos
Lupus eritematoso cutneo
subagudo
Afectacin cutnea predominante
Exantema generalizado, superficial y sin cicatrizacin
(algunos con cicatrizacin)
Algunos pacientes presentan sntomas sistmicos
compatibles como en LES
Se asocia ms a Ab contra Ag SS-A
Genotipo HLA-DR3
Grupo intermedio entre LES y lupus eritematoso localizado
de nicamente en piel
Lupus eritematoso inducido por
frmacos
Similar a LES
En pacientes que reciben una variedad de drogas,
incluyendo la hidralacina, procainamida, isoniacida, y D-
penicilamina: los cuales se asocian a la aparicin de ANA
Pero no presentan sintomatologa de LES
Solo un tercio llegan a presentar artralgias, fiebre y serositis
Afecta muchos rganos pero es infrecuente en renal y SNC
Ab contra histonas
Genotipo HLA-DR4
Remite despus de retirar el frmaco
Artritis reumatoide
Enfermedad inflamatoria crnica que afecta principalmente
las articulaciones, pero puede implicar extra-articulares
tejidos como la piel, los vasos sanguneos, los pulmones y el
corazn
las principales manifestaciones de la enfermedad en las
articulaciones