INFLAMACION

Y
FAGOCITOSIS
INFLAMACION
Respuesta temprana e inespecfica contra
un dao tisular o traumatismo, as como a
la entrada de un microorganismo, toxina o
sustancia irritante
Funcin:
Reparar tejidos daados
Eliminar microorganismos
Controlar diseminacin de la infeccin
-Fsicas: traumatismos, radiaciones, calor, fro...

-Qumicas: agentes qumicos orgnicos
inorgnicos (cidos o bases)

-Biolgicas: bacterias, virus, hongos, parsitos.

-Inmunolgicas: complejos ag-ac; respuestas
mediadas por clulas...
Causas de la inflamacin
Signos de la inflamacin
Celsius (hace 2000 aos), Virchow (1821-1902)
INFLAMACION
- CARACTERISTICAS.
Respuesta vascular (Factores solubles: S.
cininas, coagulacin, fibrinoltico y aminas
vasoactivas)
Alteracin vascular
Cambios permeabilidad
Respuesta celular
Extravasacin de clulas
Activacin celular

INFLAMACIN
Normalmente es una respuesta protectora
que mantiene la salud e integridad del
organismo

Inflamacin excesiva puede causar
enfermedad:
Artritis Reumatodea
Lupus Eritematoso Generalizado
Diabetes Mellitus
Ateroesclerosis
otras

Minutos
Horas
Horas
a pocos (3-5) das
Pocos (3-5)
a varios (7-14) das
Varios das
semanas, aos
SOBREAGUDA
AGUDA
SUBAGUDA
CRNICA y
CRNICA-ACTIVA
Estmulo
TIEMPO
Modificado: Slauson, D.O. y Cooper, B.J. (2002). Mechanisms of Disease. A Texbook of Comparative General Pathology. Mosby. EEUU
INFLAMACION
EFECTOS LOCAL
EFECTOS SISTEMICOS


INFLAMACION
AGUDA. Corta duracin
Respuesta temprana contra daos o antgenos
Exudacin de fluidos o edema
Migracin leucocitos (neutrofilos)

CRONICA. Larga duracin. Estmulo
prolongado por ms de 2 semanas
Exudacin de fluidos
Infiltracin, monocitos o macrfagos, linfocitos,
clulas plasmticas)
Proliferacin de vasos sanguneos y fibrosis
Necrosis tisular
Clasificacin de la inflamacin.
Duracin
a. Sobreaguda
b. Aguda (4-6 horas hasta 3-5 das)
Vasos repletos de sangre. Trombos (a veces)
Hemorragias locales
Edema
Fibrina
Infiltrado leucocitario creciente (neutrfilos y pocas clulas
mononucleares)
Ndulos linfticos aumentados tamao (leve)
Clnica: signos cardinales
c. Subaguda
d. Crnica
Clasificacin de la inflamacin.
Duracin
a. Sobreaguda
b. Aguda
c. Subaguda (pocos das-pocas semanas)
Menor gravedad de procesos vasculares (edema e hiperemia)
Cambia el tipo celular: hay neutrfilos pero mezclados con clulas
mononucleares (linfocitos, macrfagos y pocas cls. plamticas)
Se suele utilizar este trmino hasta que aparecen signos de
reparacin (angiogenia, fibrosis, etc)
d. Crnica
Clasificacin de la inflamacin.
Duracin
a. Sobreaguda
b. Aguda
c. Subaguda
d. Crnica (varios das, semanas, aos)
Estmulo inflamatorio persistente
La respuesta inflamatoria se acompaa de una respuesta inmune
(adquirida) por la cronicidad
Histolgicamente:
Clulas mononucleares: (Macrfagos)
Clulas tejido conectivo (Fibroblastos)
Fenmenos de reparacin: Fibrosis, neovascularizacin
Inflamacin aguda
Inflamacin aguda
Inflamacin crnica
DAO A TEJIDOS
INFECCIONES
Mediadores
Mediadores
resolucin
Formacin de
Absceso
Regeneracin
de tejido
Inflamacin crnica
Estimulo prolongado:
Infecciones persistentes
autoimunidad
Inflamacin crnica Dao tisular
Tejido de cicatrizacin
- fibrosis
- granulomas
angiogenesis
TNFa e INF g
Fases evolutiva de la respuesta
inflamatoria
Inflamacin por dao tisular
Inflamacin aguda

Eventos hemodimicos
Cambios en el flujo y calibre vascular.
Cambios estructurales en los vasos
sanguneos que aumentan la
permeabilidad vascular.
Paso de los leucocitos del espacio vascular
.
El resultado de todo ello es el acmulo de un
fluido rico en protenas, fibrina y leucocitos.
LLegada de poblaciones celulares al sitio
de inflamacin
ETAPAS EN LA EXTRAVASACION DE CELULAS
DURANTE LA INFLAMACION
Estructura de Molculas de Adhesin
Proteina tipo mucina
Integrina
Oligo-
sacridos
Dominio de lectina
Dominios Igs
Dominios tipo
fibrinonectina
Selectina Superfamilia de Igs
Quimiocinas que participan
en inflamacin
Elementos que participan en la respuesta
inflamatoria
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
2007 Elsevier
Migracin y retencin de clulas T en sitio de
inflamacin
Funcin de la fagocitosis
Remover clulas envejecidas, detritus
celulares, protenas agregadas
Eliminar clulas apoptticas
Captacin y destruccin de microorganismos
Remodelacin de tejido en el desarrollo
embrionario
Mecanismo de ingreso de nutrientes para la
clula
Es esencial para la supervivencia y la
homeostasis
Participacin del macrfago
en la inflamacin crnica
MACROFAGO
Dao tejido
ROI
Proteasas
Factores quimiotacticos (neutrofilos)
Factores de coagulacin
Metabolitos del aa
NO



Fibrosis
Factores de crecimiento ( PDGF, FGF,TGFb
Citocinas fibrigenicas (IL-1 y TNF a)
Angiogenesis (FGF)
Colagenasa
Funcin del macrfago en
la inflamacin crnica
Seales generadas despus
del reconocimiento inicial
Fagocitosis opsnica
Mecanismos de
fagocitosis
Activacin de mecanismos
microbicidas en macrfagos
RESPUESTA PROTECTORA DE LOS LINFOCITOS
TH17
TH17 ES MUY IMPORTANTE EN EL INICIO Y DESARROLLO DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA.

ESTIMULA LA GENERACION DE NEUTROFILOS Y SU MOVILIZACION.

JUEGA UN PAPEL CENTRAL EN LOS MECANISMOS DE PROTECCION
TEMPRANOS, CONTRA DAO POR TRAUMA SEVERO, EL CUAL PODRIA
DERIVAR EN NECROSIS Y SEPSIS.

DE MANERA RELEVANTE FORMA PARTE DE UNA COMPLEJA RED DE
INTERACCIONES ENTRE LA RESPUESTA INMUNE INNATA Y LA RESPUESTA
INMUNE ADAPTATIVA, PARA PROMOVER LA INFLAMACION.

IL-17 ES MUY IMPORTANTE EN EL FUNCIONAMIENTO DE LA BARRERA
INTESTINAL, PROMUEVE EL ESTRECHAMIENTO DE LAS UNIONES
CELULARES EN LA MUCOSA.
MHC I / II
CD1
Presentacin de Antgenos
El MHC
Estructura gnica del
MHC, cromosoma 6
Protenas codificadas en
el cromosoma 6
Fenotipos conocidos
MHC I

LAS VARIACIONES ALELICAS SE
ENCUENTRAN EN LOS SITIOS DE
UNION EN EL SURCO, Y ES EL
RESULTADO DE SUSTITUCIONES DE
DIFERENTES AMINOACIDOS EN
DETERMINADAS POSICIONES (MHC
CLASES I y II).

MHC I
POLIMORFISMOS
Polimorfismos MHC I
Polimorfismos MHC II
MHC I
MHC II
Restriccin en la presentacin
MHC I
Restriccin en la presentacin
MHC II
Superantgenos
Caractersticas de los pptidos en la
presentacin antignica
La presentacin antignica
Procesamiento de
antgenos
MHC I


EL PEPTIDO FORMA UN COMPLEJO ESTABLE CON LA
MOLECULA MHC, DE HECHO LAS MOLECULAS DEL MHC SIN
PEPTIDO SON INESTABLES.

LA UNION ENTRE PEPTIDO Y MOLECULA DEL MHC AL SER
ESTABLE PREVIENE UN INTERCAMBIO DE PEPTIDOS, LO
CUAL SERIA EN DETRIMENTO DE UNA BUENA RESPUESTA
INMUNE


MHC I
COMO SE GENERAN LOS PEPTIDOS ?

LA DEGRADACION DE PROTEINAS EN EL CITOSOL SE LLEVA
A CABO POR UN COMPLEJO PROTEASA MULTICATALITICO,
LLAMADO PROTEASOMA, EL COMPLEJO ESTA FORMADO POR
VARIAS SUBUNIDADES.

HAY PROTEASOMAS QUE SON CONSTITUTIVOS Y OTROS
SON INDUCIDOS POR EL IFN-g, LLAMADOS PROTEASOMAS
INMUNES.

EN EL PROTEASOMA INMUNE LAS SUBUNIDADES CON
SITIOS CATALITICOS, SON PRODUCTO DE LOS GENES LMP2
(b1i), LMP7 (b5i), LMP10 (b2i).


Ubiquitinacin
MHC I
COMO SE GENERAN LOS PEPTIDOS ?
ADEMAS EL IFN-g INDUCE A PA28a Y PA28b, LOS
CUALES SE UNEN CADA UNO EN LOS EXTREMOS DEL
PROTEASOMA, INCREMENTANDO LA LIBERACION DE
PEPTIDOS.

OTRA FUENTE DE PRODUCCIONDE PEPTIDOS PARA
MHC-I ESTA DADA POR ERAAP (ENDOPLASMIC
RETICULUM AMINOPEPTIDASA WITH ANTIGEN
PROCESSING).

EL PLEGAMIENTO EXITOSO DE MHC-I DEPENDE LAS
MOLECULAS CHAPERONAS.


MHC I
COMO SE GENERAN LOS PEPTIDOS ?
ESTA SUSTITUCION SE TRADUCE EN UN CAMBIO EN
LA ESPECIFICIDAD DEL PROTEASOMA, PUES ROMPE
LOS POLIPEPTIDOS DESPUES DE LOS RESIDUOS
HIDROFOBICOS.


ESTO PRODUCE PEPTIDOS CON RESIDUOS
CARBOXITERMINAL, QUE SON PREFERIDOS PARA
ANCLARSE EN LAS MOLECULAS DEL MHC-I AL IGUAL
QUE POR EL SISTEMA DE TRANSPORTE TAP.

MHC I
EN RATONES CON UNA MUTACION QUE AFECTA A TAP
1 y 2, NO HAY TRANSPORTE DE PEPTIDOS AL
RETICULO ENDOPLASMICO, Y EN CONSECUENCIA
DEJABAN DE TRANSPORTARSE MOLECULAS DEL MHC-
I A LA SUPERFICIE CELULAR.

EL COMPLEJO TAP TIENE CIERTA ESPECIFICIDAD POR
PEPTIDOS ENTRE 8 y 16 aa, CON RESIDUOS
HIDROFOBICOS O BASICOS EN EL EXTREMO
CARBOXILOTERMINAL (SON LAS MISMAS
CARACTERISTICAS QUE TIENEN LOS PEPTIDOS QUE
SE UNEN A LAS MOLECULAS DEL MHC-I


MHC I
LOS PEPTIDOS QUE SE UNEN TIENEN aa
HIDROFOBICOS O EN OCASIONES BASICOS.

CAMBIOS EN LOS RESIDUOS EN LOS SITIOS
DE ANCLAJE, PUEDEN PREVENIR SU UNION
CON LA MOLECULA MHC-I

LA UNION CON EL PEPTIDO ES CRITICA
PARA LA EXPRESION DE LA MOLECULA DEL
MHC-I EN LA SUPERFICIE CELULAR.

MHC I
LA UNION ENTRE EL PEPTIDO EN EL NICHO,
ESTA ESTABILIZADA POR LAS UNIONES DE
LOS EXTREMOS CARBOXILOTERMINAL Y
AMINOTERMINAL DEL PEPTIDO, CON LOS
SITIOS INVARIANTES (BOLSAS) EN LOS
EXTREMOS DEL NICHO DE LA MOLECULA DEL
MHC CLASE I

MHC I

LOS PEPTIDOS QUE SE UNEN A UN ALELO DE UNA
MOLECULAS DEL MHC-I, TIENEN LOS MISMOS
RESIDUOS DE aa EN 2 O 3 POSICIONES EN
PARTICULAR A LO LARGO DEL PEPTIDO. LOS
RESIDUOS DE aa QUE INTERACCIONAN SE LES LLAMA
RESIDUOS DE ANCLAJE.


MHC I
LA UNION EN ESTOS EXTREMOS ESTABILIZA
LA UNION, ESTO SE COMPROBO CON
PEPTIDOS ANALOGOS SINTETICOS, EN LOS
CUALES SE HABIA SUPRIMIDO CUALQUIERA
DE LOS EXTREMOS CARBOXILOTERMINAL O
AMINOTERMINAL.

MHC I
EN EL NICHO DE LAS MOLECULAS DEL MHC
CLASE I, SE ACOMODAN PEPTIDOS DE 7 A 9
aa, PEPTIDOS MAYORES PUEDEN
ACOMODARSE, SI SE UNEN PRIMERO POR EL
EXTREMO CARBOXILO TERMINAL, DE
MANERA SUBSECUENTE EL OTRO EXTREMO
ES RECORTADO POR LAS EXOPEPTIDASAS
PRESENTES EN EL RETICULO
ENDOPLASMICO.

MHC I
SIN EMBARGO PEPTIDOS NONAMERICOS SE
UNEN AL MHCI CON UNA AFINIDAD QUE VA
DE 100 A 1000 VECES MAYOR QUE PEPTIDOS
MAS PEQUEOS O MAS LARGOS


MHC I
SIN EMBARGO PEPTIDOS NONAMERICOS SE
UNEN AL MHCI CON UNA AFINIDAD QUE VA
DE 100 A 1000 VECES MAYOR QUE PEPTIDOS
MAS PEQUEOS O MAS LARGOS


MHC I
EN OTROS CASOS PEPTIDOS MAS LARGOS,
SE PUEDEN ACOMODARSE CUANDO EL
PEPTIDO SE ENRROLLA.

ESTAS VARIACIONES INCREMENTAN EL
NUMERO DE ESPECIFICIDADES DE UNION
ENTRE PEPTIDOS Y MOLECULAS DEL MHC-I

MHC I



DESPUES DE UNIRSE A LA CALNEXINA, MHC-I Y
b2MICROGLOBULINA, SE UNEN, PARA DESPUES
FORMAR EL COMPLEJO DE CARGA:
CALRETICULINA, TAPASINA, Y Erp57, UNA TIOL
OXIDOREDUCTASA QUE ROMPE Y REFORMA EL
PUENTE DISULFURO EN EL DOMINIO a2 DE LA
CADENA a DE LA MOLECULA MHC-I

MHC II
UNEN PEPTIDOS MAYORES, SE NECESITAN TRECE aa PARA ACOMODARSE EN EL SURCO.

LOS EXTREMOS CARBOXILOTERMINAL Y AMINOTERMINAL NO SON NECESARIOS.

EL PEPTIDO SE EXTIENDE EN UNA CONFORMACION LINEAL.

LAS BOLSAS SON POCO PROFUNDAS, Y SON MAS PERMISIVAS.

LA UNION SE HACE EN LOS RESIDUOS 1, 4, 6 y 9.

SI EL PEPTIDO ES MUY GRANDE PEPTIDASAS RECORTAN LOS EXTREMOS QUE PROTUYEN
DEL SURCO DE LA MOLECULA MHC-II
DE IGUAL MANERA EL PEPTIDO ES IMPORTANTE EN LA ESTABILIDAD A LA MOLECULA DEL
MHC-II

MHC II
EL CD74 UNIDO A LA MOLECULA MHC-II, ES EL
BLANCO DE LAS PROTEASAS QUE LO DEGRADARAN (2
HORAS ), QUEDANDO EL FRAGMENTO LLAMADO CLIP
(PEPTIDO INVARIABLE ASOCIADO A CLASE II).

EXISTEN LAS CATEPSINAS B, D, S y L, EN RATONES
CON PERDIDA DE D, B y D, PROCESAN BIEN LOS
ANTIGENOS, POR LO TANTO S y L SON LAS
CATEPSINAS CRITICAS.

MHC II

HLA-DM NO SOLO REMUEVE AL CLIP, TAMBIEN
REMUEVE PEPTIDOS CON UNIONES DEBILES,
ASEGURANDO LA UNION DE OTROS PEPTIDOS CON
MEJOR UNION.



HLA-DO REGULA A HLA-DM, Y NO SE EXPRESA EN LA
SUPERFICIE DE LA CELULA.

Va Citoslica
MHC I
Va Endosomal
MHC II
Resumen de las vas de
presentacin







Presentacin de
antgenos por CD1