Manejo mdico de pacientes con paludismo

Jacinto Santiago Meja

Depto Farmacologa, Facultad de Medicina,
UNAM

Abril de 2009
Estado heptico inicial de la infeccin
(fase exoeritroctica)
Forma sangunea de la infeccin
(fase eritroctica)
Ciclo de
vida de
Plasmodi
um
Greenwood et
al., 2008
Ciclo de Plasmodium en el mosquito.
Los esporozoitos alojados en las g. salivales son
inoculadas cuando el mosquito se alimenta.
Trends Parasitology 2002;19:94-101.
El problema del paludismo o malaria
Enfermedad parasitaria ms grave en
el mundo

Sobre todo en pases pobres

Infectan a humanos: Plasmodium
falciparum, P. malariae, P. ovale, y P.
vivax

P. falciparum y P. vivax (los existentes
en Mxico) abarcan la mayor parte de
los 300 a 500 millones de infecciones
mundiales que ocurren cada ao
Actualmente, aprox., 40% de la
poblacin mundial vive en reas de
trasmisin activa (zonas tropicales)

Aunque cada tipo de infeccin causa
enfermedad febril debilitante, slo P.
falciparum conlleva un substancial
riesgo de muerte

La enfermedad es ms severa en
nios y embarazadas

1 a 3 millones de muertes cada ao.
MALARIA O PALUDISMO
1a causa de muerte por protozoarios
Enfermo paldico se caracterizada por sntomas repetitivos,
principalmente fiebre, escalofros y sudoracin profusa; tambin se
puede presentar hepatoesplenomegalia y anemia.
Mosquito (hembra) Anfeles P. falciparum
Latencia 30-35 das
La fiebre est determinada por el ciclo de vida del parsito.
cuando el plasmodio entra la torrente sanguneo (1)
cuando los plasmodios se reagrupan (2) y se dirigen al hgado para
reproducirse (3).
Areas of Malaria Transmission and Antimalarial
Drug Resistance.
Paludismo, estrategias de prevencin
1. Medidas personales p/evitar picaduras del mosquito (zonas endmicas) :
Ropa adecuada, mosquiteros en puertas y ventanas,
Evitar exposicin en horas pico (atardecer hasta el amanecer)
Impregnar con permetrina: ropa, casas de campaa, mosquiteros, etc.
Repelente de insectos: N, N-dietil-3-metilbenzamida (al 30-35 % protege 6
h) p/ adultos y nios >2 meses. Aplicar slo en piel expuesta
Insecticidas

2. Control del transmisor (casi abandonado)
Aplicacin de insecticidas, control de aguas estancadas, etc.

3. Diagnstico y tratamiento con frmacos antipaldicos
En caso de riesgo-quimioprofilaxis
En caso de enfermedad-tratamiento
Paludismo, frmacos tiles
Cloroquina, 1
er
frmaco antimalaria,
brind cura casi mgica por > 30 aos;
empero, la resistencia parasitaria es
extensa

Parsitos sensibles aun en Centroamrica
y Asia

Actualmente, los derivados de
artemisinina (p. ej., artesunato), son
los nicos globalmente efectivos
contra el parsito
1. Quimioprofilaxis
Cloroquina
Mefloquina
Pirimetamina

2. Tratamiento
Cloroquina
Mefloquina
Pirimetamina
Primaquina
Rathore D, et al. Antimalarial drugs: current status and new
developments. Expert Opin Investig Drugs 2005.
Actividad de los antipaldicos en el ciclo del
Plasmodium
Profilaxis. Contra formas
eritrocticas (esquizonticida
sanguneo)
cloroquina, mefloquina,
pirimetamina.

En la erradicacin, adems de los
F anteriores, se usa primaquina,
nico medicamento contra
formas hepticas de infeccin
(esquizonticida tisular).
Esquema de quimioprofilaxis
Profilaxis 1 usa antipaldicos
antes, durante y despus de la
exposicin

Por ej., mefloquina o
cloroquina,
iniciar una semana antes
de llegar al rea en riesgo,
continuar semanalmente
durante la exposicin y
por 4 semanas despus de
abandonar el rea de
transmisin


DETALLES BIOLOGICOS de P. FALCIPARUM
DIGIERE HEMOGLOBIMA PARA
OBTENER HIERRO Y A. A.
ESENCIALES.
LIBERA GRANDES CANTIDADES DE
HEME (FERRIPROTOPORFIRINA, FP).
ALTAMENTE TXICA
P/PLASMODIOS.
LA PERMEABILIDAD
MEMBRANAL, EVENTUALMENTE
LISIS.
TAMBIEN INHIBE LA ACCIN DE
ENZIMAS

A. POLIMERIZACIN DE HEME EN
HEMOZOINA (PIGMENTO
INOCUO).
B. INACTIVACIN DE HEME (70%)
POR GLUTATIN.
PROTECCIN DEL
PARSITO contra
HEME:
Cloroquina, farmacocintica
1 eleccin en Tx y profilaxis
del paludismo, desde
dcada de 1940.
Cloroquina, cintica en el parsito
Entra a la vacuola del parsito intra-eritroctico (transporte activo)

En vacuola (medio cido), el frmaco (bsico) se combina con un protn y
queda atrapado, alcanzando altas concentraciones.

Cloroquina se concentra ms de 1000 veces en la vacuola
Evaluacin: Bases de la toxicidad selectiva, en plasmodio:

Blanco nico en el parsito
Discriminacin entre blancos parasitarios y hospedero targets
Blanco ms importante para el parsito que para el
hospedero
Mayor acumulacin por el parsito
Activacin del frmaco por el parsito


CLOROQUINA (pK
a
= 10.8, 8.4)
CLOROQUINA, EVIDENCIAS DE SU MECANISMO DE ACCION:
ALCALINIZACION. INHABILITA DIGESTION DE HB.
BLOQUEA EL PROCESO DE POLIMERIZACIN DEL HEME DEBIDO A SU HABILIDAD
DE FORMAR UN COMPLEJO CON HEME.
BLOQUEA LA DEGRADACIN DEL HEMO DEPENDIENTE DE GLUTATION (PB
MECANISMO CENTRAL).
Al formar complejos con heme, lo protege de la inactivacin por GSH.
DISMINUCION EN LA SINTESIS DE ADN POR ALTERAR LA ESTRUCTURA TERCIARIA
DEL ACIDO NUCLEICO ?.


Efecto farmacolgico, parsitos
ACUMULACIN DE HEME MATA, VAS:
EFECTO DETERGENTE EN LA MEMBRANAS. ALTERA HOMEOSTASIS DE CATIONES, CONDUCIENDO A
LISIS DEL PARSITO Y ERITROCITO
DAO OXIDATIVO EN LAS MEMBRANAS
PROTEASAS DIGESTIVAS ?
Si la acumulacin de heme, complejos cloroquina-heme, o ambos son suficientes para matar al
parsito, se desconoce.
POSIBLEMENTE EXISTA AFECCIN DE OTRAS BIOMOLECULAS CRTICAS.


?
CLOROQUINA, USOS
1 eleccin en:
Formas eritrocticas de P. falciparum
sensible a
Otras especies de parsitos de
paludismo humano: P. vivax, P. ovale,
P. malariae.
Limpia la parasitemia en 48-72 horas
Sin actividad vs parsitos en estado
heptico.
Utilidad vs P. falciparum est
comprometida por su resistencia

CLOROQUINA, CINTICA Y REACCIONES ADVERSAS:
Raras en dosis y tx
estndar.
Dosis altas a largo plazo
(enfermedades
reumatolgicas):
ototoxicidad reversible,
retinopata, ...
Formulada como sal de
fosfato para uso oral.
Biodisponibilidad y
distribucin (100-1000
L/Kg), t prolongada.
Requiere de dosis de carga
para alcanzar
concentraciones eficaces
rpidamente.
Katzung BG, 8ed
Pirimetamina
Inhibe a dihidrofolato reductasa, interfiere en la
sntesis de purinas, pirimidinas y aminocidos
Combinado con sulfas es activo contra P. falciparum,
Toxoplasma gondii.
Admon. Oral
RAF: Anemia megaloblstica, leucopenia,
pancitopenia, anorexia, vmito. Convulsiones.
Sulfadoxinapirimetamina, 2 lnea en la terapia
antipaldica
Eficaz contra P. falciparum,
resistente a cloroquina y
pirimetamina (disponible desde
1971).
Esta combinacin tiene efecto
sinergista contra la sntesis de
folato, inhibiendo a la
dihidropteroato sintasa y a
dihidrofolato reductasa
Excepto reacciones raras de
idiosincrasia a sulfas, es
muy tolerada
La terapia combinada (como
en el caso de TB, lepra,
cncer, VIH) es una
estrategia para disminuir la
resistencia.
Quinina y mefloquina, terapia eficaz
Mefloquina, sucesor de
cloroquina en 80s.
Sin embargo, con
frecuencia los pacientes
presentan insomnio,
fatiga y efectos
neuropsiquitricos (como
depresin y enojo)

3 mg/kg a la semana, es
propilcticamente
eficaz, excepto en
algunas reas del
sudeste asitico.

Primaquina (no disponible en Mxico) nico
frmaco para prevenir recadas
nico esquizonticida tisular,
til para prevenir recadas
(terapia estandard ), despus de
una infeccin
O cmo profilaxis, despus de la
exposicin
Recently recommended for use as
prophylaxis, primaquine has a
uniquely broad spectrum, killing
liver stages, asexual blood stages
(of P. vivax but not P. falciparum),
and sexual blood stages. In
endemic regions, primaquine is
widely used as a gametocytocide
to prevent infection of
mosquitoes.

Primaquina
Genera radicales libres
Bloquea el transporte electrnico del parsito

Activa contra: P. falciparum vivax, ovale y malarie

Admon. Oral

RAF: nusea, dolor epigstrico, vmito, anemia hemoltica,
cianosis

Contraindicado con medicamentos que provoquen depresin
de mdula sea.
Blancos reales y potenciales
Lecturas recomendadas
1. Okie S. A new attack on malaria. N Engl J Med 2008;358:2425-28. Interactive
Graphic
2. Greenwood BM, Fidock DA, Kyle DE, et al. Malaria: progress, perils, and
prospects for eradication. J Clin Invest 2008;118:1266-76.

3. Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005;352:1565-77.

4. Gua de farmacologa y teraputica. Rodrguez-Carranza R, Vidrio-Lpez H,
Campos-Seplveda AE (editores). McGrawHill-Interamericana, Mxico 2009. Cap.
43 (antipaldicos)

5. NOM-032-SSA2-2000, para la vigilancia, prevencin y control de enfermedades
transmitidas por vector.