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Respuesta inmunitaria y

orgánica ante los tumores


Dr. Rolando Xavier Palacios Vargas
MR III Maxilo Facial
Noviembre, 2009
Introducción
 Las células de los organismos se diferencian y
proliferan siguiendo un programa genético que esta
regulado por estímulos extracelulares. Alteraciones
en este sistema de regulación constituyen la base
genética del cáncer, que se entiende como una
acumulación de mutaciones que afectan a las
células somáticas durante la vida de un
organismo y hacen que estas proliferen de
forma incontrolada.
 La mayoría de los cánceres comienzan de una sola
célula, la cual, ha tenido que acumular mutaciones
en varios genes diferentes antes de llegar a formar
un cáncer.
 El que una determinada célula se convierta en
cancerosa en un momento determinado dependerá
de varios factores, tales como ciertos agentes
químicos e ionizantes, errores durante la duplicación
Malignizacion celular y
sistema inmune
 Los genes relacionados con el cáncer pueden ser de tipo:


 A) genes inductores regulan la proliferación celular,
por lo que generalmente están presentes y son
funcionales en todas las células normales en forma de
protooncogenes pasando a denominarse oncogenes
cuando modifican su actividad normal.


 B) genes supresores, entre los que destaca p54,
inducen mutaciones conducentes a la pérdida en la
capacidad proliferativacelular. A diferencia de los
anteriores, los genes supresores de tumores están
normalmente activos (vigilantes) para evitar el
crecimiento incontrolado de la célula. La pérdida de estos
genes (o su falta de expresión) es un evento común en
muchos tumores.


 Burnet demostró mecanismo de defensa.
 Esto se conoce como teoría de inmunovigilancia y postula
que las células tumorales expresan antígenos, que no
están presentes en las células normales, y que hacen que
la célula tumoral sea reconocida por el sistema inmune
como extraña y por consiguiente sea destruida.
 Otras razones (evidencia):
 1. La existencia de una estrecha relación entre la aparición y
desarrollo de cánceres y el estado funcional del sistema
inmune. Por ejemplo, la incidencia de cánceres es mayor
en inmunodeficiencias.
 2. La terapia biológica a veces llamada inmunoterapia,
bioterapia o terapia modificadora de la respuesta
biológica ha demostrado ser eficiente enfermos con
cáncer.
 3. Se ha descrito infiltración celular, principalmente linfocitos
y macrófagos, en tumores.
 4. Se ha encontrado en individuos portadores de cáncer la
Mecanismos efectores
antitumorales

Los mecanismos responsables de la
acción citostática y citotóxica del
sistema inmune son muy
heterogéneos.
Acción antitumoral
linfocitos T
Tanto las células CD4 como las células
CD8 tienen capacidad para inducir
resistencia contra el crecimiento
tumoral, aunque por mecanismos
distintos. Las células CD8 ejercen un
efecto antitumoral directo,
presumiblemente debido a la
capacidad citotóxica de éstas,
mientras el efecto mediado por CD4
se debe a la producción de citocinas.
Acción antitumoral de células
NK
Las células NK poseen una importante
capacidad de lisis de células
tumorales in vitro e in vivo. Así,
mediante la reconstitución de
animales irradiados con células NK,
se ha observado regresión de ciertos
tumores. De igual manera, se ha
demostrado en humanos, que suelen
ser de mejor pronóstico aquellos
tumores que se encuentran
infiltrados con células NK.
Acción antitumoral de
macrófagos
Los macrófagos son constituyentes
importantes en el infiltrado celular de
los tumores y pueden afectar al
crecimiento tumoral por varias vías.
Pueden influir directamente
inhibiendo la proliferación de células
tumorales, y promueven también la
formación de estroma y
angiogénesis. Además, pueden
atacar directamente a las células
tumorales, sólo o en cooperación con
otros mecanismos efectores.
Acción antitumoral de
mediadores solubles de la
respuesta
Los factoresinmune
químicos de la respuesta
inmune cuya acción se ha
demostrado más efectiva frente al
desarrollo y crecimiento de la célula
tumoral son el interferón g, la
interleucina 2 y el factor necrosante
tumoral. Junto a estos, la respuesta
inflamatoria antitumoral hace que se
produzcan otros muchos factores
solubles que van a inhibir el
crecimiento y desarrollo tumoral.
ANTÍGENOS TUMORALES
Al menos alguno de los
mecanismos de la oncogénesis
involucra la alteración
estructural de genes implicados
en diferenciación y/o
proliferación. Esto daría lugar a
la aparición de proteínas
alteradas que funcionarían como
verdaderos antígenos. En
general los antígenos tumorales
se pueden dividir en:
En general los antígenos tumorales se
pueden dividir en:
Antígenos específicos de
tumores (TSA):
 Son antígenos que solo aparecen en tumores
y por tanto son exclusivos para estas
células.
 En general, se trata de proteínas citosólicas
con alteraciones estructurales.
 La mayoría de estos antígenos solo se han
encontrado en modelos murinos de
tumores inducidos por carcinógenos, y son
escasos los definidos en tumores humanos.
 Antígenos asociados a tumores (TAA). Se trata de
componentes celulares sobreexpresados o
expresados de forma aberrante. Dentro de estos
antígenos se incluyen:
 1. Antígenos de origen viral. Ejemplo; papiloma
humano presentan una fuerte asociación con virus y
expresan una serie de productos virales. En algunos
casos se ha podido demostrar la existencia tanto de
anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados
frente a estos productos.
 Estos antígenos son siempre específicos del tipo de
virus inductor del tumor, independientemente del
tipo de célula o tejido en donde se desarrolla el
tumor.
 2. Antígenos procedentes de reactivación de genes
embrionarios. Son antígenos producidos
normalmente por células embrionarias o fetales y
 3. Proteínas oncogénicas .Las
mutaciones celulares que conducen a
la aparición de un tumor tienen lugar
en tres tipos de genes: proto-
oncogenes, genes supresores de
tumores, y genes reparadores de ADN.
Estos genes pueden mutar o bien ser
expresados de forma anómala dando
lugar a un producto modificado que
pueden constituir antígenos
específicos de tumor.
 4. Idiotipos. El idiotipo de las
inmunoglobulinas de superficie de las
MECANISMOS DE ESCAPE DE LA
RESPUESTA INMUNOLÓGICA
La aparición de un tumor implica que
las células neoplásicas son capaces
de crecer a pesar de los mecanismos
de control inmunológico. Por ello se
ha postulado que las células
tumorales podrían utilizar diferentes
mecanismos para evitar el
reconocimiento y destrucción del
sistema inmune.
Ignorancia de los antígenos tumorales.
En ciertas ocasiones, los antígenos
tumorales no son presentados al
sistema inmune y en consecuencia
éste no responde.
Esto puede ocurrir en tumores cuyos
antígenos no llegan a los ganglios
linfáticos, son endocitados o el tumor
se encuentra en lugares donde no
llega el sistema inmune, como es el
caso del cerebro y ojos.
Baja inmunogenicidad. Un descenso de
las moléculas HLA de la membrana
celular puede hacer que el
reconocimiento inmunológico por
linfocitos CD8 de las células
tumorales no sea posible, y por tanto
no se genere una respuesta inmune
eficaz. Por este motivo el estudio de
las moléculas HLA en el tumor es
importante en el pronostico de los
tumores.
También es importante considerar la
falta de moléculas de adhesión
Supresión de la respuesta inmune
inducida por el tumor.
 Las células tumorales pueden producir
diferentes factores solubles capaces de
inhibir la respuesta inmune, entre los
que se pueden considerar complejos Ag-
Ac preformados y TGF-a ó Il-10 que
como es sabido ejercen una potente
acción inmuno inhibidora.
Inducciónde tolerancia por parte
del tumor.
Estopuede ocurrir en tumores que
carecen de ciertas moléculas de
coestimulación (por ejemplo CD28) o
por la inducción de células de tipo
supresor.
Sobreesxpresión de FASL por las
células tumorales.
En este caso se a induce apoptosis y
muerte de las células del sistema
inmune que acuden al tumor
bloqueando así su acción protectora.
INMUNOTERAPIA
Esteesfuerzo está dirigido al
perfeccionamiento de los sistemas
tradicionales de tratamiento y a
través de la introducción de unas
nuevas formas terapéuticas, para lo
cual se tienen grandes esperanzas
puestas en el desarrollo de la
inmunoterapia
 1. Activación inespecífica del sistema inmune,
por ejemplo con BCG.
 2. Utilización de citocinas, como es el caso de la
IL-2 que actúa generando células LAK y TIL muy
eficientes como antitumorales.
 3. Utilización de anticuerpos monoclonales sin
modificar o unidos a toxinas, enzimas o
radioisótopos poseen capacidad citolítica de las
células tumorales.
 4. Mediante vacunas utilizando virus oncogénicos
a partir de células tumorales modificadas o
alteradas genéticamente.
 5. Mediante terapia génica introduciendo genes
capaces de modular la actividad de la tumoral
(supresión o de genes mutados) o genes