Linfoma de clulas del manto

Introduccin
Se trata de una entidad clnico-biolgica descrita en 1991. Su reconocimiento como entidad
independiente fue una de las aportaciones ms relevantes de las nuevas clasficaciones (REAL-
1994-, OMS). Con anterioridad, los casos de linfoma del manto podan ser interpretados como
linfomas de origen folicular y crecimiento difuso, como formas atpicas de LLC o como linfomas
linfoblsticos del adulto. El reconocimiento de la entidad ha permitido un abordaje teraputico
mucho ms especfico y una evaluacin pronstica correcta de estos pacientes.

Cada ao se diagnostican aproximadamente 66,360 casos nuevos de NHL en los Estados Unidos.
Los pacientes con MCL representan aproximadamente el 6 por ciento del total de los casos
nuevos de NHL cada ao. El MCL se presenta con ms frecuencia
en adultos de edad avanzada; la edad promedio en el momento del diagnstico es de
aproximadamente 65 aos. Se diagnostica con ms frecuencia en hombres que en mujeres; y la
raza blanca corre un riesgo mayor de tener MCL.
Definicin
El linfoma de clulas del manto (MCL) es el resultado de una transformacin maligna de un
linfocito B en el borde exterior de un folculo de un ganglio linftico (la zona del manto). El
linfocito B transformado se multiplica en forma descontrolada y las clulas acumuladas del
linfoma forman tumores en los ganglios linfticos, lo cual provoca un aumento de su tamao.
Las clulas de MCL pueden entrar en los canales linfticos y en la sangre, y pueden
expandirse hacia otros ganglios linfticos o tejidos tales como la mdula, el hgado y el tubo
digestivo.
Etiopatogenia
LCM es un proceso linfoproliferativo derivado de una poblacin de clulas B que no han
pasado por el centro germinal y que expresan CD5.
Las clulas B humanas CD5 positivas estn presentes en los tejidos linfoides fetales y en la
sangre, disminuyendo con la edad. En los adultos, las clulas B CD5 positivas, circulan en
pequeo nmero y se localizan en los folculos primarios y en la zona del manto de los
folculos secundarios. La expresin de CD5 en el LCM es muy alta, recordando la intensidad
que se observa en las clulas B fetales, en contraste con los bajos niveles detectados en las
clulas del manto folicular de los adultos.
Alrededor del 85 % de los pacientes con MCL presentan un cambio gentico de los linfocitos
B en desarrollo que involucra al cromosoma 11 y al cromosoma 14. Esto se llama
translocacin recproca y se abrevia como t(11;14). Como resultado, segmentos pequeos
de los cromosomas 11 y 14 intercambian lugares.
El intercambio ocurre en el sitio del gen de ciclina D1 en el cromosoma 11 y en el sitio de un
gen en el cromosoma 14 que controla la formacin de molculas de anticuerpo. La t(11;14)
provoca una produccin excesiva de ciclina D1, una protena que apoya y dirige la divisin y la
proliferacin celular. La produccin excesiva de la protena ciclina D1 produce masas
(tumores) de linfocitos transformados (clulas de MCL).
En una pequea proporcin de pacientes no se observa la t(11;14). En la mayora de estos
pacientes, hay otros cambios genticos que provocan el exceso de produccin de ciclina D1.
Excepcionalmente, el MCL surge de una sobreexpresin de otros genes de ciclina (por
ejemplo, la ciclina D2 y la ciclina D3).
Etiopatogenia
Signos, sntomas y complicaciones
La mayora de los pacientes con MCL tienen una enfermedad que afecta mltiples ganglios
linfticos y otros lugares del cuerpo. Estos lugares pueden incluir el bazo, la mdula y la
sangre, los ganglios linfticos de la garganta (amgdalas y adenoides), el hgado o el tubo
digestivo. Las clulas de MCL pueden entrar en el cerebro, los pulmones y la mdula espinal.
Los pacientes con MCL pueden sufrir una prdida del apetito y adelgazamiento, fiebre,
sudores nocturnos, nuseas y/o vmitos, indigestin, dolor abdominal o gases, sensacin de
saciedad o molestias a causa de la inflamacin de las amgdalas, el hgado o el bazo (La
hepatomegalia y la esplenomegalia son relativamente frecuentes, presin o dolor en la zona
lumbar que a menudo se extiende hacia una o ambas piernas, o fatiga a causa de presentar
anemia.
Las complicaciones por el avance
de la enfermedad pueden incluir :
Citopenias : neutropenia, anemia y/o
trombocitopenia debido a que el MCL se encuentra
en la mdula sea.
Complicaciones gastrointestinales, pulmonares o del sistema nervioso
central . En el tubo digestivo, puede aparecer un problema conocido
como plipos mltiples del intestino delgado a causa del crecimiento
de las clulas del linfoma.
Leucocitosis : predominio mononuclear, en caso
de una evolucin a la fase de leucemia de la
enfermedad.
Signos, sntomas y complicaciones
Diagnstico
Un paciente con un posible diagnstico de linfoma debe asegurarse de que el subtipo haya
sido correctamente identificado.
El tratamiento depende de conocer el diagnstico especfico.
Los linfomas son diagnosticados por evaluacin del tejido afectado, obtenido de una biopsia
quirrgica, generalmente de un ganglio linftico..
Los anlisis microscpicos del tejido de la biopsia del ganglio linftico pueden determinar que
hay linfoma presente. Se realiza un diagnstico de MCL si el anlisis adicional del tejido
muestra que las clulas de linfoma:
Tienen marcadores en la superficie de las clulas B
Sobreexpresan la protena ciclina D1 dentro de las clulas
Contienen la translocacin 11;14.

Morfologa
Patrones arquitecturales

Los ganglios linfticos afectados muestran una arquitectura borrada por una
proliferacin linfoide atpica, que puede adoptar tres patrones de crecimiento:
zona del manto
nodular
difuso
El patrn de zona del manto se caracteriza por una expansin del rea del manto por
clulas tumorales que rodean centros germinales desnudos reactivos. Este patrn
puede estar asociado con una preservacin parcial de la arquitectura nodal y puede ser
difcil de distinguir de una hiperplasia folicular o de clulas del manto.
De forma alternativa, el patrn nodular puede ser debido a una infiltracin masiva y una
obliteracin de los centros germinales originales por las clulas tumorales.
Centros germinales residuales se pueden ver tambin en tumores con un patrn ms difuso,
aunque en esos casos slo se identifican focalmente.
Morfologa
Variantes Citolgicas


Variantes Citolgicas
Localizaciones extranodales
Mdula sea y sangre perifrica

Diagnstico Diferencial

Etapas del LCM
Hemogramas completos para evaluar la concentracin de glbulos rojos, glbulos blancos y
plaquetas.
Aspiracin y biopsia de mdula sea, para determinar si la enfermedad se ha extendido o no
ms all de los ganglios linfticos, hasta adentro de la mdula sea.
Pruebas de diagnstico por imgenes, incluyendo tomografa computarizada del trax,
abdomen y pelvis, para ver si la enfermedad est presente en los ganglios linfticos
profundos, en el hgado, en el bazo o en otras partes del cuerpo
Anlisis para determinar los niveles de protenas especficas en la sangre, en especial
mediciones de la deshidrogenasa lctica y la beta2-microglobulina, que son marcadores
indirectos de la extensin de la enfermedad y de su tasa de progresin.

Etapas del LCM
Pronstico
El ndice Pronostico Internacional (IPI) y el ndice Pronstico Internacional para Linfoma
Folicular (FLIPI) han sido utilizados en LCM, pero no permiten una buena separacin de las
curvas de sobrevida. Hoster y col., han descripto un nuevo score pronstico, llamado ndice
Pronstico Internacional para LCM (MIPI)
Tratamiento
La mayora de los pacientes con MCL obtienen tratamiento luego del diagnstico y de la
clasificacin de la etapa. Para una pequea cantidad de pacientes con MCL de progresin
lenta (de bajo grado de malignidad) que de otros modos se encuentran en buen estado de
salud, los mdicos pueden recomendar un perodo de observacin atenta, que tambin se
llama observar y esperar, antes de comenzar el tratamiento. En estos casos, el mdico
examinar al paciente cada 2 3 meses, y realizar pruebas de diagnstico por imgenes
cada 3 a 6 meses. Para los pacientes con MCL de bajo grado de malignidad, la terapia
comienza cuando los sntomas se vuelven problemticos o cuando se muestran signos de
progresin (por ejemplo, aumento del tamao de los ganglios linfticos o nuevos ganglios
inflamados). Los pacientes que tienen sntomas en el momento del diagnstico no son
candidatos adecuados para el enfoque de observar y esperar, ya que un tratamiento rpido
generalmente resuelve los sntomas.
Para una enfermedad ms agresiva, por ejemplo si la enfermedad se ha extendido al sistema
nervioso central, se pueden administrar frmacos directamente en el lquido del conducto
raqudeo. Esto se llama terapia intratecal.
Se usan una variedad de combinaciones de quimioterapia y rituximab (Rituxan) para tratar a
los pacientes con MCL. Rituxan est aprobado por la Administracin de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del NHL y otras enfermedades. Es
un anticuerpo monoclonal producido en el laboratorio, que identifica y destruye clulas con
el antgeno CD20, incluyendo las clulas de MCL. Varios estudios recientes muestran que los
pacientes tratados con quimioterapia ms Rituxan presentan una tasa ms alta de respuesta
inicial que la tasa de respuesta alcanzada con quimioterapia sola.

Tipos de tratamiento
Terapias de combinacin. Las combinaciones menos intensas incluyen las siguientes:
R-CHOP [Rituxan, ciclofosfamida, hidroxidaunomicina(doxorrubicina), Oncovin
(vincristina) y prednisona]
R-hyperCVAD modificado [Rituxan, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina
(Adriamycin) y dexametasona alternando con altas dosis de citarabina y metotrexato],
ya sea con o sin un autotrasplante de clulas madre
R-CHOP [Rituxan, ciclofosfamida, hidroxidaunomicina (doxorrubicina), Oncovin
(vincristina) y prednisona] ms radioinmunoterapias
R-FCM [Rituxan, fludarabina (Fludara), ciclofosfamida y mitoxantrona]
Las combinaciones ms intensas incluyen las siguientes:
R-CHOP [Rituxan, ciclofosfamida, hidroxidaunomicina (doxorrubicina), Oncovin (vincristina)
y prednisona] con un autotrasplante de clulas madre
R-hyperCVAD [Rituxan, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina (Adriamycin), y
dexametasona alternando con altas dosis de citarabina y metotrexato]
R-hyperCVAD [Rituxan, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina (Adriamycin), y
dexametasona alternando con altas dosis de citarabina y metotrexato], ya sea con o sin un
autotrasplante de clulas madre
R-DHAP [Rituxan, dexametasona, citarabina y cisplatino]
Tipos de tratamiento
Los tratamientos de quimioterapia ms intensos, como el hyperCVAD, pueden aumentar las
tasas de respuesta, pero pueden ser muy txicos y por lo general se reservan para pacientes
bastante sanos, a menudo de menor edad. Sin embargo, los pacientes ms jvenes tal vez
decidan recibir un enfoque menos intensivo.
Para pacientes de edad avanzada, que no estn en buen estado de salud, los enfoques menos
intensivos son actualmente las nicas opciones. El uso de clorambucil solo, puede ser una
buena opcin para pacientes de edad avanzada o pacientes con comorbilidades serias. Un
estudio sobre la combinacin de los frmacos Treanda y Rituxan mostr que esta
combinacin es ms eficaz y menos txica que el rgimen CHOP estndar y debera
considerarse como tratamiento inicial para pacientes de edad avanzada con MCL.
Trasplante de clulas madre.
La administracin de dosis altas de farmacoterapia y el autotrasplante de clulas madre ha
dado como resultado tasas altas de remisin clnica en pacientes con MCL cuando se realizan
despus de la primera remisin. Los pacientes de mayor edad que estn en estado fsico
excelente son candidatos para un autotrasplante de clulas madre. El autotrasplante
combinado con R-CHOP puede ofrecer una remisin ms larga y ser una opcin para algunos
pacientes de menor edad.
El alotrasplante de clulas madre es la transferencia de clulas madre de un donante al
paciente, luego de la quimioterapia o altas dosis de radioterapia. El alotrasplante de clulas
madre no se usa comnmente para tratar a los pacientes con linfoma, pero a veces se usa
para tratar a pacientes con MCL. El alotrasplante de intensidad reducida puede ser una
opcin de tratamiento en pacientes de edad avanzada
Tratamiento para pacientes con MCL en recada
y/o resistente al tratamiento
Si el MCL de un paciente vuelve despus de una remisin, existe una gran variedad de
opciones de tratamiento. Para pacientes en recada de MCL, un alotrasplante de clulas
madre puede ser una opcin. Para pacientes con MCL resistente, un paciente puede recibir
un rgimen de quimioterapia que no haya sido administrado previamente.
McKay P, Leach M, Jackson R, Cook G, Rule S. Guidelines for the investigation and
management of mantle cell lymphoma. British Journal of Haematology, 2012, 159, 405-426.
Steven H. Swerdlow, Elias Campo, et al. Who Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tises, 2008; 229-232.
Abbasi MR. Mantle cell lymphoma. Medscape. emedicine. medscape.com/article/203085-
overview.
McCall B. Rituximab of benet in mantle cell lymphoma. Medscape Medical News. 13 de
junio de 2011.
Balagu O, Colomo L, Campo E. Linfoma de culas del manto. Revista Espaola de Patologa.
Vol. 37, n. 2, 2004
Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with
advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111: 558-565.

Bibliografa
Gracias