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La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad

gentica de herencia autosmica recesiva,


presente en todo el mundo, pero ms
frecuente en la raza caucsica. Est producida
por un defecto gentico localizado en el
cromosoma 7q, el cual causa alteraciones en
el gen CFTR
La FQ es un trastorno del transporte de iones en las
clulas epiteliales que afecta la secrecin de lquido en
glndulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los
aparatos respiratorio, digestivo y reproductor.

Este trastorno lleva a secreciones anormalmente viscosas,
que obstruyen el paso de los rganos, resultando en la
mayora de las caractersticas clnicas de este trastorno.
Deacuerdo a la CIE
10, dentro de los
trastornos
metablicos se
clasifica a la FQ
como E84
Las primeras observaciones
sobre esta entidad patolgica se
recogen en el folclore popular
del Norte de Europa,
sabor salado
Manuscrito alemn del siglo
XV, la bendicin de Wilder
Elbe contra la
enfermedad de nios
encantados
Peter Paaw .- primeras
descripciones histopatolgicas
de la FQ en 1595, en Holanda
enfermedad del pncreas
Delgada y su pncreas estaba
abultado, cirroso, de color
blanco y brillante;.
Nils Rosen von Rosenstein
( pediatra sueco).
Describio una enfermedad
denominada fluxus coeliasus, que
consista en diarrea, distrofia, falta
de crecimiento, debilidad,
edemas en manos y pies, vientre
distendido y pncreas endurecido
Gerardus Blasius, en 1677,
En 1936, Fanconi estableci una
relacin entre la afectacin
pancretica y la respiratoria,
fibromatosis congnita
familiar del pncreas con
bronquiectasias
1938, Dorothy H. Andersen,
patloga de Nueva York,
utiliz por primera vez el
trmino de
fibrosis qustica de pncreas
1944, Farber esgrimi el
vocablo mucoviscidosis una
enfermedad generalizada que
afectaba a las glndulas
secretoras
Andersen y Hodges, en
1954, concluyeron tras
sus estudios, que la
incidencia familiar era
concordante con una
herencia autosmica
recesiva
1959.- Gibson y Cook
disearon la prueba de
estimulacin del sudor
mediante iontoforesis con
pilocarpina(cloro en sudor)
1963.- Shwachman describi que
un 15% de los enfermos no
presentaban afectacin pancretica,
defini un sistema de puntuacin
clnica de gravedad, que lleva su
nombre, vigente en la actualidad y
describi el mtodo de
conductividad, siendo sta una
tcnica prctica y sencilla para
realizar la prueba del sudor
1952.- Bodian elabor la
hiptesis acerca de la
patogenia de la FQ. Primer
autor que describi las
lesiones patognomnicas del
hgado (cirrosis
biliar focal)
1985.- Universidad de Carolina
del Norte, Michael R. Knowles
y Richard C. Boucher
observaron en los tejidos
epiteliales pulmonares una
disminucin de la secrecin de
cloro y un aumento de la
absorcin de sodio.
1983.- Paul M. Quinton,
en la Universidad
de California, en
Riverside, descubri
que en la capa epitelial de
los conductos
sudorparos exista un
defecto especfico en la
reabsorcin de cloro, y
por ello los pacientes
con FQ mostraban un
sudor con sabor salado.
1989.- Localizacin del gen responsable de la FQ por un grupo de
investigadores liderados por Lap-Chee Tsui y John R Riordan, del
Hospital for Sick Children, en Toronto, y por Francis S. Collins, en la
Universidad de Michigan.

A la protena codificada por este gen y relacionada con el gradiente del
cloro la denominaron Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator (CFTR).

Tambin se identific la anomala gentica ms frecuente que afectaba
al 70% de los enfermos, conocida como F508del, consistente en una
delecin de tres nucletidos que originaba la alteracin del
aminocido fenilalanina en la posicin 508.
Entre las personas de
ascendencia europea,
es la ms frecuente de
las enfermedades
autosmicas recesivas
potencialmente fatales.
Se estima que una de
cada 25 personas de
ascendencia europea y
una de cada 29 personas
de ascendencia askenaz
son portadores de una
mutacin de fibrosis
qustica
En los Estados Unidos, 1 de
cada 20 en pacientes
caucsicos, pero es muy
inferior entre los
afroamericanos, asiticos e
hispanos
Canad tiene cerca de
3.000 habitantes con
esta condicin.
1 por cada 2.500 nacidos vivos
Argentina representa una excepcin en el contexto de Amrica
Latina, con una incidencia de casos mucho mayor a la media de la
regin y muy prxima a la registrada en Estados Unidos o Canad, y
una prevalencia de portadores sanos en la poblacin general de 1 en
30
Aunque es menos
comn en estos grupos,
aproximadamente uno
de cada 46
hispanoamericanos,
uno de cada 65
africanos y uno de cada
90 asiticos son
portadores de al menos
un gen CFTR anormal
La esperanza de vida
al nacer resulta ser
mayor entre los
varones afectados
que entre las
mujeres.
1985.- identificacin de
marcadores
polimrficos tiles para el
diagnstico molecular
El gen CFTR abarca
una secuencia
genmica de 230
kb organizada en
27 exones. El cDNA
identifica un
transcrito de 6,1 kb
con 4.400
nucletidos que
codifican una
protena de 1.480
aminocidos y
170kDa
El defecto principal de la
FQ se relaciona con una
funcin anormal de una
protena de los canales
del cloro epiteliales
codificada por el gen
CFTR, el cual tiene dos
dominios
transmembrana (cada
uno con seis -hlices),
dos dominios de unin a
nucletidos
citoplasmticos (NBDs)
y un dominio regulador
(dominio R) que
contiene los sitios de
fosforilacin para las
protenas cinasa A y C
1.-Regula mltiples canales inicos y varios procesos celulares ms.
Canales de extraccin de cloruro
rectificado, canales de introduccin de
potasio rectificados (kir6.1), el canal
epitelial de sodio (ENaC), canales de las
uniones de hendidura y los procesos
implicados en el transporte de ATP y la
secrecin de moco
El ENaC responsable de la
captacin de sodio desde el
lquido luminal de forma que
este se vuelve hipotnico
El ENaC se inhibe por el CFTR
que funciona con
normailidad; por lo tanto en
la FQ la actividad de ENaC
aumenta, lo que incrementa
mucho la captacin de sodio a
travs de la membrana
apical. Excepto en los
conductos sudorparos donde
la actividad disminuye,
lquido luminal hipertnico
que contiene mucho cloruro
en sudor salado
2.-Las funciones de CFTR son especficas en cada tejido, de forma
que la influencia de una mutacin de CFTR tambin lo es.
Glndulas sudorparas: reabsorbe
los iones cloruro luminales y aumenta
la reabsorcin de sodio a travs de
ENaC
Sudor hipertnico
Epitelio intestinal y
respiratorio: secrecin luminal
activa de cloruro
Prdida o reduccin de
la secrecin de cloruro
hacia la luz y aumenta
absorcion luminal activa
de sodio
Reduce la cantidad de agua en la
capa de lquido superficial que
reviste a las clulas mucosas
En FQ capa de lquido
superficial isotnica
pero de escaso
volumen
3.- El CFTR interviene en el transporte de iones bicarbonato
Los lquidos alcalinos son secretados por
tejidos normales, mientras que los lquidos
cidos se secretan por los epitelios que
albergan alelos mutantes de CFTR

Reduccin del pH luminal
Aumento de la
precipitacin de mucina y
formacin de tapones en
los conductos, con
incremento de la unin de
bacterias.
Insuficiencia pancretica
CLASE I: Sntesis defectuosa de la protena
Ausencia total o parcial de la protena en la superficie apical
de las clulas epiteliales.

CLASE II: Plegamiento, procesamiento y circulacin anormales de
la protena
Se asocian con una falta completa de la protena CFTR en la
superficie apical de las clulas epiteliales. La ms frecuente en DF508
(70%)

CLASE III: Regulacin defectuosa
Impiden la activacin de CFTR porque impiden la unin e
hidrolisis del ATP. Hay una cantidad normal de CFTR en la superficie
apical, pero no es funcional.


CLASE IV: Reduccin de la conductancia
Se producen en el dominio transmembrana. Existe una
cantidad normal de CFTR en la membrana apical pero con una funcin
reducida. Se asocia a un fenotipo ms leve.


CLASE V: Reduccin de la abundancia
Afectan sitios de separacin de intrones en el promotor de
CFTR, lo que reduce la cantidad de protena normal. Fenotipo leve



CLASE VI: Alteraciones de la regulacin de los canales de canales
inicos separados
Afectan el papel regulador de CFTR