Dr.

Luis Antonio Gonzlez

MEDICINA INTERNA
Junio 2014 Primera parte

1987
1988
1993
1994
1995
EVOLUCION DEL
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
C
D

4

+

C
A
R
G
A

V
I
R
A
L

2000
DEFINICIN
Los ARV son medicamentos para el
tratamiento de la infeccin por el VIH *


BAART
BARELY

HAART
HIGHLY


PAART
PARTIALLY


CAART
COMPLETELY

Antirretrovirales Aprobados
(FDA)
ITInAN
87 91 92 94 95 96 97 98 99 00 88 89 90
ITIAN(t)
Inhibidores
fusin
Ziagen
Combivir
Videx Retrovir
Zerit
Hivid
Epivir
Trizivir
Viramune
Sustiva
Norvir
Invirase
Agenerase
Crixivan Fortovase
Kaletra
Viracept
01 02 03
PI
Emtriva
04
Truvada
Telzir
Reyataz
Fuzeon
Kivexa
Viread
05
Aptivus
Un poco de historia
1981:
Se describe por primera vez el Sndrome, aunque
sin nombrarlo cientficamente.
1982:
Investigadores del CDC toman datos con respecto
a los nombres de personas homosexuales que
hubiesen mantenido relaciones sexuales entre s.
(HHHH)
Crean un mapa del Sndrome, cuya forma de
transmisin an no se comprenda. (Gaetan Dugas,
paciente cero)
Sigue la historia
1982:
El desarrollo de la enfermedad en 8 sujetos
hemoflicos tratados con derivados de la sangre,
refuerza la teora del origen viral de la enfermedad,
que desde este momento se llamar oficialmente
AIDS.
1983
Pnico mundial, se pens que la enfermedad
podra transmitirse por el aire y por los utensilios
domsticos, luego de conocerse casos de en nios
en Estados Unidos.
Sigue la historia
1983:
Primera conferencia sobre SIDA, en Denver, Estados
Unidos y se da a conocer en 33 pases.
1984:
Se descubre el retrovirus: Grupo del Dr. Luc Montangnier
(Instituto Pasteur) y el Grupo del Dr. Robert Gallo (USA).
Muere Gaetan Dugas.
El Departamento de salud y servicios humanos de los
Estados Unidos declara que antes de 1990, habra una
vacuna
ms Historia
1985:
Sale al mercado una prueba serolgica de
metodologa inmunoenzimtica, para diagnstico
de la infeccin por HIV.
Ryan White, un nio de 13 aos, hemoflico, es
expulsado de la escuela.
I Conferencia Internacional (Atlanta, Ge).
Al final del ao, el SIDA haba aparecido en 51
pases y ocurre en Sao Paulo, Brasil el primer caso
comprobado de transmisin vertical.
1986:
II Internacional de SIDA, Paris, primeras experiencias.
Aprobacin por la FDA.
BW002: AZT
1987:
Primer Hospital
Especializado en el
manejo del
VIH/SIDA (Londres)
1992:
Se aprueba la combinacina AZT y ddC en adultos
con infeccin avanzada.
1994:
Primeras experiencias con el uso de Inhibidores de
Protesa (IP)
Primera publicacin sobre el estudio Concorde
(monoterapia de AZT vs ddI vs AZT/ddI ).
1994
Primer Informe del uso de la monoterapia de AZT
para la prevencin de la transmisin madre/hijo.
1995:
Se introduce el concepto de nuevas clases de ARV:
NNITR y los IP
1996:
Inicio de la TARGA (HAART), Primera lnea:
2NITR+1NNITR, Segunda lnea: 2NITR+1IP;
1NITR+1NNITR+IP.
1997:
11 ARV en el mercado mundial.
Los resultados sobre regmenes de triple
combinacin demuestran una reduccin de la carga
vrica por debajo de los lmites de deteccin
durante prolongados perodos de tiempo.
1999:
La lipodistrofa, la redistribucin y,
probablemente, la prdida simultnea de grasa en
diferentes partes del cuerpo parecen estar
relacionadas con el uso de los ARV
Capsid
proteins
and viral
RNA
CD4
Receptor
Viral RNA

New HIV
particles
Protease
Attachment Uncoating Reverse
Transcription
Integration Transcription
Translation
Reverse
Transcriptase
Unintegrated
double stranded
Viral DNA
Integrated
viral DNA
Viral
mRNA
Integrase
gag-pol
polyprotein
1 2 3 4
5
6
Assembly and
Release
Protease Inhibitors
Indinavir (Crixivan)
Ritonavir (Norvir)
Saquinavir (Fortovase)
Nelfinavir (Viracept)
Amprenavir (Angenerase)
Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
Atazanavir (Reyataz)


NRTIs
AZT (Zidovudine-Retrovir)
ddI (Didanosine-Videx)
ddC (Zalcitabine-Hivid)
d4T (Stavudine-Zerit)
3TC (Lamivudine-Epivir)
ABC(Abacavir-Ziagen)
FTC (Emtricitabine, Emtriva)
NNRTIs
Efavirenz (Sustiva)
Delavirdine (Rescriptor)
Nevirapine (Viramune)
Nucleus
Cellular DNA
CCR5
or
CXCR4
co-receptor
HIV Virions
nRTI
Tenofovir DF
(Viread)
T-20
(Enfuvirtide,
Fuzeon)
Ciclo de replicacin del VIH y sitios de actividad de
Medicamentos

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV

Supresin virolgica mxima y duradera.

Reconstitucin y/o preservacin de la funcin inmune.

Mejora de la calidad de vida.

Reduccin de la morbi-mortalidad asociada a la infeccin
por el VIH
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauracin y/o preservacin del
Sistema Inmunolgico
3

Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 Mejorar la calidad de vida
SIDA
3-6 Sem Aos (5-10) Meses - Aos
Carga Viral CD4
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomtica
TAR
3-6 Sem Aos (5-10) Meses - Aos
Carga Viral CD4
TAR
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomtica
SIDA
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauracin y/o preservacin del
Sistema Inmunolgico
3

Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 Mejorar la calidad de vida
3-6 Sem Aos (5-10) Meses - Aos
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomtica
SIDA
Carga Viral CD4
TAR
3-6 Sem Aos (5-10) Meses - Aos
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomtica
SIDA
Carga Viral
CD4
TAR
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauracin y/o preservacin del
Sistema Inmunolgico
3

Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 Mejorar la calidad de vida
3-6 Sem Aos (5-10) Meses - Aos
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomtica
SIDA
Carga Viral CD4
TAR
3-6 Sem Aos
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomtica
Carga Viral CD4
TAR
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauracin y/o preservacin del
Sistema Inmunolgico
3

Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 Mejorar la calidad de vida
Deaths per 100 Person-Years
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
D
e
a
t
h
s

p
e
r

1
0
0

P
e
r
s
o
n
-
Y
e
a
r
s
0
25
50
75
100
P
e
r
c
e
n
t
a
g
e

o
f

P
a
t
i
e
n
t

D
a
y
s

o
n

H
A
A
R
T
DEATHS
USE OF HAART
Mortality vs. HAART Utilization
Palella F et al, HOPS Study
MUERTES
USO DE TARGA
Gran variabilidad gentica:

- Alta tasa de replicacin
- Alta frecuencia de mutaciones
(3x10-5/ por ciclo de
replicacin)
- Capacidad recombinante de TR
Ciclo vital del VIH.
**
SITIOS DE ACCION
Frmacos
Antirretrovirales
Inhibidores
entrada
Inhibidores transcriptasa inversa
Inhibidores
de la
proteasa
Analog.
nuclesido
Analog.
nucletido
No anlogos
Enfuvirtide
(T-20)
Maraviroc
Zidovudina
Didanosina
Zalcitabina
Estavudina
Lamivudina
Abacavir **
Emtricitabina
Tenofovir Nevirapina *
Efavirenz
Delavirdina
Saquinavir /R
Indinavir /R
Ritonavir
Nelfinavir
fAmprenavir
/R
Lopinavir /R
Atazanavir /R
Tipranavir /R
Comprehensive
Guideline Summary
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents
in Adults and Adolescents

May 2014
AETC NRC
NRTI
Abacavir (ABC)
Didanosine (ddI)
Emtricitabine (FTC)
Lamivudine (3TC)
Stavudine (d4T)
Tenofovir (TDF)
Zidovudine (AZT, ZDV)

NNRTI
Delavirdine (DLV)
Efavirenz (EFV)
Etravirine (ETR)
Nevirapine (NVP)
Rilpivirine (RPV)
PI
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Fosamprenavir (FPV)
Indinavir (IDV)
Lopinavir (LPV)
Nelfinavir (NFV)
Ritonavir (RTV)
Saquinavir (SQV)
Tipranavir (TPV)

Integrase Inhibitor
Dolutegravir (DTG)
Elvitegravir* (EVG)
Raltegravir (RAL)

Fusion Inhibitor
Enfuvirtide (ENF, T-20)

CCR5 Antagonist
Maraviroc (MVC)

INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE
LA TRANSCRIPTASA REVERSA
Impiden que el VIH cambie de RNA a
DNA
La caracterstica principal es la similitud
estructural al sustrato natural por el que
compiten en la unin a la TR y son
terminadoras de cadena. Necesitan ser
activados.



Inhibidores nuclesidos de la
transcriptasa reversa (INTR)

En este grupo se incluyen:

Zidovudina (AZT)
Lamivudina (3TC)
Estavudina (d4T)
Didanosina (ddI)
Abacavir ** HLA-B*5701
entre otros.


Esta clase de drogas comparte las
siguientes caractersticas:


Se pueden tomar antes o despus de los alimentos
(excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)

En general, no interactan con otras drogas

Todos los INTR pueden producir una condicin clnica
rara pero fatal: acidosis lctica
ADN polimerasa gamma


Cont.(INTR)
(INTR)

Zidovudina (AZT)

Los efectos adversos mas comunes incluyen:
anemia, neutropenia, nauseas, vmitos, cefalea,
fatiga, confusin, malestar, miopatia y hepatitis.

Dosis: 300 mg 2v/d


(INTR)



Lamivudina (3TC o Epivir)

Son poco comunes los efectos adversos.
Puede producir infrecuentemente cefalea,
nauseas y neuropata.

Dosis 150 mg 2 v/d

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS
DE LA TRANSCRIPTASA
REVERSA
Impiden que el VIH cambie de RNA a
DNA
Se incluyen aquellos inhibidores de la TR
que no presentan similitud estructural con el
sustrato natural con el que compiten en la
unin a la TR.
No son terminadores de cadena



Inhibidores no nuclesidos de la
transcriptasa reversa (INNTR)
Pertenecen a esta clase:


Nevirapina (NVP, Viramune)

Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva)

Delavirdina (Rescriptor)


Esta clase de drogas comparte las
siguientes caractersticas:


Pueden causar RASH, que puede llegar
a ser muy severo

(INNTR)

(INNTR)


Nevirapina (NVP, Viramune)


El rash es comn tempranamente en el
tratamiento y puede ser mas severo y mas
frecuente que entre los otros INNRT. *** (>250
cells/L in women, >400 cells/L in men)

Dosis habitual : 200 mg 2 v/d

Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primeros
dias y luego ya 200 mg 1v/d

Efavirenz (EFV, Sustiva, Estocrin)

Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/d
Los efectos colaterales mas comunes son los
relacionados al SNC, entre los mas frecuentes:
Mareos
Cefalea
Insomnio..PESADILLAS.
Dificultad para concentrarse.
Tambin puede producir rash.

(INNTR)

INHIBIDORES DE LA
PROTEASA (IP)
Pertenecen a esta clase:


Indinavir (Crixivan)
Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA)
Nelfinavir (Viracept)

Mecanismo de accin

Previenen la ruptura de los
precursores de las protenas gag
y gag-pol en clulas infectadas
aguda y crnicamente. Previenen
las subsecuentes ondas de
infeccin y son agentes activos
contra VIH tipos 1 y 2.
Cont..
El complejo enzima-substrato tambin
contiene una molcula muy importante de
agua : "water 301
Unica en las proteasas retrovirales comparadas
a otras proteasas de cido asprtico.
Impiden el ensamblaje de nuevos virus
- Si se forman partculas virales, estas no
pueden ensamblarse
El virus defectuoso no podr infectar otras
clulas
Esta clase de drogas comparte las siguientes
caractersticas:


Todos los IPs pueden causar intolerancia
gastrointestinal.

Han sido asociados a hiperglicemia, aparicin
de diabetes mellitus, resistencia a insulina,
lipodistrofia e hiperlipidemia.

Inhibidores de Proteasa
(IP)
Sndrome da
Lipodistrofia
Asociada a
Tratamiento ARV
Lopinavir/ritonavir
(Kaletra)

Los eventos adversos mas comunes son
gastrointestinales, especialmente diarrea.

Como todos los IP Han sido asociados a
hiperglicemia, aparicin de diabetes mellitus,
resistencia a insulina, lipodistrofia e
hiperlipidemia. *

TARGA
Si la verdad es nuestro ms
preciado tesoro, bien haremos
en economizarla.

Samuel Clemens
GRACIAS