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Autor: Ing Luiz Alberto Torres
Diretor Tcnico
luizalberto@engenews.com.br

Tels/Fax: (21) 2456-0833 / 2456-0792 / 3412-4699
Diseo, Construccin y Certificacin
de Salas Limpias en la Industria
Farmacutica y Cosmtica

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Objetivos del Curso
CONCEPTOS BSICOS PARA DISEO, CONSTRUCCIN Y
CERTIFICACIN DE REAS LIMPIAS Y EQUIPOS.
Este trabajo se baso en los siguientes documentos:
- WHO Technical Report Series, N 902 2002

- WHO Technical Report Series, N 937- 2006 - Anexo 2

- ANVISA - RDC 210 04 de agosto de 2003

- ISO 14644-1:1999 - Part 1: Classification of air cleanliness

- ISO 14644-2:2000 - Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove
continued compliance with ISO 14644-1

- ISO 14644-3:2005 - Part 3: Test Methods

- ISO 14644-4:2001 - Part 4: Design, construction and start-up

- ISPE Comissioning and Qualification VOL 5

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METODOLOGA
DE
VALIDACIN

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VALIDACIN
(comprobacin de que la realidad es conforme a la idea)
1
Estrategia del
Planeamiento
2
Planeamiento del
Proyecto
3
Proyecto
4
Construccin
5
Puesto en Marcha
6
Operacin y
Mantenimiento
El Ciclo de Vida del Negocio
La Realizacin del Proyecto
Traduccin de las Ideas para el papel
Traduccin del papel para la realidad
pre-proyecto
~ $
Proyecto
Bsico
~ $

Plan
Maestro
Calificacin
del Proyecto
Calificacin
de la Instalacin
Calificacin
de la Operacin
Calificacin
del desempeo
Proyecto
Detallado
~ $


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Informes
Diagramas de
Proyecto e Instrumentacin
Listas de nmeros
de identificacin TAGs
Informes
Informes
Especificacin Funcional
Especificacin Tcnica
POPs DQ
Diseos P&ID,
y Localizacin
Especificacin de
materiales
SAT y FAT
Lista de
documentos
Hojas de
certificacin IQ
Documentos de
calibracin
Critrios de
aceptacin
POPs IQ
Lista de equipos
de pruebas
Critrios de
aceptacin
Lista de
documentos
POPs PQ
Hojas de
certificacin PQ
PMV
DQ
Control
de cambios
OQ
PQ
IQ
POPs OQ
Validacin
Calificacin DQ / IQ / OQ / PQ
Critrios de
aceptacin
Lista de equipos
de pruebas
Lista de
documentos
Hojas de
certificacin OQ
Ordenes de compra
Comisionamiento

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I S P E
COMISSIONING AND
QUALIFICATION
VOLUME 5

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ISPE

El gestor del Proyecto debe:

Garantizar el desarrollo y la ejecucin de los Planes
de Comisionamiento y Calificacin (ex. PMV) como una
parte integral del plan de Proyecto y cronograma.
Establecer la estructura necesaria para asegurar una
comunicacin clara y consistente entre la Construccin,
Comisionamiento y el Personal de la Calificacin.

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ISPE - Comisionamiento

Que es Comisionamiento?
Como lo definimos para Utilidades Farmacuticas?
Es definido como: poniendo alguna cosa
en condicin de uso y listo para el trabajo.
Recurdese: Es la ltima impresin que dejamos, y no
la primera, que cuenta en nuestro trabajo.

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ISPE - Comisionamiento

Comisionamiento
Un programa de Comisionamiento bien planeado y
ejecutado har:
Acelerar la partida;
Reducir el tiempo de validacin;
Producir documentacin consistente;
Certificar que el producto es producido de acuerdo con
las normas de la GMP;
Utilidades.
Un programa de Comisionamiento bien ejecutado
es una buena prctica de ingeniera

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ISPE - Comisionamiento

Aspectos del Comisionamiento
Las actividades de Comisionamiento deben incluir
todos los aspectos de la etapa de acabado de
cualquier edificio de Utilidades.
Algunos de los aspectos deben incluir:
Organizacin y planeamiento;
Prueba de aceptacin de fbrica;
Prueba esttica (pre-Comisionamiento);
Entrenamiento de Operacin;
Etiquetaje.

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Elaboracin
de
URS

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Es preparada por la industria farmacutica para
definir los parmetros que sern utilizados en el
Proyecto

Deber tener lenguaje simple y de fcil
entendimiento

Cada requerimiento deber ser itemizado y probado


URS
INFORMACIONES

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La URS deber ser utilizada como parte del contrato con
la empresa del Proyecto

Es importante mencionar las normas seguidas y
obligatorias y los tems apenas recomendables

La URS ser utilizada en la elaboracin de los
protocolos de prueba de Performance (PQ)

Deber ser aprobada por el Comit de Validacin


URS
INFORMACIONES

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CONTENIDO

Parmetros necesarios ( capacidades, turnos de trabajo)

Esquema si es posible

Intervalos y limites aceptacin (Temp., HR%, Clasificacin
de las salas, tiempos del proceso, etc)

URS

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CONTENIDO

Interfaces (hombre, mquina, con otros sistemas, etc.)

Relacin con otros documentos (POPs) y Normas

Planes de Mantenimiento

Cronograma

URS

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Verificacin formal de que el Proyecto atendi a
todos los requisitos del usuario.
ANLISIS DE RIESGOS - verificacin de los
aspectos cGMPs del Proyecto.
PROTOCOLOS DE VALIDACIN
CALIFICACIN DE PROYECTO

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PROTOCOLOS DE VALIDACIN
Documento de Base:
Especificaciones del Proyecto (Tcnica)

Principales pruebas:
materiales, utilidades, documentacin, calibracin,
certificado de los materiales utilizados.
CALIFICACIN DE LA INSTALACIN

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PROTOCOLOS DE VALIDACIN
Documento de Base:
Especificaciones Funcionales

Principales pruebas:
Alarmas, displays, informes, sistemas de
control, intertrabados, mensajes de errores,
interface con el operador, etc.
CALIFICACIN DE OPERACIN

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PROTOCOLOS DE VALIDACIN
Documento de Base:
Requerimientos del Usuario (URS).

Principales pruebas:
Tiempos, eficiencia, sistema trabajando en
situacin normal de Operacin.
CALIFICACIN DE PERFORMANCE

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Desarrollo
Especificaciones Tcnicas
Especificaciones Funcionales
Requerimientos URS
I Q
O Q
P Q
pruebas de PQ
pruebas de OQ
pruebas de IQ

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Fuentes de Contaminacin
Mecanismos de Control
Monitoreo
Normas y Estandarizaciones
Instrumentos de Medicin
Metodologa de pruebas
Core Concept

La Micro contaminacin por
Partculas en el Aire

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Aire
Personal
Inicio de la
preparacin
del lote
Equipos
Agua
Origen y transmisin de la contaminacin
Salas Limpias en la Industria Farmacutica
Material de
embalaje

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Partculas Emitidas por Vas Respiratorias




AO

UFCs

DIM.
( Micra )

VEL.
( m/s )

FALA

10
4


De 5 a 150

2,0 (7,2Km/h)

TOSSE

10
5
a 10
6


De 5 a 150

15,0 (54 Km/h)

ESPIRRO

10
5
a 10
6


De 5 a 350

40,0 (144 Km/h)
Fuentes de Contaminacin
Personas
HABLA
ACCIN
TOS
ESTORNUDO

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Fuentes de Contaminacin
Cosmticos
COSMTICOS
N DE PARTCULAS
0,5m
Sombra para ojos

82 millones
Polvo Facial 270 millones
Blush 600 millones
Lpiz Labial 1 billn
Rmel (cilios) 3 billones

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Personas en funcin de
vestimenta y movimientos
Fuentes de Contaminacin
Tamao de
Partculas p/m
0,3 m 0,5 m 0,3 m 0,5 m 0,3 m 0,5 m
Tipo de
Vestimenta
De calle Mandil Overol Completo
Sentado 448.000 300.000 142.00 112.000 14.920 7.450
Moviendo los
brazos
4.450.000 2.900.000 462.000 300.000 48.600 18.700
Girando el Trax 2.240.000 850.000 390.000 267.000 31.700 14.900
Caminando 5.360.00 2.920.000 1.285.000 1.010.000 157.000 56.000

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reas Limpias
reas Controladas
Flujo Unidireccional Clase 100
Cabinas de Seguridad Biolgica
Aisladoras
Sistemas de Filtraje
Mecanismos de Control

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VIABLE

Contaminacin Microbiolgica
NO VIABLE
Contaminacin Fsica
Medio de Locomocin del Microorganismo
Se asocia que para cada 3.500 Partculas No Viables,
una es Viable

Partculas Viables y No Viables en el
Aire

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RDC 210
17. PRODUCTOS ESTRILES
17.1 Consideraciones generales
17.1.1 La produccin de preparados estriles debe ser hecha en
reas limpias, en las cuales la entrada del personal y de materiales
debe ser hecha a travs de cmaras de pasaje.
17.1.2 Las diversas operaciones involucradas en la preparacin de
los materiales (tales como: recipientes y tapas), en la preparacin del
producto, llenado y en la esterilizacin deben ser realizadas en reas
separadas dentro del rea limpia.
17.1.3 Las reas limpias utilizadas en la fabricacin de productos
estriles son clasificadas, siguiendo las caractersticas exigidas para la
calidad del aire, en grados A, B, C y D.
Directrices Complementarias

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Comparacin de los diferentes sistemas de
clasificacin del aire para reas limpias:
WHO N 902 - 2002
WHO
(GMP)
United States
(209e)
United States
(customary)
ISO
14644
EEC
(GMP)
Grado A
Grado B
Grado C
Grado D
M 3.5
M 3.5
M 5.5
M 6.5
Grado A
Grado B
Grado C
Grado D
ISO 5
ISO 5
ISO 7
ISO 8 Clase 100.000
Clase 10.000
Clase 100
Clase 100

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Lmites de microcontaminacin biolgica
WHO Technical Report Series
N 902, 2002



A
< 3 < 3
< 3 < 3
B
10 5 5
5
C
100 50 25 -
D 200
100 50
-
Placas de sedimentacin
(Dimetro 90mm)
UFC / 4horas)
Placas de contacto
(Dimetro 55mm)
(UFC / placa)
Guantes
(5 dedos)
UFC /
guante
Grado Muestreo


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a
Fuente: WHO Technical Report Series, No. 902, 2002.
RDC 210
G
r
a
do
.
En descanso En Operacin
Nmero mximo permitido
de partculas/m
Nmero mximo permitido
de partculas/m
Arriba de
5,0m
0,5 5,0m ..
0,5 5,0m
.
Arriba de
5,0m
A* 3.500 0 3.500 0
B 3.500 0 350.000 2.000
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000
D 3.500.000 20.000 No definido No definido
Sistema de Clasificacin del aire para la
produccin de productos estriles
a
:

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Therapeutic risks
M
a
n
u
f
a
c
t
u
r
i
n
g

E
n
v
i
r
o
n
m
e
n
t

r
e
q
u
i
r
e
m
e
n
t
s

C
l
e
a
n
r
o
o
m

C
l
a
s
s

A

/

B

C
l
e
a
n
r
o
o
m

C
l
a
s
s

C

C
l
e
a
n
r
m
.

C
l
a
s
s

D






O
t
h
e
r
s



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Grado A
Flujo Laminar:
Vertical: Velocidad 0,30m/s
Horizontal: Velocidad 0,45m/s
RDC 210
Mtodos Especficos para obtener las
clasificaciones

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Mtodos especficos para obtener las
clasificaciones
Grados B, C, D
Cambios (renovaciones):
> 20 cambios/h,
con utilizacin de filtros Hepa.
RDC 210

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17. PRODUCTOS ESTRILES
17.7 Instalaciones
17.7.1 Las reas de grado B deben ser proyectadas de forma tal que
todas las operaciones puedan ser observadas del lado de fuera.
17.7.2 En las reas limpias, todas las superficies expuestas deben
ser lisas, impermeables, permitiendo la aplicacin repetida de agentes
de limpieza y desinfectantes, cuando sea el caso.
17.7.3 Las instalaciones deben tener el mnimo de relieve,
estanteras , armarios y equipos.
Directrices Complementarias
RDC 210

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17. PRODUCTOS ESTRILES
17.7 Instalaciones
17.7.4 Los forros deben ser sellados de forma que sea evitada la
contaminacin proveniente del espacio arriba de los mismos.
17.7.5 Los tubos y ductos deben ser instalados de forma que no
creen espacios de difcil limpieza.
17.7.6 Los lavaderos y los desages, siempre que sea posible,
deben ser evitados y no deben existir en las reas donde estn siendo
realizadas operaciones aspticas.

Directrices Complementarias
RDC 210

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17. PRODUCTOS ESTRILES
17.7 Instalaciones
17.7.7 Los vestidores de las reas limpias, deben ser proyectados
bajo la forma de ante-cmaras cerradas y utilizados de modo a permitir
la separacin de diferentes etapas de cambios de ropa.
La utilizacin de vestidores separados de entrada y salida de las reas
limpias puede ser necesarias en algunas ocasiones.
17.7.8 Las dos puertas de las pre-salas no pueden estar
simultneamente abiertas.
Directrices Complementarias
RDC 210

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17. PRODUCTOS ESTRILES
17.8 Equipos
17.8.1 Las reas limpias deben tener un sistema de ventilacin que
suministre aire filtrado y que mantenga una presin positiva del rea en
relacin a las zonas circundantes.
17.8.5 Un sistema de alarma debe ser instalado para indicar la
ocurrencia de fallas en el sistema de ventilacin. Adems, debe ser
colocado un indicador de diferencial de presin entre las reas, donde
tal diferencia es importante. Las diferencias de presin deben ser
registradas.
Directrices Complementarias
RDC 210

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17. PRODUCTOS ESTRILES
17.8 Equipos
17.8.7 No deben ser utilizadas fajas transportadoras que
interconecte reas limpias de grado B a las reas que presenten grado
de clasificacin de aire inferior.
17.8.8 Los equipos utilizados en la produccin de productos
estriles, deben ser elegidos de forma que puedan ser esterilizados por
vapor, por calor seco o por otro mtodo.
17.8.10 Cuando el mantenimiento de los equipos es realizado
dentro de reas limpias, deben ser utilizados instrumentos y
herramientas tambin limpios/desinfectados.
Directrices Complementarias
RDC 210

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SA RA
Horizontal Vertical
RA RA
Nota: SA = suministro del aire
RA = retorno del aire.

Flujo de Aire Unidireccional

ISO 14644 - 4
Modelos de flujo de aire en Salas Limpias

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Flujo del Aire Mixto
SA SA SA SA SA
RA
RA
Modelos de flujo del aire en Salas
Limpias
Nota: SA = suministro del aire
RA = retorno del aire.
ISO 14644 - 4

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Influencia de obstculos fsicos en el flujo
unidireccional y medidas apropiadas para minimizar el
impacto de los mismos
Mejora por ajuste
Obstculos en el flujo
causando turbulencia
Ajustes para el equipo y procedimiento
para mejorar el flujo del aire
ISO 14644 - 4

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Influencia de obstculos fsicos en el flujo
unidireccional y medidas apropiadas para minimizar el
impacto de los mismos
Mejora por estructura
Obstculos en el flujo
causando turbulencia
Ajustes para el equipo y procedimiento para
mejorar el flujo del aire
ISO 14644 - 4

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Influencia de obstculos fsicos en el flujo
unidireccional y medidas apropiadas para minimizar el
impacto de los mismos
Mejora por comportamiento personal
Obstculos en el flujo
causando turbulencia
Ajustes para el equipo y procedimiento para
mejorar el flujo del aire
ISO 14644 - 4

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Influencia de obstculos fsicos en el flujo
unidireccional y medidas apropiadas para minimizar el
impacto de los mismos
fuente de energia
( .
local de mayor velocidad del aire
Obstculos en el flujo
causando turbulencia
Mejora por concepto de flujo de aire
( .
Ajustes para el equipo y procedimiento para
mejorar el flujo del aire
ISO 14644 - 4

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Desarrollo de Aprobacin de Instalacin de Sala Limpia
Etapa de
Aprobacin
Etapa de desarrollo de la
Instalacin de una sala limpia
Clasificacin de la
etapa de ocupacin
Etapa de Calificacin
(cuidados con la salud de
una sala limpia)
Aprobacin del Proyecto Proyecto conceptual
Calificacin Conceptual,
si necesario (modelo)
Condicin de clasificacin
no-formal durante el
Proyecto y Construccin
Diseo de Proyecto y
especificaciones
Construccin de una
Instalacin
Calificacin del
Proyecto
Aprobacin de la
Construccin
Instalacin completa Calificacin de
Instalacin de la sala
limpia
Aprobacin funcional
Equipos agregados
en situ
como construido
Instalacin de equipos
Calificacin de Operacin
de los equipos de
utilidades
Proceso y equipamiento
de proceso en la
Operacin como acordado
en reposo
Instalacin operacional completa
en Operacin
Calificacin de Desempeo
de los equipos de
utilidades
Operadores presentes y proceso
en Operacin
Aprobacin operacional
ISO 14644 - 4

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Anexo D (informativo)
D.1 Consideraciones generales
D.1.1 Dimensin
Deber ser el mnimo necesario, considerando necesidades
futuras.
D.1.2 Organizacin e instalacin del rea de trabajo
En el rea limpia, la estacin crtica de trabajo deber ubicarse
alejada de las entradas y salidas que puedan afectar el flujo de aire.
D.1.3 reas auxiliares y salas limpias adyacentes
Las reas auxiliares debern estar con presiones diferenciales
correctas para no poner en riesgo las reas crticas del trabajo.
Esquema de una instalacin
ISO 14644 - 4

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D.1 Consideraciones generales
D.1.4 Utilidades y equipos auxiliares
D.1.4.1 General
Las utilidades debern ser diseadas e instaladas de tal
forma que no comprometa el rea limpia con contaminantes.
D.1.4.2 Equipo de limpieza al vacio
Deber tener un sistema de filtracin de manera que no
comprometa el rea limpia.
Esquema de una instalacin
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4

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Esquema de una Instalacin
D.2 Acceso
D.2.1 General
La entrada y salida de operadores y materiales en el rea limpia
deben ser minimizadas.
D.2.2 Airlocks
Para mantener la presin diferencial y la integridad del espacio
controlado durante el ingreso y salida, airlocks o pass-thrus sern
normalmente necesarios.
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4

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PASSTHROUGH CON UNIN ACTIVA
Gaxetas inflables para mayor
hermeticidad;
Intertrabado de las puertas

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PASSTHROUGH

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Esquema de una instalacin
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.1 Control y configuracin del vestidor
Para providenciar la proteccin requerida, algunas
consideraciones deben ser tomadas:
a) Entrada: acceso a las reas auxiliares apropiadas para
remover y guardar uniformes no permitidos en el
rea limpia
b) Zona de transicin: donde el uniforme del rea limpia
es guardado, colocado y retirado
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4

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Esquema de una Instalacin
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.1 Control y configuracin del vestidor
c) Zona de acceso: rea donde es realizada la inspeccin
completa de la colocacin del uniforme

Las tres zonas funcionales debern ser separadas.
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4

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VESTIDOR GENERAL Y PARA REAS ISO 8
A/L - AIR LOCK C/R CHANGING ROOM

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VESTIDOR PARA REAS ISO 7

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Esquema de una instalacin
D.2 Acceso
D.2.4 VestIdores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Los requerimientos abajo debern ser definidos:
a) procedimiento para el nmero de personas que pasan
solas o al mismo tiempo
b) procedimiento para cambio de vestimenta
c) frecuencia de reposicin de uniformes
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4

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Esquema de una instalacin
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Consideraciones que deben ser tomadas para la provisin
en el vestidor:
a) almacenaje y disposicin
b) almacenaje antes del uso, provisin y disposicin
de los materiales de consumo y accesorios
c) lavado y secado de las manos u otro proceso de
descontaminacin
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4

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Esquema de una instalacin
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Consideraciones que deben ser tomadas para la provisin
en el vestidor:
d) secuencia de colocacin de los uniformes con
instrucciones claras
e) espejo para que el operador pueda chequear la correcta
colocacin del uniforme
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4

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Construccin y materiales
E.2 Consideraciones para componentes especficos
E.2.1 Techos, paredes y pisos
E.2.1.3 Paredes
Debern tener esquinas redondeadas, ser de material
lavable y resistentes al impacto y abrasin.
E.2.1.4 Pisos
No deben ser resbalosos, porosos.
Deben ser resistentes a la abrasin, a la conductividad (si
es necesario) y a los productos qumicos utilizados.
Deben ser de fcil limpieza.
Anexo E (informativo)
ISO 14644 - 4

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VISOR









Montados con vidrios dobles tipo "cristal transparente", con
esquinas redondeadas en 10, aislacin con caucho tipo neopreno
y con acabado a travs de la aplicacin de silicona asptica en el
color blanco entre uniones.

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CANTO RODADO SANITARIO
Fabricado en perfil de aluminio anonizado para acabado redondeado
en techo, paredes, scalo y esquinas de divisorias. La aislacin es
efectuada con aplicacin de silicona asptica blanca.

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FORRO AUTOPORTANTE
Construido a travs de cuadros en perfil
tubular de aluminio anonizado con llenado
interno en poliuretano expandido
inyectado.

Acabado en plancha de acero carbono
pintado en epxi.

La fijacin del forro ser a travs de perfil
"T" tubular fijados por barras ajustadas
con pernos en la estructura existente.

El acabado entre uniones de placas ser a
travs de aplicacin de silicona fungicida
blanco.

El forro fue proyectado para soportar
carga no permanente de hasta 150 kgf/m
2
.

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Construccin y materiales
E.2 Consideraciones para componentes especficos
E.2.2 Sistemas de tratamiento de aire
Todos los componentes de la Instalacin debern ser capaces de no
retener ni emitir contaminantes.

E.2.3 Mobiliario de los airlocks
El mobiliario de los airlocks y vestidores, debern tener la
menor superficie horizontal posible.
Anexo E (informativo)
ISO 14644 - 4

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Construccin y materiales
E.2 Consideraciones para componentes especficos
E.2.4 reas auxiliares
No debe tener conexin directa con el rea limpia, excepto
en una salida de emergencia.


Anexo E (informativo)
ISO 14644 - 4

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PANEL DE UTILIDADES

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Filtro HEPA

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Flujo
unidireccional
horizontal


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Manmetro

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Flujo unidireccional

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Cabina de
pesaje

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WORLD HEALTH ORGANIZATION

WHO Technical Report Series, N 937,2006

Anexo 2
Suplementary guidelines on good manufacturing
practices for heating, ventilation and air-
conditioning systems for non-sterile
pharmaceutical dosage forms.



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1. INTRODUCCIN

Calentamiento, ventilacin y aire acondicionado
(HVAC) forman un conjunto importante que asegura
la calidad de la manufactura de los productos
farmacuticos.
WHO 937,2006

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GMP MANUFACTURING
ENVIRONMENT
PRODUCT
PROTECTION
PERSONNEL
PROTECTION
ENVIRONMENT
PROTECTION
Protect from product
cross-contamination
Correct temperature &
humidity
Prevent Contact
with dust
Prevent contact with
fumes
Acceptable comfort
conditions
SYSTEMS
Contamination
(products & staff)
SYSTEM VALIDATION
Avoid dust
discharge
Avoid fume
discharge
Avoid effluent
discharge
WHO 937,2006

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4. PROTECCIN
4.1 Producto y personal
4.1.3 ...criterios que deben ser considerados
acabados y estructura de la Construccin
filtrado del aire
renovacin del aire por hora
presin diferencial
localizacin de los difusores terminales y direccin del flujo de
aire
temperatura
humedad
flujo de material
flujo de personal
movimiento de los equipos
proceso a ser realizado
condiciones externas
ocupacin (espacio)
tipo de producto
WHO 937,2006

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4. PROTECCIN

4.1 Producto y personal

4.1.6 El nmero de renovaciones de aire normalmente varia entre 6 y
20 cambios/hora y son normalmente determinados por las
consideraciones siguientes:
nivel de proteccin requerida
calidad y filtrado del abastecimiento de aire
partculas generadas por el proceso de fabricacin
partculas generadas por los operadores
configuracin de la sala, suministro de aire y localizacin de los
captores de filtracin
aire suficiente para alcanzar el efecto de contencin
aire suficiente para compensar la carga trmica generada en la sala
aire suficiente para mantener la presin requerida de la sala

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4. PROTECCIN

4.1 Producto y personal

4.1.7 Las pruebas de clasificacin de las reas debern ser realizadas de acuerdo
con los estados:
aire
como
construdo
aire
aire
en
Operacin
en
descanso
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4. PROTECCIN

4.1 Producto y
Personal

4.1.13 Contaminantes
externos podrn ser
removidos por filtracin
efectiva de suministro de
aire

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AREA EXTERNA
( Calles, Oficinas y Restaurantes)
P
E
R
S
O
N
A
L


SALIDA DE PRODUCTO ACABADO



M
a
t
e
r
i
a
-
P
r
i
m
a


















E
m
b
a
l
a
j
e
s

y

C
o
m
p
o
n
i
e
n
t
e
s

REA DE TRANSICIN
R
e
m
o
v
e

E
m
b
a
l
a
j
e


E
x
t
e
r
n
a

C
A
M
B
I
O


Lleva el personal y el material de las areas externas para
las areas de la fbrica de modo ordenado.
Embalaje Final
REA LIMPIA
Pesaje,
Preparacin,
Fabricacin,
Almacenamiento
de Ampollas.
C
A
M
B
I
O

( Procesos Crticos Protegidos)
Esterilizacin
REA DE
PROCESO CRTICO
(ex. Injetables)

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Pre-filtro
AHU
Filtro principal
Uni-direccional
Turbulento Turbulento
1
2 3
4.1.14 Contaminantes internos debern ser controlados con dilucin y flujo de aire como
en los ejemplos:
Tipos de flujo de aire

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4.1.16 El nivel de proteccin y limpieza del aire para diferentes reas deber ser
determinado de acuerdo con el producto a ser fabricado, el proceso utilizado y la
susceptibilidad de degradacin del producto (Table 1).

Table 1
Examples of levels of protection

Level Condition Example of area

Level 1 General Area with normal housekeeping and maintenance, e.g.
warehousing, secondary packing
Level 2 Protected Area in which steps are taken to protect the exposed
pharmaceutical starting material or product from
contamination or degradation, e.g. manufacturing, primary
packing, dispensing
Level 3 Controlled Area in which specic environmental conditions are
dened, controlled and monitored to prevent
contamination or degradation of the pharmaceutical
starting material or product


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4.2 Filtrado de aire

Table 2

Level of protection Recommended Filtration

Level 1 Primary lters only (e.g. EN779 G4 lters) (G3 NBR 6401)

Level 2 and 3 Production facility operating on 100% outside air:
primary plus secondary lters (e.g. EN779 G4 plus lters)
(G3 + filtro secundrio NBR 6401)
Level 2 and 3 Production facility operating on recirculated plus
ambient air, where potential for cross-contamination
exists: Primary plus secondary plus tertiary lters
(e.g. EN779 G4 plus F8 plus EN1822 H13 lters)
(G3 + F3 + A3 NBR 6401)

Note: The lter classications referred to above relate to the EN1822 and EN779 test
standards (EN 779 relates to lter classes G1 to F9 and EN 1822 relates to lter classes
H10 to U16).

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Figure 8
Comparision of filter test
standards

This figure gives a rough comparision
between the different filter standards
(filter classes should always be
connected to the standard test
method).
EN, European norm (Euronorm); EU, European Union.
999999
5
U 16
999.995 U 15
99.995 H 14
13
12
11 Percentage 99.5 H 12
10 (average) 95 H 11
9 95 85 F9/H10
8 90
75 F8
85
80
75
70
65
60
55
50
45
Percentage 40
(average) 35
95 30
90 25
85 20
80
75
70
65
G1
EN 779 & EN
1822
7
6
5
F7
F6
F5
Percentage
(Integral
value)
14
2
3 G3
G2
4 G4
H13 99.95
Eurovent Class
Eurovent 4/5 (2-9)
Eurovent 4/9 (2-9)
Eurovent 4/4 (10-
14)
Dust spot efficiency
ASHRAE 52/76
BS6540 Part 1
(1985)
Arrestance
(%)
MPPS, DEHS
Aerosol
EN1822
EU
Class
E
N

7
7
9
CEN/TC/195
WG1-G1-F9
WG2-H10-16
E
N

1
8
2
2
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Difusor de baja
induccin
(recomendable)
Difusor de alta
induccin
(evitar)
Sistemas de Tratamiento de Aire

4.2.9 Difusores de aire
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4.3.6 Fig 12 - Las partculas
generadas en la estacin de
pesaje son inmediatamente
extradas a travs de la mesa
perforada, protegiendo as al
operador y al mismo tiempo
protegiendo el producto de la
contaminacin por el operador
por el flujo vertical.


4. PROTECCIN

4.3 Flujo unidireccional
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4.3.8 Fig 13 - La posicin del
operador en relacin a la
fuente de generacin de
contaminantes y el flujo de
aire deber ser determinado
para asegurar que el operador
no esta influenciando en el
flujo de aire, lo que podra
contaminar el producto.
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4. PROTECCIN

4.3 Flujo unidireccional

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4. PROTECCIN

4.3 Flujo unidireccional

4.3.10 Fig. 14 - La figura ilustra
el uso incorrecto de un pesaje
con balanza de piso. La
estructura de la balanza no
deber bloquear el retorno del
aire.


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4. PROTECCIN
4.3 Flujo unidireccional

4.3.10 Fig. 15 - La figura
ilustra la situacin donde una
tambora es abierto debajo
de un flujo vertical
unidireccional.
La entrada de flujo de aire en
la tambora deber ser
evitada pues podra hacer
que el polvo suba y vaya
direccionado al rostro del
operador

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4. PROTECCIN
4.3 Flujo unidireccional

4.3.10 Fig. 16 - La figura ilustra
una mesa de trabajo slida sin
perforacin, pudiendo causar
una deflexin del flujo vertical
unidireccional.
Una posibilidad de solucin es
alejar la mesa 100mm de la
pared.

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4.3.11 Fig 17 - La
eleccin del modelo
de flujo unidireccional
(vertical o horizontal)
deber ser hecha de
tal forma que brinde
la mejor proteccin
para el operador y
para el producto.
4. PROTECCIN
4.3 Flujo unidireccional
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4. PROTECCIN

4.5 Contaminacin Cruzada
4.5.1 Fig - 18 Donde diferentes productos son manipulados al mismo tiempo, en
diferentes salas en un proceso mltiple de manufactura, las medidas debern ser
tomadas para evitar que el polvo no se traslade de una sala para otra.

4.5.3 El pasillo deber ser mantenido con una presin mayor que las salas, y las salas
con las presiones mayores que la atmsfera.

4.5.6 Los productos altamente potentes debern ser manipulados con rgimen de
presin negativa en relacin a la atmsfera.

4.5.15 Nota: La presin diferencial ms utilizada para alcanzar la contencin entre dos
reas adyacentes es de 15Pa, sin embargo, la presin diferencial entre 5Pa y 20Pa es
aceptable. Cuando la presin del Proyecto es muy baja, y las tolerancias estn en los
extremos opuestos, podr ocurrir un flujo invertido.
Por ejemplo: donde la tolerancia de control especificada es 3Pa. La implicacin de la
tolerancia superior e inferior de contencin debern ser evaluadas.
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4. PROTECCIN

4.5 Contaminacin Cruzada

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4. PROTECCIN

4.5 Contaminacin
Cruzada

4.5.22 Airlocks con diferentes
regmenes de cascada de
presin incluyen los tipos:
cascada en el airlock, airlock
drenaje y airlock burbuja.
Fig. 19 - Cascada en el
airlock: alta presin en un lado
en el airlock y baja presin en
el otro lado.
4.5.23 La puertas debern
abrir para el lado de mayor
presin.
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4. PROTECCIN
4.5 Contaminacin Cruzada
Fig. 20 - Airlock drenaje:
baja presin en el interior
y alta presin en ambos
lados externos.

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Fig. 21 - Airlock burbuja:
alta presin en el interior y
baja presin en ambos
lados externos.

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4. PROTECCIN
4.5 Contaminacin Cruzada

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5. CONTROL DE CONTAMINACIN




5.12 Fig. 22 - Cuando el trabajo es con
exposicin de productos tales como hormonas
o productos contaminantes, los operadores
debern utilizar vestimenta totalmente cerrada
donde se suministre aire.
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6. PROTECCIN DEL MEDIO AMBIENTE

6.1 filtracin de polvo

6.1.2 Cuando el producto no es contaminante, el filtro final del sistema de filtracin
podr ser un F9 EN 779 (F3 NBR 6401)

6.1.3 Cuando la substancia es peligrosa, tal como penicilina, hormona, polvos txicos,
enzimas, el filtro terminal del sistema de filtracin deber ser del tipo HEPA en el
mnimo H12 EN 1822 (A1 NBR 6401)

6.1.5 Cuando la manipulacin de componentes peligrosos es necesaria, en el cambio
de los filtros, deber ser instalado un sistema llamado bag-in-bag-out .
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6. PROTECCIN DEL MEDIO AMBIENTE

6.1 Filtracin de polvo ( bag in bag out)


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7. HVAC sistemas y componentes

Nota: El grado de limpieza para la mayora de las producciones de
slidos orales podr ser normalmente alcanzado sin el uso de filtro
HEPA cuando el aire no es recirculado.
La produccin de slidos orales de la manera abierta deber ser
capaz de alcanzar el ISO 14644-1 clase 8 en la condicin descanso
para partculas de 0.5 m y 5m.
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UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE

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VISTA INTERNA DE LA UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE

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Sistemas de Tratamiento de Aire
Subsistemas Principales
+
Production Room
Exhaust air treatment
Central air handling unit
Terminal air treatment
at production room level
Fresh air treatment
(make-up air)

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Filter Silencer
Terminal filter
Weather louvre
Control damper
Fan
Flow rate controller
Humidifier
Heating
coil
Cooling coil
with droplet
separator
Production Room
+
Prefilter
Exhaust Air Grille
Heater
Secondary Filter
Re-circulated air
Sistemas de Tratamiento de Aire
Visin General de los Componentes

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Humidifier Silencer Heating and
cooling units

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Venecianas con tela


Silenciador


Controlador del flujo de aire



Damper de control



Para prevenir la entrada de insectos,
hojas, suciedad y lluvia.

Para reducir el ruido causado por la
circulacin del aire.

Ajuste automtico de volumen de
aire (da y noche, control de presin).

Ajuste fijo de volumen de aire.

Componentes (1)
Sistemas de Tratamiento de Aire
Componentes

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Unidad de calentamiento


Unidad de resfriamiento /
deshumidificador


Humidificador



Filtros


Ductos



Calentar el aire para una
temperatura apropiada

Enfriar el aire para una temperatura
requerida o para remover mezcla del
aire

Para traer el aire para una humedad
apropiada, si est muy baja

Para eliminar partculas de
dimensiones determinadas y / o
micro organismos

Para transportar el aire
Sistemas de Tratamiento de Aire
Componentes
Componentes (2)

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Filtro terminal
AHU con filtro final
Sala de
produccin
+
Sala de
produccin
Filtro HEPA
Filtro HEPA
Sistemas de Tratamiento de Aire
Posicin de los filtros

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7. HVAC sistemas y componentes
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Unidad de tratamiento
de aire central
Aire de retorno
Unidad de filtracin
Sistemas de Tratamiento de Ar
Ventilacin con recirculacin de aire + make up del aire

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W
Lavador de aire (opcional)
Unidad de tratamiento de aire central
Salas de produccin
Unidad de filtracin
Sistemas de Tratamiento de Aire
Ventilacin con 100% de aire externo
(sin circulacin de aire)

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Prueba
Flujo de aire
turbulento o
mixto
Descripcin
Flujo de aire
unidireccional
Presin diferencial en
los filtros
Presin diferencial en la
sala
Velocidad y uniformidad
del flujo de aire
Volumen del flujo de
aire / rate
Paralelismo
Sentido de flujo de aire
2 2
N/A 2, 3
2, 3 Opcional
2 2
2 N/A
2 3

1 = Como construido
(utilizado para QI)

2 = En descanso (utilizado
para QO)

3 = En Operacin
(utilizado para QD)


Las pruebas de IQ no estn mencionadas en esta diapositiva.
Sistemas de Tratamiento de Aire
Calificacin (OQ, PQ)

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Sistemas de Tratamiento de Aire
Prueba
Flujo de aire
turbulento o
mixto
Descripcin
Flujo de aire
unidireccional
Tiempo de
recuperacin
Clasificacin de la sala
(tamao de las
partculas)
Temperatura y
humedad
N/A 2
2 2,3
N/A 2,3


1 = Como construido
(utilizado para QI)
2 = En descanso
(utilizado para QO)
3 = En Operacin
(utilizado para QD)


Las pruebas de IQ no estn mencionadas en esta diapositiva.
Calificacin (OQ, PQ)

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8. COMISIONAMIENTO , CALIFICACIN Y MANTENIMIENTO

8.1 Comisionamiento

8.1.1 El Comisionamiento deber incluir el set up, balanceo, ajuste y prueba
de todo el sistema de HVAC, para asegurar que todos los
requerimientos sean alcanzados de acuerdo con la URS.

8.1.7 El Comisionamiento deber ser realizado antes de la Calificacin y del
Proceso de Validacin.

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8. COMISIONAMIENTO, CALIFICACIN Y MANTENIMIENTO

8.2 Calificacin
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8. COMISIONAMIENTO , CALIFICACIN Y MANTENIMIENTO

8.2 Calificacin

8.2.2 La calificacin en un sistema de HVAC deber ser descrita en el
PMV.

8.2.4 La calificacin de un sistema de HVAC debe incluir las siguientes
etapas:
DQ, IQ, OQ e PQ.

8.2.7 Todos los parmetros crticos debern ser incluidos en la
Calificacin.

Note: El criterio deber ser utilizado para la diferenciacin de los
parmetros crticos y no crticos, para no transformar la Calificacin
necesariamente muy compleja.
Ej. La humedad de la sala donde el producto est expuesto es un
parmetro crtico. Asimismo, el sistema de control y el sensor de unidad
debern ser calificados.

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8. COMISIONAMIENTO , CALIFICACIN Y MANTENIMIENTO

8.2 Calificacin

8.2.17 Un sistema de HVAC para una planta farmacutica deber ser
evaluado a travs del riesgo y los parmetros abajo debern ser
calificados:

temperatura
humedad relativa
cantidad de aire insuflado para todos los difusores
retorno de aire o filtracin

renovacin de aire por hora
presin de las salas (presin diferencial)
tipo de flujo de aire (unidireccional o turbulento)

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8. COMISIONAMIENTO , CALIFICACIN Y MANTENIMIENTO

8.2 Calificacin
velocidad del flujo unidireccional
sistema de reglaje de velocidades
prueba de penetracin en los filtros HEPA
contaje de partculas
tiempo de recuperacin
contaje de UFCs en el aire y en superficies donde se hace
necesario
sistema de alarma donde es aplicable.


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8. COMISIONAMIENTO , CALIFICACIN Y MANTENIMIENTO

8.2 Calificacin

8.2.18 El intervalo mximo entre las pruebas deber ser definido por el
fabricante.
Note: La Tabla 3 indica los intervalos de prueba apenas como referencia.
El perodo indicado puede ser ms o menos frecuente dependiendo del
producto y del proceso.

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8. COMISIONAMIENTO , CALIFICACIN Y MANTENIMIENTO

8.3 Mantenimiento

8.3.1 Un programa de Mantenimiento preventivo con procedimientos y
registros del sistema HVAC deber ser hecho y archivado.

8.3.2 El personal de Mantenimiento deber recibir el entrenamiento
apropiado.
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8. COMMISSIONING, QUALIFICATION AND MAINTENANCE

Table 3
Part A: schedule of tests to demonstrate compliance (for reference purposes only

Schedule of tests to demonstrate continuing compliance

Test parameter Clean room Max. time Test Procedure
class interval
Particle count test All classes 6 months Dust particle counts to be carried
(Verification of out and printouts of results produced.
Cleanliness) N of readings and positions of tests
to be in accordance with ISO 14644-1
ISO 14644-2 ISO 5 6 months Annex B

ISO 14644-2 other classes 12 months

Air pressure difference All classes 12 months Log of pressure differential readings to
(To verify absence of be produced or critical plants should be
Cross-contamination) logged daily, preferably continuously.
A 15 Pa pressure diferential between
different zones is recommended.
In accordance with ISO 14644-3
Annex B5*
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CONTADOR DE PARTCULAS

MANMETRO DE PRESIN
DIFERENCIAL (Pa)
INSTRUMENTOS

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8. COMMISSIONING, QUALIFICATION AND MAINTENANCE

Table 3
Part A: schedule of tests to demonstrate compliance (for reference purposes only

Schedule of tests to demonstrate continuing compliance

Test parameter Clean room Max. time Test Procedure
class interval

Airflow volume All classes 12 months Airflow readings for supply air and
(To verify air change return air grilles to be mesured and air
Rates) change rates to be calculated.
In accordance with ISO 14644-3
Annex B4*

Airflow velocity All classes 12 months Air velocities for containment systems
(To verify laminar flow and laminar flow protection systems
or containment to be mesured.
Conditions) In accordance with ISO 14644-3
Annex B4*






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INSTRUMENTOS

ANEMMETRO BARMETRO
(m/s) (m3/h)

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8. COMMISSIONING, QUALIFICATION AND MAINTENANCE

Table 3
Part B: recommended optional strategic tests (ISO 14644)

Schedule of tests to demonstrate continuing compliance

Test parameter Clean room Max. time Test Procedure
class interval

Filter leakage tests All classes 24 months Filter penetration tests to be carried out
(To verify filter by a recognized authority to demonstate
Integrity) filter media and filter seal integrity. Only
required on HEPA filters.
In accordance with ISO 14644-3
Annex B6*

Containment leakage All classes 24 months Demonstrate that contaminant is
(To verify absence of maintained within a room by means of:
Cross-contamination) . Airflow direction smoke tests
. Room air pressures
In accordance with ISO 14644-3
Annex B4*







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Bancada de prueba de PAO

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Fotmetro

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Prueba de Hermeticidad e
Integridad con PAO

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8. COMMISSIONING, QUALIFICATION AND MAINTENANCE

Table 3
Part B: recommended optional strategic tests (ISO 14644)

Schedule of tests to demonstrate continuing compliance

Test parameter Clean room Max. time Test Procedure
class interval

Recovery All classes 24 months Test to establish time that a clean room
(To verify clean-up takes to return from a contaminated
Time) condition to the specified clean room
condition. This should not take more
than 15 min.
In accordance with ISO 14644-3
Annex B13*








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8. COMMISSIONING, QUALIFICATION AND MAINTENANCE

Table 3
Part B: recommended optional strategic tests (ISO 14644)

Schedule of tests to demonstrate continuing compliance

Test parameter Clean room Max. time Test Procedure
class interval


Airflow visualization All classes 24 months Tests to demonstrate airflows:
(To verify required . From clean to dirty areas
Airflow patterns) . Do not cause cross-contamination
. Uniformly from laminar flow units.
Demonstrated by actual or video-taped
smoke tests
In accordance with ISO 14644-3
Annex B7*



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En el pie de
pgina de la
planilla debe
constar:
. Nombre,
. Direccin y
. Telfono
de la empresa
certificadora.
Cd.:
Ref.:
Certif. Anterior:
Certif. Atual:
Prxima Certif.:
Cliente:
rea: Sistema:
Sala:
Condio operacional da sala:
1
2
RESULTADOS OBTIDOS
4
Instrumento Utilizado: Contador de Partculas N. Srie: 960192128
Vazo de amostragemdo contador: 0,1cfm
Amostragem de partculas de 5,0m/p

RESULTADO FINAL
2
1
Mdia 1
100.000
8
rea emm:
emdescanso
Classificao de projeto:
Classificao obtida:
3
Pontos 2
CONTAGEM
DE PARTCULAS
3
7
6
5
3
Amostragem de partculas de 0,5m/p
2 3 Mdia Pontos
10
8
9
4
5
6
7
10
1
100.000 / ft 3.500.000 / m 3.520.000 / m
RDC 210 ISO 14644
Critrios de Aceitao
Partculas Mdia Geral
0,5
5,0
Desvio Padro
Partculas UCL em ft UCL em m NBR 13700
EF.TEC.TA.007/02
CLCULOS ESTATSTICOS
0,5
Erro Padro Fator UCL
9

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ABNT - Asociacin Brasileira de Normas Tcnicas
CC - Committee of the Contamination
FDA - Food and Drug Administration
FED STD - Federal Standard
GMP - Good Manufactoring Pratice BPF - Buenas Prcticas de Fabricacin
HEPA - High Efficiency Particulate Air
HVAC - Heating, Ventilation, and Air Conditioning
IES - Institute of Environmental Sciences
IEST - Institute of Environmental Sciences and Technology
ABREVIACIONES

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ISO - International Standard Organization
ISPE - International Society for Pharmaceutical Engineering
NBR - Norma Brasileira Registrada
RBC - Rede Brasilera de Calibracin
RDC - Resolucin del Directorio Colegiado
RN - Recomendacin Normativa
RP - Recommended Practice
SBCC - Sociedad Brasilera de Control de Contaminacin
ULPA - Ultra Efficiency Particulate Air
WHO - World Health Organization
ABREVIACIONES