NEOPLASIAS III:

Bases Moleculares del Cáncer

(1ra Parte)
 Principios Fundamentales
1. El cáncer es una enfermedad genética,
consecuencia de mutaciones subletales
heredadas o adquiridas.
2. Los tumores son monoclonales.
3. El daño genético se produce en cuatro tipos
principales de genes
• Promotores de crecimiento
• Inhibidores de crecimiento
• Reguladores de la muerte celular programada
• Genes reparadores de ADN
1. La carcinogénesis implica cambios fenotípicos
y genotípicos sucesivos
Determinación de Clonalidad
Método: análisis de patrones
de metilación adyacente al
locus del gen receptor de
andrógeno humano
(HUMARA)
El polimorfismo del gen
HUMARA es mayor de 90%
en población normal.
Si todas las células de un
tumor expresan el mismo
alelo de HUMARA, el tumor
es monoclonal.
Otros métodos:
reordenamiento del gen para
el receptor del linfocito T y
para el receptor de
inmunoglobulina.
TRANSFORMACION MALIGNA
1. Independencia de
factores de
crecimiento externos
2. Insensibilidad a los
inhibidores del
crecimiento celular
3. Escape de
mecanismos
apoptóticos
4. Deficiente reparación
del ADN
5. Capacidad ilimitada de
replicación
6. Producción de
factores angiogénicos
7. Capacidad de invasión
y metástasis
 CICLO
CELULAR
Ciclo Celular
Inicio de la Replicación: El gen RB
La progresión a través
del ciclo está regulada
por las ciclinas y las CDK
Las ciclinas se sintetizan
durante fases específicas
del ciclo celular
Ciclina D/CDK4 se forma
en fase G1 y fosforila
(activa) el gen RB
(interruptor molecular del
ciclo celular)
En estado hipofosforilado
RB frena el ciclo a través
de su unión al complejo
E2F/DP1/RB
 Progresión de la replicación
1. Ciclina E/CDK2. Progresión de fase G1
a fase S. Activación de E2F. Síntesis de
ADN
2. Ciclina A/CDK2. Progresión de fase G2
a fase M.
3. Ciclina B/CDK1. Inicio de la mitosis
Inhibición de la Mitosis: Inhibidores de CDKs
Funcionan como
genes supresores
tumorales
Familia Cip/Kip:
p21, p27, p57
Familia INK4/ARF:
p16, p14
p16: compite con
ciclina D en la unión
con el CDK4, inhibe
fosforilación del Rb
y produce detención
del ciclo celular al
final de la fase G1
 Proliferación Celular
1. Unión de un factor de crecimiento a su receptor
específico en la membrana nuclear
2. Activación del receptor del factor de crecimiento y
activación de varias proteínas transductoras en la cara
interna de la membrana plasmática
3. Transmisión de la señal transducida a través del
citosol hasta el núcleo vía segundos mensajeros o
mediante moléculas de transducción de señales que
activan la transcripción
4. Inducción y activación de los factores reguladores
nucleares que inician la transcripción del DNA
5. Entrada y progresión
 Puntos de Control Interno
Transición G1/S
– Verificación de daños en el ADN
– Reparación o apoptosis
– Evita replicación de células defectuosas
– Detención mediada por p53
Transición G2/M
– Vigila replicación completa del ADN y separación de
cromátides
– Sensible a radiaciones ionizantes
– Mediada y no mediada por p53
La fase S es el punto de no retorno
ONCOGENES
Las proteínas producidas por los protooncogenes
pueden funcionar como:
-Ligandos o receptores de factores de crecimiento
-Transductores de señales
-Factores de transcripción
-Componentes del ciclo celular
Category Protooncogene Mode of Activation Associated Human Tumor

Growth Factors

PDGF-βchain SIS Overexpression Astrocytoma

Osteosarcoma

Fibroblast growth factors HST-1 Overexpression Stomach cancer

INT-2 Amplification Bladder cancer
Breast cancer
Melanoma

TGFα TGFα Overexpression Astrocytomas

Hepatocellular carcinomas

HGF HGF Overexpression Thyroid cancer

Growth Factor Receptors

EGF-receptor family ERB-B1 (ECFR) Overexpression Squamous cell carcinomas of lung, gliomas
ERB-B2 Amplification Breast and ovarian cancers

CSF-1 receptor FMS Point mutation Leukemia

Receptor for neurotrophic factors RET Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas

PDGF receptor PDGF-R Overexpression Gliomas

Receptor for stem cell (steel) factor KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumors

Proteins Involved in Signal Transduction

GTP-binding K-RAS Point mutation Colon, lung, and pancreatic tumors

H-RAS Point mutation Bladder and kidney tumors
N-RAS Point mutation Melanomas, hematologic malignancies

Nonreceptor tyrosine kinase ABL Translocation Chronic myeloid leukemia

Acute lymphoblastic leukemia

RAS signal transduction BRAF Point mutation Melanomas

WNT signal transduction β-catenin Point mutation Overexpression Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma

Nuclear Regulatory Proteins

Transcriptional activators C-MYC Translocation Burkitt lymphoma

N-MYC Amplification Neuroblastoma, small cell carcinoma of lung
L-MYC Amplification Small cell carcinoma of lung

Cell-Cycle Regulators

Cyclins CYCLIN D Translocation Mantle cell lymphoma

CYCLIN E Amplification Breast and esophageal cancers
Overexpression Breast cancer

Cyclin-dependent kinase CDK4 Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma, sarcoma

 GENES SUPRESORES
TUMORALES
SINONIMOS
Antioncogenes
Emerogenes
Genes supresores de cáncer
DEFINICIONES
Genes que pueden suprimir o bloquear el desarrollo de
cáncer (Unified Medical Language System - Physician
Data Query - National Library of Medicine)
Genes que normalmente controlan el crecimiento
celular y que al perderse o inactivarse por mutaciones
permiten el crecimiento celular descontrolado (Office of
Rare Diseases - National Institutes of Health)
Genes Supresores Tumorales

Su proteína inhibe la mitosis

Se comportan como recesivos
La mutación de un sólo alelo conserva la
capacidad de suprimir la génesis de
tumores
Se descubrieron hibridizando células
normales con tumorales
Los genes supresores tumorales normalmente realizan las siguientes funciones:
– Controlan transcripción nuclear y el ciclo celular : Rb1
– Moléculas que regulan la transcripción de señales: NF-1, APC
– Receptores de superficie celular: TGFβ y E-cadherina
– Reparan daños en el DNA : HNPCC
Genes Supresores Tumorales
 DIFERENCIAS ENTRE
ONCOGENES Y GENES
SUPRESORES TUMORALES
Los oncogenes requieren activación para
producir tumores, los GST requieren
inactivación.
Las mutaciones de la mayoría de
oncogenes son adquiridas, las de los GST
pueden ser heredadas o adquiridas
 RETINOBLASTOMA (Rb)
Ocurre cuando un feto hereda de
un progenitor un cromosoma 13
con delección o mutación del gen
RB
Una segunda mutación ocurrida al
azar en una célula de la retina da
origen al tumor
Normalmente el gen Rb previene la
mitosis a través del bloqueo de
factores de transcripción E2F
Se necesita una primera mutación
germinal y una segunda mutación
somática para que ocurra el tumor
Rara vez ocurrirá retinoblastoma
con dos mutaciones somáticas
Regulación del ciclo celular por RB
 p53
Previene que una célula con
daño en el DNA complete el
ciclo celular
Se une al factor de
transcripción llamado E2F
inhibiendo su unión a c-fos
y c-myc, que son
promotores de mitosis
Si el daño es menor el ciclo
celular se detiene hasta que
se repare el DNA
Si el daño es mayor p53
promueve muerte celular a
través de apoptosis
Más de 50% de cánceres
tienen mutaciones que
inactivan p53
 P16 (CDKN2A)
Actúa en el ciclo celular uniéndose a CDK4 y CDK6
bloqueando la progresión de G1 a S
Mutaciones germinales en p16 ocurren en 30 a 50% de
familias con múltiples miembros afectados de melanoma
 Radiación UV y melanomas
Existe una relación epidemiológica entre p16 y melanomas
La radiación UV lesiona el ADN induciendo formación de dímeros
de timina, ruptura de cadenas, generación de radicales libres y
detención transitoria de melanocitos en fase G1 y G2 (durante las
cuales procede la reparación del ADN)
La detención del ciclo en G1 por radiación UVB está asociado con
bloqueo de la fosforilación de RB
P16 se acumula en las células después de dosis subletales de
radiaciones
Melanomas esporádicos presentan mutaciones de p16 en
caracterizadas por sustituciones de bases de citosina por timidina,
que es un marcador de mutagénesis inducida por UV-B
 Función biológica de algunos
Genes Supresores Tumorales

Gene Cancers withsomatic mutations

TGF-β type II R RER+colorectal andgastric cancer,
head and neck, lung, and esophageal
squamous cell carcinoma
BAX RER+colorectal

FHIT Lung, cervical, renal, others

Cáncer Hereditario y GST

Inheritedcancer

Retinoblastoma
Li-Fraumeni Syndrome (sarcomas
brain tumors, leukemia)
GENES SUPRESORES
TUMORALES
Gene Associatedinheritedcancer sy
RB1 Familial retinoblastoma

TP53 Li-Fraumeni syndrome

p16 Familial melanoma, Familial pancreatic

p19 ARF ?Familial melanoma?

 GENES SUPRESORES
TUMORALES

Gene Associatedinheritedcancer syn

PTCH Gorlin syndrome, hereditary basal cell ca
syndrome
PTEN/MMAC1 Cowden syndrome; sporadic cases of ju
polyposis syndrome
DPC4 Familial juvenile polyposis syndrome

E-CAD Familial diffuse-type gastric cancer; lobu

 SINDROMES ASOCIADOS CON GENES SUPRESORES TUMORALES
Familial Cancer Syndrome Tumor Suppressor Gen

Li-Fraumeni Syndrome P53

Familial Retinoblastoma RB1
Wilms Tumor WT1
Neurofibromatosis Type 1 NF1
protein =neurofibromin
Neurofibromatosis Type 2 NF2
protein=merlinor neurofibrom
Familial Adenomatous Polyposis APC

Tuberous sclerosis 1 TSC1

protein =hamartin
Tuberous sclerosis 2 TSC2
protein =tuberin
DeletedinPancreati c Carcinoma 4 DPC4
Familial juvenilepolyposis syndrome alsoknownas Smad4