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TOXICOLOGIA

AMBIENTAL
Evaluacin de Riesgos y
Restauracin Ambiental

DEFINICIN
La toxicologa ambiental estudia los daos
causados al organismo por la exposicin a los
txicos que se encuentran en el medio
ambiente.

El objetivo principal de la toxicologa ambiental es
evaluar los impactos que producen en la salud
pblica la exposicin de la poblacin a los txicos
ambientales presentes en un sitio contaminado.
Theophrastus Bombastus von
Hohenheim
Paracelso. 1491-1541. Todas las sustancias
son txicas, slo la dosis determina si es
txica o no.

Toxicidad aguda de algunas sustancias
representativas (Tomado de Klaassen et al, 1986)
SUSTANCIA QUMICA DL50 (mg/Kg)*
Alcohol etlico 10,000
Cloruro de sodio 4,000
Sulfato ferroso 1,500
Sulfato de morfina 900
Sal sdica del fenobarbital 150
Picrotoxina 5
Sulfato de estricnina 2
Nicotina 1
d-tubocurarina 0.5
Hemicolinium-3 0.2
Tetrodotoxina 0.10
Dioxina (TCDD) 0.001
Toxina botulinica 0.00001

* Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animales
experimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso del
animal.
Los txicos son los xenobiticos que producen
efectos adversos en los organismos vivos ,an
en dosis muy pequeas.

Un xenobitico es cualquier sustancia que no
ha sido producida por la biota, tales como los
productos industriales, plaguicidas, drogas
teraputicas, aditivos de alimentos, compuestos
inorgnicos, etc.

Biota
El trmino biota designa al conjunto de
especies de plantas, animales y otros
organismos que ocupan un rea dada.

Se define como el conjunto de medios en interaccin con el
organismo humano.
En el caso de toxicologa ambiental el ambiente se describe en
funcin de los medios que contienen los txicos.
La siguiente es una lista parcial de los medios de inters
toxicolgico en el caso del hombre :
Agua
- Bebida, uso domstico.
Para recreo.
Para irrigacin (cuando se usa para la produccin de alimentos)
Aire inhalado
Suelo (especialmente cuando se usa para la
produccin de alimentos)
Alimentos

El ambiente
Exposicin

Es el contacto de una poblacin o individuo con un agente
qumico o fsico.

La Magnitud de la exposicin se determina midiendo o
estimando la cantidad (concentracin) del agente que est
presente en la superficie de contacto (pulmones, intestino, piel,
etc.) durante un perodo especificado.
Esta cantidad cuando se expresa por unidad de masa corporal
del individuo expuesto se le denomina Dosis Suministrada.
La dosis determina el tipo e intensidad de la respuesta
biolgica. El efecto adverso o dao es una funcin de la dosis
y de las condiciones de exposicin (va de ingreso, duracin y
frecuencia de las exposiciones, etc.).


Blanco
Se usa con frecuencia el trmino blanco para
designar a la parte del organismo que recibe el
impacto del txico y presenta la respuesta
biolgica correspondiente a la exposicin. Se
puede referir a una molcula (ADN, protena,
etc.) o a un rgano (hgado, rin, cerebro,
mdula espinal, etc.)
Tambin se usa para designar al individuo,
subpoblacin o poblacin que quedan
expuestos a los txicos en un sitio
determinado.

Ruta de exposicin

Es el camino que sigue un agente qumico en el
ambiente desde el lugar donde se emite hasta que
llega a la poblacin o individuo expuesto.

Las rutas de exposicin se componen generalmente
de cuatro elementos:
Fuentes y mecanismos de emisin de txicos
Medio de retencin y transporte (o medios en el caso de
que haya transferencias de un medio a otro)
Punto de contacto potencial entre el medio contaminado y
los individuos
Va de exposicin.


Es el mecanismo por medio del cual el txico
entra en el organismo. Para el propsito de la
toxicologa ambiental, se consideran de
importancia la ingestin, la respiracin y el
contacto cutneo.
Las vas de ingreso clnicas, tales como la
intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y
subcutnea no se van a considerar.

Va de exposicin
Para el propsito de toxicologa ambiental las
exposiciones se clasifican de acuerdo a la
magnitud del perodo de exposicin en:
Exposiciones crnicas.- Son las exposiciones que
duran entre 10% y el 100% del perodo de vida.
Para el caso del hombre entre 7 y 70 aos
Exposiciones subcrnicas.- Son exposiciones de
corta duracin, menores que el 10% del perodo
vital
Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un
da o menos y que suceden en un solo evento

Tiempo de exposicin

Efecto txico


Se define como efecto txico o respuesta
txica, cualquier desviacin del
funcionamiento normal del organismo que ha
sido producida por la exposicin a substancias
txicas.
Slo se consideran los cambios irreversibles o
los cambios que permanecen por un perodo
prolongado despus de que la exposicin ha
cesado.

Susceptibilidad individual

Nadie es idntico a otro y las respuestas txicas pueden variar de un
individuo a otro.

Hay unos factores que hacen que a exposiciones iguales se observen
respuestas iguales, pero hay otros factores que las hacen diferentes.

Las diferencias de respuesta entre individuos y entre especies se deben a
diferencias metablicas que pueden estar determinadas por el estado
fisiolgico o por la estructura gentica del organismo expuesto.

En toxicologa ambiental nunca se especifica que una dosis es inofensiva.

El resultado de los estudios de toxicologa ambiental es el
establecimiento del lmite mximo de exposicin que aunque puede
representar un riesgo para la poblacin, es todava socialmente
aceptable.

Riesgo

El trmino peligroso define la capacidad de una substancia
de producir efectos adversos en los organismos. La toxicidad
es una medida de la peligrosidad de la sustancia.

El trmino riesgo describe la probabilidad de que, en una
situacin dada, una sustancia peligrosa produzca un dao.

Se dice que una persona est en riesgo cuando est
expuesta a un peligro y la magnitud del riesgo es una
funcin de la peligrosidad de la sustancia y de la magnitud de
la exposicin.

Se necesitan tanto el peligro como la exposicin, si alguno de
ellos es igual a cero entonces no hay riesgo.


RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

Cuantificacin de txicos en el
organismo.

Muestreo biolgico
El muestreo biolgico o dosimetra interna consiste en la determinacin
cuantitativa de la concentracin del txico o sus metabolitos en uno o ms
medios corporales del organismo expuesto.

Factores principales que se consideran al disear el muestreo.
Tipo de Exposicin. En el caso de las exposiciones intermitentes el tiempo
transcurrido desde la exposicin es muy importante debido a que la
concentracin del agente puede variar rpidamente con el tiempo. La
concentracin interna se incrementa al inicio de la exposicin y despus
empieza a disminuir debido al efecto de los procesos de desintoxicacin del
organismo (metabolismo y excrecin). El tiempo transcurrido no es tan
importante si la exposicin es continua, ya que la concentracin del compuesto
estar prcticamente constante, cuando se establece el rgimen estacionario.
Movilidad y metabolismo. Dependiendo de las propiedades fsico-qumicas y
bioqumicas del txico ste se transportar a distintas velocidades hacia los
rganos, se acumular y se transformar a velocidades diferentes en cada uno
de los rganos en los que penetr.. El compuesto se puede encontrar en la
sangre, acumulado en grasa, pelo, uas, msculo o hueso, o encontrarse en las
secreciones del organismo (orina, heces, leche, sudor) etc.
Facilidad de muestreo.- Se prefiere analizar los medios de los que se puedan
obtener las muestras ms fcilmente.
Orina, sangre, pelo, uas, sudor, saliva, leche materna.


Biomarcadores

Los marcadores biolgicos o biomarcadores son los cambios
medibles, ya sean estos bioqumicos, fisiolgicos o morfolgicos,
que se asocian a la exposicin a un txico.
Marcadores internos de dosis
Indican que el txico ha entrado al organismo. Son la
concentracin de los xenobiticos y sus metabolitos en los medios
biolgicos.

Marcadores de dosis biolgicamente efectivas
Indican que el txico ya ha producido daos en el organismo.
Son los compuestos de adicin estables que forman el txico o sus
productos de bioactivacin con los cidos nucleicos y protenas.

Marcadores de enfermedades
Son manifestaciones tempranas de enfermedades.

Marcadores de susceptibilidad
Se utilizan para identificar a los individuos ms susceptibles a
daos en una poblacin.



Toxicodinmica

El proceso de transporte y transformaciones que
experimenta el txico desde la superficie
epitelial de contacto hasta llegar a los rganos
en los que se almacenan y en los que causa
lesiones es muy complejo. Por conveniencia,
para facilitar su estudio se considera que consta
de cuatro pasos: Absorcin, Distribucin,
Metabolismo y Excrecin. El proceso se conoce
por sus siglas ADME

Absorcin

La absorcin de un txico se define como el proceso por
medio del cual ste atraviesa piel y/o mucosas hasta
llegar al torrente sanguneo.

En las superficies del organismo donde se produce
mayor absorcin se presentan una o mas de las
siguientes condiciones:

alta irrigacin sangunea,
tiempos de residencia del xenobitico prolongados
superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino,
pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares
se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas,
como en el caso de intestino delgado donde se tiene la
superficie expandida y el tiempo de residencia largo.


Ingestin
Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro
Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el
estmago y en los intestinos aunque tambin puede
haber absorcin en cualquier lugar del TGI, incluyendo
las absorciones sublingual y rectal.

Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la
circulacin general, acceder al resto del organismo y
tener la posibilidad de causar un dao, debe primero ser
capaz de resistir:
la accin de las enzimas digestivas,
el pH del estmago,
la biodegradacin por la flora intestinal.
la biotransformacin por las enzimas hepticas.

Inhalacin

La inhalacin es la va de
exposicin a gases, vapores de
lquidos voltiles, aerosoles y
partculas suspendidas en el aire.
Los sitios de absorcin son la
nariz y los pulmones.
La nariz acta como un limpiador
o trampa para los gases solubles
en agua y los muy reactivos as
como, para retener las partculas
grandes


Va cutnea

La piel, a diferencia del epitelio
del intestino y de los alvolos
pulmonares, no est diseada
para la absorcin de
substancias tiles al
organismo.
La permeabilidad a travs de
la piel es muy baja. Para que
una sustancia se absorba por
la piel debe difundirse a travs
del estrato crneo y las dems
capas de la epidermis y esto
solo pueden hacerlo los
lpidos.

Distribucin

Se entiende por distribucin de un txico su localizacin
y concentracin en los diferentes tejidos.
Una vez que el txico ha llegado al torrente sanguneo,
se puede transportar a distintos destinos:

Sus sitios de accin
Uno o varios almacenes de depsito. Los almacenes de
depsitos son los sitios donde se puede acumular
el compuesto y que no es su sitio de accin.
Ejemplos de almacenes de depsito son el hgado, los
riones, el tejido adiposo y el tejido seo
Diversos rganos para su biotransformacin y/o
eliminacin.

Transporte a tejido graso


Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se almacenan por
disolucin simple en las grasas neutras, pudiendo dar lugar a
grandes acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y
el 50% de la masa corporal.

Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin embargo el
compuesto depositado est siempre en equilibrio con su forma libre
en la sangre, haciendo que se incremente la permanencia del
compuesto en este fluido.

Tambin existe el peligro de que se produzca una elevacin sbita
de la concentracin de la sustancia en la sangre cuando se tiene
una rpida movilizacin de grasa por inanicin, o por esfuerzos
extenuantes y prolongados, etc.

Excrecin

La concentracin de un txico distribuido se puede
disminuir por excrecin. Todas las secreciones
corporales pueden excretar compuestos qumicos, pero
las tres principales vas son :

la orina, las heces y el aire exhalado.

La excrecin de xenobiticos utiliza los mismos
mecanismos que tiene el organismo para excretar los
desechos metablicos endgenos.

Otras vas: Leche materna, bilis, sudor y saliva.

Metabolismo

Al conjunto de caminos metablicos por medio de los cuales los tejidos
incrementan la polaridad de un txico se le denomina biotransformacin.

Podemos decir que la biotransformacin de un txico consiste
fundamentalmente en convertir un xenobitico no polar (insoluble en agua)
en un compuesto soluble en agua. Este es el mecanismo ms comn que
usan los organismos para eliminar los txicos ambientales.

Se usa la misma maquinaria bioqumica con la que se metabolizan los
compuestos endgenos de estructura qumica similar.

En algunos casos, la biotransformacin resulta en la produccin de un
metabolito que es ms txico que el compuesto original, al proceso se le
denomina bioactivacin.
Compuestos que sufren Bioactivacin: Benzopireno y compuestos
relacionados: epoxidacin y otras vas (cncer), Tetracloruro de carbono:
formacin de radicales libres (Insuf. renal y heptica, cncer); Paratin:
oxidacin con liberacin de sulfuro. Nitrosaminas: radicales libres (cncer)


Toxicocintica

Al estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de las especies
txicas dentro del organismo se le conoce como toxicocintica

La cintica de primer orden indica que la velocidad global a la que
procede el ADME de un compuesto es directamente proporcional a la
concentracin y que la velocidad no vara linealmente con la dosis, sino que
su variacin es exponencial. La velocidad de eliminacin es alta cuando la
dosis es alta, pero disminuye fuertemente a medida que la concentracin
del txico disminuye.







Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la
concentracin del txico.

La cintica de orden cero indica que la velocidad de eliminacin es
independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo.



0
1
Respuesta txica

La clula puede responder a estmulos externos
adaptndose y llegando a un nuevo estado estacionario.
Si el cambio que experimenta la clula est ms all de
su capacidad de adaptacin se le causa un dao. Esto
no necesariamente lleva a la muerte celular ya que hay
muchas etapas de dao celular que son reversibles. La
muerte puede sobrevenir si el estmulo es severo y
persistente.


Dao celular
1) Daos estructurales
La clula tiene varios componentes que deben estar en buen
estado para que la clula funcione. Los componentes de la
clula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos del
txico son la membrana plasmtica, el citoesqueleto y los
lisosomas.

2) Daos celulares funcionales:

La clula necesita tener, entre otros, los siguientes
caminos metablicos en buen estado: la produccin
de ATP mitocondrial, el metabolismo de calcio, la
sntesis de protenas, la regulacin del ADN, la
gliclisis y el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs.

Los daos a la membrana plasmtica, a la
produccin de ATP mitocondrial y al control de
los niveles de calcio intracelular son rutas
comunes para la destruccin final de la clula.


Radicales libres


Los radicales libres son especies qumicas altamente reactivas que
tienen un electrn no pareado. Los xenobiticos pueden provocar la
aparicin de radicales libres.

La clula no est indefensa contra estas especies reactivas, tiene
dos lneas principales de defensa para protegerse.
La primera es la presencia de antioxidantes naturales.
Probablemente de mayor importancia son los sistemas de enzimas
protectoras.

El dao por radicales libres est implicado en las lesiones causadas
por agentes qumicos, por radiacin, inflamacin, envejecimiento,
etc.


Carcinognesis molecular.

La explicacin, a nivel molecular, del desarrollo del cncer se basa en los
siguientes conceptos:

1. El ADN es el verdadero blanco para los cancergenos

2. La carcinognesis es un proceso que sucede en varias etapas
a) iniciacin del dao gentico, b) reproduccin de la clula iniciada c)
progresin hacia otras caractersticas de malignidad.

3. Los genes reguladores que suprimen la inhibicin del crecimiento de
tumores y los que promueven el crecimiento (oncogenes) son los
principales blancos cuyas lesiones producen cncer.

Un solo impacto en el ADN, en el sitio adecuado y que no sea reparado
correctamente, puede tener consecuencias severas para la clula.

Oncogenes y genes represores de tumores. La clula tiene dos
grupos de genes que controlan la reproduccin celular, los oncogenes
que estimulan la proliferacin celular y los genes supresores de tumores
que inhiben la reproduccin celular.


Factores que afectan la toxicidad I

1) Influencia del medio
Localizacin geogrfica.
Ocupacin.
2) Influencia del organismo receptor
Factores genticos (especie, cepa, sexo,
individuo) o
Factores fisiolgicos (embarazo, edad, estado
nutricio, estado hormonal, estado de salud).

Factores que afectan la toxicidad II

3) Interacciones qumicas. Los efectos combinados pueden ser
aditivos, sinrgicos, potenciadores o antagnicos.

a) Aditiva, la cual es la suma de las dos respuestas individuales,
(dos insecticidas organofosforados producen una inhibicin aditiva
de la colinesterasa).
b) Sinrgica cuando es mayor que la esperada por la adicin de
las respuestas individuales,( tetracloruro de carbono y el etanol son
hepatotxicos pero producen una lesin heptica mucho mayor
cuando son administrados juntos).
c) Potenciadora cuando una sustancia que no es txica en un
determinado rgano blanco, pero que cuando se agrega a otra hace
que sta se vuelva mucho ms txica, ( el isopropanol no es txico
para el hgado pero cuando se administra junto con tetracloruro de
carbono, incrementa la actividad hepatotxica de este ltimo
compuesto.
d) Antagonismo cuando dos substancias administradas
simultneamente se interfieren mutuamente en sus acciones o una
interfiere con la accin de la otra. Las respuestas antagnicas son
la base de muchos antdotos.

Factores que afectan la toxicidad III

Ocupaciones que Incrementan el Riesgo de Cncer

Personas Expuestas Agente Tipo de Cncer
Mineros y obreros de la Arsnico Piel, pulmn e hgado
industria qumica


Albailes y mantenimiento de Asbesto Mesotelioma
Edificios

Obreros de la industria de Benceno Leucemia
hule-cemento

Obreros de la industria de Betanaftalina Vejiga
hule y colorantes

Obreros de la industria del Cloruro de vinilo Hgado
Plstico

Personal de cromadoras Cr, Ni Aparato respiratorio

Factores que afectan la toxicidad IV
Efecto de la Edad en la Toxicidad.

Caractersticas en los Nios
pH neutro y tiempo prolongado de vaciado del estmago
Reduccin en la capacidad renal
Aumento en la absorcin percutnea
Mayor proporcin de agua corporal
Menor capacidad de formar uniones con protenas
Menor metabolismo heptico

Cambios Fisiolgicos en los Ancianos
Mltiples enfermedades
Deficiencias nutricionales
Alta proporcin de grasas
Mayor vida media de drogas en el plasma
Reduccin en la eliminacin renal
Reduccin en la capacidad de ligar compuestos a las protenas plasmticas
Disminucin de la absorcin gastrointestinal

Relacin dosis-respuesta

La correspondencia entre la cantidad de txico y
la magnitud del efecto es lo que se conoce
como la relacin dosis-efecto o dosis-respuesta.
Lo que se denomina efecto o respuesta txica
es un cambio orgnico permanente que debe
de poder ser medido y tener un valor de cero
cuando la dosis es cero.

Curvas Dosis-Respuesta

Para efectos cuantales (porcentaje de poblacin que
tiene una determinada respuesta para cada dosis
suministrada)

Curva Dosis-Respuesta.
0 a 1.-Regin NOAEL; 2.-LOAEL (efecto txico crtico);
3.-Regin Lineal; y 4.-Respuesta Mxima.
Hay compuestos peligrosos que presentan
dos curvas dosis-efecto, una curva que
representa efectos txicos y otra los
efectos letales.

Curva Dosis-Respuesta. Compuesto que
presenta las dos curvas.
1= curva de dosis-efectos txicos; y
2= curva de dosis-efectos letales.
DT50 y DL50


DT50. Si se midieron efectos cuantales, entonces la
DT50 es la dosis que produce una respuesta txica
determinada en el 50% de la poblacin.

DL50. Cuando se quieren representar las curvas de
efectos txicos y letales se usa la DL50 que es la dosis
a la cual el 50% de la poblacin que recibe esa dosis
muere. La forma de calcular este parmetro es idntico
al utilizado para obtener la DT50, pero en este caso se
usa la curva de efectos letales. La DL50 no es una
constante biolgica porque hay muchos factores que
influyen en la toxicidad.

Efecto txico crtico

Se conoce como estudio crtico al experimento o conjunto de
experimentos que contienen los mejores datos de dosis-efecto
de una sustancia para una va de exposicin determinada.

Para decidir cul es el mejor, se toman en cuenta los siguientes
atributos:

Si existe algn buen estudio hecho en humanos, se selecciona como
el estudio crtico.
Si no se cuenta con buenos estudios en humanos, entonces se utiliza
informacin obtenida con animales.
En la ausencia de estudios, en especies que sea claramente
relevantes, se asume que los humanos son tan sensible como los
organismos ms sensibles en los que se haya hecho
experimentacin.
El nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico, en el que se
observa que se produce el efecto adverso, tambin llamado
LOAEL (lowest observed adverse effect level), despus de las
conversiones dosimtricas para ajustar por las diferencias en
especie, se conoce como efecto txico crtico.

Dosis de Referencia (DdR)


DdR es el ndice de toxicidad que ms se utiliza en la evaluacin de
riesgos por exposicin a substancias no-cancergenas.
Es el nivel de exposicin diaria que no produce un riesgo
apreciable de dao en poblaciones humanas, incluyendo las
subpoblaciones sensibles.

Se calculan diferentes DdR dependiendo de la va de entrada del
txico, perodo de exposicin evaluado y de tipo de efecto agudo
observado.

Se puede obtener de valores de referencia para exposiciones
crnicas orales(DdRco), para exposiciones crnicas por
inhalacin(DdRci), para exposiciones subcrnicas orales(DdRso),
para efectos sobre el desarrollo (DdRd), etc.


Concepto de no-tolerancia.

La carcinognesis es un fenmeno para el cual no se considera
apropiado el concepto de tolerancia. Se supone que un nmero
reducido de eventos a nivel molecular puede producir cambios en
una clula que pueden conducir a una proliferacin descontrolada y
eventualmente a un estado clnico de enfermedad. Por lo tanto, no
existe un nivel de exposicin en el que un cancergeno no presente
una probabilidad, no importa que tan pequea, de originar un
cncer. Esto quiere decir que no hay dosis que se considere libre de
riesgo.

Lo anterior, se aplica a los cnceres formados por el mecanismo de
genotoxicidad. Los cnceres inducidos por mecanismos diferentes
al anterior, como podra ser la elevacin de la incidencia de cncer
debido a que el txico acelera la reproduccin celular sin afectar la
integridad del ADN, presentan un comportamiento similar al de los
txicos no cancergenos y el ndice de toxicidad ms adecuado en
este caso es la dosis de referencia DdR.