Unidad II

Introduccin al Sistema Inmunitario

Sesin 17
Enfermedad producida por
alteracin de respuesta inmunitaria:
autoinmunidad
UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Curso de Inmunologa General - 2011

Dr. Alex Castaeda Sabogal
Autoinmunidad
SISTEMA INMUNE
PROTECCIN
TOLERANCIA
HIPERSENSIBILIDAD
AUTOINMUNIDAD
Ag. exgenos
Ag. propios
Caractersticas generales
Afectan entre el 2-5% de la poblacin general.

Son crnicas, dada la persistencia de autoantgenos.

Etiologa multifactorial : factores de susceptibilidad y gatillantes

Puede afectar a uno o ms rganos, como por ejemplo tiroides o pncreas;
estmago, sistema nervioso, componentes sanguneos, o el tejido conectivo.
Enfermedades autoinmunes son aquellas causadas por falla de la
tolerancia a lo propio y desarrollo posterior de reacciones inmunes
a autoantgenos.

Pueden ser mediadas por mecanismos humorales y/o celulares.

La persistencia de linfocitos B y/o T autoreactivos es un fenmeno
ocurre en sujetos normales. En la enfermedad autoinmune, estos
clones proliferan y aumentan su afinidad por autoantgenos.
Se monta una respuesta inmune a lo propio, que produce dao tisular.


La enfermedad autoinmune es crnica, por la persistencia de autoantgenos, y
puede comprometer a otros antgenos, (epitope spreading) que se exponen
por la injuria tisular causada.

Linfocitos B
Linfocitos B2 Linfocitos B1
Diferenciacin en
centros
germinales
Anticuerpos de
alta afinidad
Ubicados en la
cavidad peritoneal
Productores de
IgM de Baja
afinidad
Generacin de Autoanticuerpos
Las Igs autoinmunes se pueden generar
durante:
Las fases de recombinacin gentica (MO)
Mutaciones somticas (OLP)
Autoanticuerpos naturales
Son tipo IgM, polireactivas y de baja afinidad
Pueden producirse sin participcin del
linfocito T

Rol de Igs Naturales (IgM) Polireactivas
Reaccin Antgeno - Anticuerpo
Activacin de C3
Generacin de iC3b/C3dg
Unin de CR2 del LB
Expresin de B7 (CD80)
Anticuerpos IgG
Se producen mutaciones somticas en las
regiones variables de la Igs
Estos anticuerpos alberga numerosas
mutaciones y dependen de los LT
Son de importancia en la reacciones de
hipersensibilidad tipo II y tipo III
Rol de los LT
Pruebas en ratones atmicos no generadores
de respuesta T-dependiente
Enfermedades autoinmunes: tiroiditis, orquitis,
glomrulonefritis y encfalomielitis
En humanos se han identificado cepas de
linfocitos autorreactivos de estirpe ab y gd
Las interacciones mediadas por los pares
CD28/B7(CD80) y CD40/CD40L tienen un rol
crucial
Vas de Co-estimulacin
Linfocitos T: Va CD28/B7
Las molculas B7.1 y B7.2 se expresan sobre la superficie
de las CPA, el nico receptor es la molcula CD28.
Una vez producida la activacin se expresa el receptor de
alta afinidad CTLA-4
Linfocitos B: Sistema CD40L(CD154)/CD40
CD40 se expresa sobre la supreficie de los LB
La expresin del CD40L se induce en los LT y est
restringida a los LT de las capas linfoideas periarteriolares
del bazo.
Citoquinas
Produccin TH1: IL-2, TNFg
Produccin TH2: IL-4, IL-5, IL-10
Produccin de autoanticuerpos en LES
Nefritis, produccin de xido ntrico y
autoanticuerpos
IL-6: relacionada con la produccin de anti-
DNA y nefritis en modelos experimentales
Otros Factores
Genticos
Ambientales
Qumicos
Virus
Luz solar
Medicamentos
Mecanismos de Produccin de Autoanticuerpos
Activacin policlonal
Mimetismo molecular
Hiptesis de la alteracin de lo propio
Mecanismo idiotipo-antiidiotipo
Rol de las clulas apoptticas
Activacin Policlonal
Los LPS o pptidoglucanos bacterianos
pueden estimular a las LB en reposo para la
secrecin de inmunoglobulinas policlonales
algunas reconocen autoantgenos
Muchos autoanticuerpos no se generan de
esta forma .
Generacin de Autoanticuerpos
Mimetismo Molecular
Es la reaccin cruzada que se presenta
entre dos antgenos
Se produce de dos formas
Por reaccin cruzada directa con un antgeno
extrao
Por la presencia de eptopes compartidas
Hiptesis de la Alteracin de lo Propio
La inmunizacin con protenas extraas induce
inmunidad contra la protena homloga propia
La unin de un antgeno extrao a uno propio
tambin puede inducir autoinmunidad
Hiptesis de la eptope criptognica
Etiologa multifactorial

Genticos Mayor frecuencia en familias
HLA
Complemento, receptores Fc gama, Fas y Fas L.

Hormonales: Estrgenos, prolactina

Inmunolgicos: Linfocitos autoreactivos
Falla en apoptosis
Alteracin de la regulacin linfocitaria
Alteracin de remocin de complejos inmunes.

Infecciosos: Similitud molecular y reaccin cruzada
Alteracin de molculas propias, neoantgenos.
Estimulacin en la expresin de coestimuladores y antgenos HLA
Activacin policlonal T o B.

Ambientales Nutricin, txicos, drogas, luz solar

Dao tisular: Isquemia , trauma.
Factores que Influencian Autoinmunidad Mediada por Clulas T
Susceptibilidad gentica
Activacin de LT Ag
especficos
autorreactivos
Antgeno no especfico
Infiltracin de rganos por LT
Dao de rgano blanco
Haplotipo HLA, polimorfismo de molculas
inmunes importantes, homeostasis de la
poblacin de clulas T
Presentacin de autoantgenos o reaccin
cruzada con antgenos microbianos por las APC
Activacin espectador inocente (Bystander
activation)
Expresin de molculas de adhesin sobre las
clulas T y endoteliales, activacin local de las
clulas APC
Presencia de molculas efectoras de los LT
(incluyendo citoquinas), colaboracin de
poblaciones diferentes (cls T y B),
sensibilizacin del rgano blanco al dao
mediado por LT
Apoptosis Celular
Los fragmentos de autoantgenos generados
por la apoptosis normal generan tolerancia
La apoptosis anormal puede provocar
reacciones de autoinmunidad
Mecanismos:
Fas/FasL
Reacciones citotxicas por CTL
Apoptosis: Fas/FasL
Apoptosis
Fas/FasL
Apoptosis: Citotoxicidad
Apoptosis Celular
Apoptosis
Apoptosis
Caso clnico N1

Mujer de 30 aos, purpera de 30 das. Recin nacido con bloqueo cardaco
congnito y rash cutneo. Consulta por la posibilidad de enfermedad autoinmune.

Tuvo embarazo normal. Artralgias +, no artritis, sequedad ocular.
No tiene antecedentes mrbidos de importancia.

Exmenes:
Hemograma, perfil bioqumico y orina normal.

Anticuerpos antinucleares, anti Ro y La +.
Enfermedad autoinmune materna de trasmisin transplacentaria
Algunas enfermedades autoinmunes de transmisin transplacentaria


Miastenia Gravis: Anticuerpos antireceptor de acetil colina. Produce debilidad
muscular

Enfermedad de Graves: Anticuerpos que estimulan receptor de TSH.
Hipertiroidismo.

Lupus eritematoso sistmico: Anticuerpos anti Ro y La, producen LES neonatal,
y bloqueo cardaco congnito.

Prpura Trombopnica. Anticuerpos antiplaquetarios. Hemorragia.

Pnfigo vulgar: anticuerpos antidesmoglena. Enfermedad ampollar cutnea.

Sndrome antifosfolpidos: Anticuerpos antifosfolpidos. Trombosis, retardo del
crecimiento intrauterino, muerte fetal.


Caso Clnico N 2

Mujer de 42 aos, consulta por aumento de peso progresivo hace 6 meses. Cansancio,
fatigabilidad y palidez. No tiene antecedentes mrbidos de importancia.

Ex. fsico. IMC 30, normo tensa, FC 96. Palidez de piel y mucosas, edema pretibial
y periorbitario. Bocio. Cardiopulmonar, abdomen y examen articular son normales.
Laboratorio:
Hematocrito 34, Hb 10, VCM 109, VHS 20. Perfil bioqumico y orina normal.
TSH 30. T4 libre disminuida.
Anticuerpos Antitiroideos +,
Vitamina B12 baja, cido flico y ferremia normal. Anticuerpos anticlulas parietales +
Diagnstico: Tiroiditis de Hashimoto.
Anemia de causa autoinmune
Caso Clnico N 3

Varn de 66 aos con ampollas y ulceraciones orales de 2 meses de evolucin.
Lesiones ampollares epidrmicas, mas recientes en cuero cabelludo y tronco.
No relata prurito, ingesta de frmacos, ni exposicin a txicos.
Ha bajado de peso por menor ingesta alimentara.
Ex . Fsico: Segmentario normal. Nikolsky +
Laboratorio : Discreta anemia NN, VHS 50.
Biopsia de piel: Vesculas intraepdermicas.
IFD de piel: Deposito de IgG en la superficie de keratinocitos.
Diagnostico : Pnfigo
vulgar
Caso Clnico N 4
Mujer de 22 aos, CEG reciente. Febrculas, artralgias y poli artritis. Eritema malar
y lesiones eritematosas en cuello. Disnea reciente y edema de ambas extremidades.
Ha notado orinas espumosas y oscuras. Usa anticonceptivos orales hace un ao.

Ex Fsico: Afebril, normotensa, Fc. 100x, Fr 24x. Eritema malar. Ulceras orales.
RR 2T. SS. Disminucin mv y crepitacin en bases. Ascitis. Edema extremidades.
Artritis asimtrica de pequeas y grandes articulaciones
Laboratorio: Anemia NN, Leuco y linfopenia. Plaquetas 90.000 VHS 89.
PCR normal. Albmina 2.7, PT 8.1. Creatinina 2.5 mg/dl. Proteinuria,
Hematuria y cilindros hemticos.
Rx Trax: derrame bibasal. Cardiomegalia discreta.
ANA+, DNA+, RO , y Sm +.Complemento C3 y C4 bajos.

Diagnstico: Lupus eritematoso sistmico
Compromiso hematolgico, articular, cutneo, pulmonar, cardiaco?,
renal + criterios inmunolgicos.
Anemia Hemoltica
Autoinmune
Anemia Hemoltica Autoinmune
Son anemias que se producen por un
incremento del promedio de la destruccin
de los eritrocitos, que no puede ser
compensado por la produccin de la
mdula sea.
AHAI: Clasificacin
Por anticuerpos fros
Enfermedad por aglutininas fras
Primaria o idioptica
Secundaria
Desrdenes linfoproliferativos
Desrdenes autoinmunes
Infecciones (M. Pneuimoniae, mononucleosis infecciosas, otros
virus)
Hemoglobinuria paroxstica a frgore
Sfilis
Sarampin, paperas, otros virus
Anemia por mezcla de anticuerpos fros y
calientes
AHAI: Clasificacin
Por anticuerpos calientes
Anemia hemoltica autoinmune idioptica
Anemia hemoltica autoinmune secundaria
Desrdenes linfoproliferativos
Desrdenes autoinmunes
Neoplasias
Infecciones virales
Inmunodeficiencias
Inducidas por drogas
Por adsorcin (penicilina)
Neoantgenos (quinidina/estibofeno)
Autoinmune (metil dopa)
AHAI: Por Anticuerpos Fros
1 EAF 2 Acs Fros HP a frigore
Inumoglobulina IgM IgM IgG
Clonalidad Monoclonal Monoclonal/
policlonal
Policlonal
TAG C3 C3 C3
Hemlisis Crnica, leve Autolimitada,
leve a severa
Episdica,
autolimitada; leve a
severa
Antgeno blanco I I, i P
AHAI: Por Anticuerpos Calientes
AHAIAC Mixta Por Drogas
Casos 40% - 70% 7% - 8% 12% - 18%
TAG IgG C3 IgG + C3 IgG + C3
Inmunoglobulina
IgG (a veces
IgA o IgM)
IgG, IgM IgG
Eluato IgG IgG IgG o No reactivo
Especificidad del
Ac
Panaglutinin
a
Indeterminado
raro I, i
Rh; dependiente de
drogas
Tiroiditis de
Hashimoto
Hipotiroidismo
Aumento de peso
Fatiga
Intolerancia al frio
Estreimiento
Mujeres: menometrorragia, infertilidad y
galactorrea
Piel fra y seca, bradicardia, ndulos tiroideos
Mayor incidencia de anemia perniciosa y enf.
de Addison
Tiroiditis de Hashimoto
Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos
Autoanticuerpos Anti-tiroglobulina:
Los primeros anticuerpos identificados fueron los
antitiroglobulina (Anti-Tg)
Los anticuerpos que se presentan naturalmente estn
dirigidos contra determinantes no lineares y sirven como
marcadores de autoinmunidad ms que tener un rol
patognico en la enfermedad
Pueden estar presentes hasta en un 30% de los sujetos
sanos. Se encuentra en un 70% a 80% de los casos de
tiroiditis autoinmune
Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos
Autoanticuerpos Anti-Peroxidasa Tiroidea (Microsomales):
Estn dirigidos contra el componente citoslico de las clulas
tiroideas.
El TPO normalmente se expresa en la porcin apical de de la clula
epitelial tiroidea (hacia el lumen folicular)
Son Acs de diferentes subclases dirigidos contra determinantes
lineales y conformacionales
Se pueden detectar en un 30% de sujetos sanos y prcticamente en
todos los pacientes con tiroiditis autoinmune
No se conoce conoce su rol con seguridad pero se ha observado que la
unin al TPO intacto provoca inhibicin de su funcin contribuyendo a
una disminucin de la produccin de hormona tiroidea
Tiroiditis de Hashimoto: Anticuerpos
Autoanticuerpos anti-TSH:
Se encuentran en 10% a 20% de pacientes con tiroiditis
autoinmune.
Los anticuerpos que bloquean la unin del TSH pueden
contribuir al desarrollo del hipotiroidismo y la forma
atrfica de la enfermedad.
Su participacin en el desarrollo de la enfermedad an es
incierta
Tiroiditis de Hashimoto: Inmunidad Celular
En los pacientes con tiroiditis autoinmune, las clulas
T circulantes e intratiroideas son estimuladas por la
tiroglobulina y la TPO
Se produce un incremento de la produccin de
citoquinas T
H
1
Aparentemente la activacin de la va de activacin
apoptsica Fas/FasL tiene que ver directamente con
la destruccin de la glndula
Tiroiditis de Hashimoto: Inmunidad Celular
Clula Inflamatoria
Produccin de IL-1
Expresin de Fas por la
clula tiroidea
Activacin de la va
Fas/FasL
Suicidio celular
Sndrome de
Goodpasture
Sndrome de Goodpasture
Es una patologa que se caracteriza por la
presencia de anticuerpos dirigidos contra el
dominio a3NC1 del colgeno tipo IV .
El colgeno tipo IV forma parte de las membranas
basales que se encuentran en los diferentes
rganos y sistemas.
El antgeno blanco se encuentra en el colgeno
tipo a3.a4.a5(IV)
Los rgano blanco son los riones y los pulmones
S. De Goodpasture: Colgeno Tipo IV
Cuadro Clnico
Edad, sobre los 20, y a partir de los 60 aos
Hemoptisis, baja de hemoglobina, palidez,
tos , fiebre, disnea
Renales:
Hematuria, proteinuria no nefrtica, cilindros
hemtico
Enfermedades autoinmunes rgano especficas


El antgeno reconocido como blanco de la respuesta autoinmune,
est localizado en solo un rgano.

Los ms frecuentes comprometidos: tiroides, adrenales , estmago y
pncreas.

Mecanismos de dao involucrados, Tipo II y tipo IV o celular.

Frecuente asociacin con otras enfermedades rgano especficas.


Enfermedades autoinmunes sistmicas


Los antgenos reconocidos estn ampliamente distribudos en los tejidos
(Anticuerpos contra antgenos nucleares)

Las ms frecuentes son las enfermedades del tejido conectivo como :
Lupus eritematoso sistmico.

El mecanismo de dao involucrado es Tipo III o por complejos inmunes.
Otros mecanismos tambin presentes.

Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son: artritis, nefritis y
vasculitis cutnea o sistmica.
Hipersensibilidad Tipo II

Mediadas por anticuerpos contra molculas de superficie celular o antgenos
tisulares.

Mecanismos

1. Opsonificacin celular por anticuerpos, con o sin activacin de complemento.
Fagocitosis de clulas opsonificadas a travs de RFc y RC3.
Ej Anemia hemoltica, Prpura trombopnica

2. Anticuerpos reconocen a antgenos parte integral de una membrana.
Inflamacin por el reclutamiento de leucocitos (PMN) a travs de RFc o por la
activacin del complemento. Activacin leucocitaria y liberacin de sus
enzimas. Ej. Goodpasture.

3. Anticuerpos que se unen a receptores celulares normales y alteran su funcin.
Estimula funcin, anticuerpos anti receptor de TSH: Enfermedad de Graves
(hipertiroidismo)
Inhiben su funcin, anticuerpos anti receptor de acetilcolina: Miastenia gravis
Enfermedades Autoinmunes Asociadas a Hipersensibilidad Tipo II

Anemia hemoltica Antgenos: Rhesus, I, i, P.(Test de Coombs)
Prpura trombocitopnica. Integrina GPIIb/ IIIa
Neutropenia autoinmune CD11b/CD18, isoformas de CD16, FcgRIII
Hemofilia adquirida Factor VIII

Pnfigo vulgar Cadherina epidrmica.
Vasculitis ANCA+ PR3, MPO
Anemia perniciosa Factor Intrnseco de clulas parietales
Diabetes insulinoresistente Receptor de insulina

Fiebre Reumtica aguda Reactividad cruzada antgeno miocrdico

Sndrome Goodpasture Colgeno tipo IV

Enfermedad de Graves Receptor de TSH, (IGF1-R,TGSI,TSI,TBII.)
Miastenia Gravis Receptor de acetilcolina


Hipersensibilidad Tipo III

Mediada por complejos inmunes.

Mecanismo
Complejos inmune en circulacin son depositados en tejidos , donde se activa
el complemento y se genera una reaccin inflamatoria que produce dao tisular.

Porque se genera este fenmeno?

Los CI son fisiolgicos y existen mecanismos normales para su eliminacin.
Son transportados por los GR en circulacin por la unin al receptor de CR1 que
une al C3b del CI. Son llevados al SMM (hgado y bazo ) para remocin por
fagocitos que poseen receptores para Fc y C.

Cuando existe una sobreproduccin de CI, o cuando est alterada su eliminacin
(Deficiencia de CR1 , o variantes allicas de RFc), se favorece la persistencia en
circulacin con eventual depsito del CI en sitios de turbulencia de flujo o cambio
de presin. ( Glomrulo renal, plexo coroideo, bifurcacin de vasos)
Enfermedades Autoinmunes asociadas a Complejos inmunes


Lupus Eritematoso Sistmico
Mltiples autoanticuerpos. AntiDna y nucleoprotenas.
Nefritis, artritis y vasculitis.

Poliarteritis Nodosa
Anticuerpos contra antgeno de superficie de hepatitis B.
Vasculitis.

Glomerulonefritis postestreptoccica
Antgenos de pared bacteriana, pueden ser sembrados en MB glomerular.
Nefritis.

Enfermedad del Suero
Inyeccin de suero de caballo previamente inmunizados con toxina diftrica
a pacientes con difteria. Clemens von Pirquet 1911.
Protenas heterlogas en dosis altas.
Artritis, vasculitis y nefritis, consumo del complemento.
Hipersensibilidad Tipo IV o Celular

Mediada por linfocitos T


Mecanismos

1.- Hipersensibilidad retardada
Linfocitos CD4 TH1 y CD8 secretan citoquinas (INFg), activan macrfagos
que liberan enzimas hidrolticas, intermediarios reactivos del O2, xido ntrico y
citoquinas proinflamatorias (TNF)
Ej. DMID, Esclerosis Mltiple, Artritis Reumatoide.

2.- Linfocitos T citolticos (CD8) eliminan directamente clulas blanco, generalmente
en respuesta a una infeccin viral.
Miocarditis, hepatitis
Enfermedades mediadas por Hipersensibilidad tipo IV


DMID Existen infiltrados linfocitarios en los islotes de Langerhans en el pncreas,
con destruccin de las clulas B productoras de insulina. Se crea una deficiencia
en la produccin de insulina.
Experimentalmente esta enfermedad puede ser transferida un animal joven por
la transferencia de LT de un animal enfermo.

Esclerosis Mltiple es una enfermedad autoinmune del SNC, donde LT CD4 TH1
reaccionan contra antgenos de la mielina. Se crea una reaccin de HS retardado en
el tejido nervioso del SNC y espinal, con destruccin de mielina. Hay alteraciones
en la conduccin nerviosa y dficit neurolgico.

Artritis Reumatoide enfermedad sistmica mediada por LT,que afecta pequeas
articulaciones y otros tejidos. En sinoviales inflamadas abunda una citoquina
proinflamatoria (TNF). Tambin hay participacin de la inmunidad humoral.
Diagnstico de enfermedad autoinmune


1. Sospecha clnica

2. Bsqueda de autoanticuerpos

3. Exmenes sricos complementarios: documentar inflamacin,
compromiso orgnico, consumo de complemento.

4. Estudio histolgico
- Microscopia de luz
- Microscopia de Fluorescencia

Autoanticuerpos de utilidad diagnstica


Ac. Antinucleares (ANA) Enfermedades del Tejido conectivo
Ac. DNA n Lupus Eritematoso Sistmico
Factor Reumatoide Artritis Reumatoide
ANCA Vasculitis (Wegener, Poliangetis microscpica)
Anticardiolipinas Sndrome Antifosfolpido
Anticoagulante Lpico
Antimitocondriales Cirrosis Biliar Primaria
LKM, msculo liso Hepatitis autoinmune
Anti GAD, ICA DMID
Antigliadina, EMA, TG Enfermedad celaca
Antimicrosomales, TPO Tiroiditis de Hashimoto

Potencialidades teraputicas en Enfermedades Autoinmunes
Tratamiento de Enfermedades autoinmunes

1.- En rgano especficas: suplementacin o control metablico:
Hipotiroidismo.Administracin de hormonas tiroideas-
Hipertiroidismo...Drogas antitiroideas
Anemia perniciosa..Inyeccin de Vitamina B12
Miastenia Gravis Inhibidores de colinesterasa
DMID..Insulina

2. En prdida total de un rgano vital: trasplante: renal, heptico.

3. Compromiso inflamatorio : antiinflamatorios, Corticoides

4.- Inmunosupresores.

5.- Plasmaferesis

6 .- Ac monoclonales: anticelulares (CD4), anticitoquinas (a-TNF)

7.- Reconstitucin inmunolgica

8.- Inmunotolerancia