A T O S

INMUNOSUPRESIN
A LARGO PLAZO
EN TRASPLANTE RENAL

Federico Oppenheimer
Servicio de Trasplante Renal
Hospital Clnic
A T O S
1. Inmunosupresin de mantenimiento en trasplante renal:
Caractersticas
Objetivos
2. Frmacos utilizados en inmunosupresin de mantenimiento.
3. Resultados de la inmunosupresin clsica.
4. Resultados con la incorporacin de nuevos frmacos:
MMF
Tacrolimus
5. Nuevos objetivos en inmunosupresin de mantenimiento:
Nefropata crnica del injerto
Ahorro de corticoides
Control de los factores de riesgo cardiovascular
NDICE
A T O S
Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunolgica del husped contra el rgano
trasplantado, con el fin de prevenir la aparicin de rechazo agudo o crnico.
Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respueta inmune: disminuir la
respuesta inmunolgica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo
plazo.
INMUNOSUPRESIN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE
RENAL
Objetivo
A T O S
Siguiendo a P. Halloran
1
, la inmunosupresin de mantenimiento tiene tres efectos:
- El efecto inmunosupresor como accin teraputica: por ejemplo, la reduccin en la tasa de rechazo
agudo.
- Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresin: infecciones, neoplasias, etc.
- La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.
Caractersticas
INMUNOSUPRESIN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE
RENAL
A T O S
VALORACIN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO
INMUNOSUPRESOR
Fase de induccin:

- Mortalidad
- Rechazo agudo
- Insulto isqumico
- Infecciones: CMV, EBV, HCV
Fase de mantenimiento:
- Rechazo agudo
- Nefrotoxicidad
- Rechazo crnico
- Riesgo cardiovascular
A T O S
FRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIN DE
MANTENIMIENTO
Corticoides
Ciclosporina
Tacrolimus
Azatioprina
MMF
Combinacin de corticoides con anticalcineurnico y
antimetabolito
A T O S
FRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIN DE
MANTENIMIENTO
Inmunosupresin clsica
Aza - PDN
Aza - PDN - CyA
Aza - CyA
CyA - PDN
CyA
A T O S

Rational clinical regimens for kidney transplant immunosuppression.

P Belitsky.

Transplant Proc 26:2485-2489, 1994.

l
CyA monotherapy: based on CyA's steroid-sparing ability.

l
CyA + Pred: small doses of steroid are indispensable
to immunosuppression.

l
CyA + Pred + Aza: in itially a CyA-sparing regimen,
is an attempt to combine additive efficacy with
less overall toxicity.

l
Sequential quadruple therapy: designed to protect
the kidney from CyA nephrotoxicity during its most
vulnerable period immediately after transplantation.
A T O S
62,1%
23,7%
6,4%
3,9%
3,9%
0
10
20
30
40
50
60
CyA-Aza-PDN
CyA-PDN
CyA-AzA
Aza-PDN
CyA
CTS Collaborative Transplant Study
Inmunosupresin a 1 ao
Primeros trasplantes de rin de cadver 1985-1998
CTS-K-41101-Mar1998
A T O S
A T O S
Aza - PDN Cya + PDN AZA
Primer ao
Mejor supervivencia del injerto.
Menor mortalidad.
Largo plazo
Nefrotoxicidad.
Mortalidad cardiovascular.
Retirada de ciclosporina aumenta el riesgo de rechazo tardo.
Controversia respecto a retirada de corticoides.
EVOLUCIN DESDE LA INMUNOSUPRESIN CLSICA A LOS
NUEVOS FRMACOS
A T O S
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DE DONANTES
CADVERES
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DESPUS DE UN AO (TODOS
LOS INJERTOS)
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
VIDA MEDIA DE LOS INJERTOS.
PROYECTADA-DONANTES CADVER
A T O S
82,8%
72,7%
16,7%
26,6%
13,7%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Corticoides
Ciclosporina
Azatioprina
MMF
Tacrolimus
REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA
Informe Estadsitico de 1999.
Inmunosupresin de mantenimiento.
Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999 (n=2.519).
A T O S
REGISTRE DE MALALTS RENALS DE
CATALUNYA
Informe Estadsitico de 1999.
40,7%
1,1%
76,6%
46,9%
Corticoides
Ciclosporina
Azatioprina
MMF
Tacrolimus
89,5%
Corticoides
Ciclosporina
Azatioprina
MMF
Tacrolimus
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Inmunosupresin inicial.
Trasplantes realizados durante 1999 (n=322).
A T O S
Cya + PDN + Aza Cya + PDN + MMF
Primer ao
Reduccin de tasa de rechazo
Largo plazo
Mejor supervivencia injerto ?
Ahorro de corticoides
Ahorro de ciclosporina
EVOLUCIN DESDE LA INMUNOSUPRESIN CLSICA A LOS
NUEVOS FRMACOS
A T O S
CsA + PDN Aza / MMF
Tacro + PDN Aza / MMF
Primer ao
Reduccin de tasa de rechazo
Aza o MMF resultados similares
Largo plazo
Mejor supervivencia injerto ?
Mejor perfil de riesgo cardiovascular
EVOLUCIN DESDE LA INMUNOSUPRESIN CLSICA A LOS
NUEVOS FRMACOS
A T O S
G. Opelz , Transplant Proc , 2000.
MANTENIMIENTO DE LA INMUNOSUPRESIN
A T O S
DW Gjerton, JM Cecka and PI Terasaki
Transplantation 60 (12), 1995
A T O S
DW Gjerton, JM Cecka and PI Terasaki
Transplantation 60 (12), 1995
A T O S
TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AOS DEL ESTUDIO
COMPARATIVO, MULTICNTRICO, ALEATORIZADO DE LOS EE.UU.
TAC CsA p
n 205 207
Cruzamiento 9.8% 28% <0.01
Supervivencia del
injerto a los 5 aos 64.1% 54.3% =0.014
TAC vs. CsA, significativamente menor:
Dosis de esteroides
Colesterol y Trigliceridos
Medicacin antihipertensiva
XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES,
ROMA 2000
A T O S
EVOLUCIN DESDE LA INMUNOSUPRESIN CLSICA A LOS
NUEVOS FRMACOS
Objetivos secundarios
Retirada corticoides
Nefrotoxicidad
Riesgo cardiovascular
A T O S
RIESGO / BENEFICIO DEL
AHORRO DE ESTEROIDES


Riesgo
Rechazo agudo
Rechazo crnico
Supervivencia del injerto
Beneficio
Prevencin de: Control de :
Miopata Colesterol
Atrofia cutnea Presin arterial
Osteoporosis

Glucemia
Osteonecrosis Calidad de vida
Supervivencia del injerto
A T O S
Autor
Tipo estudio
n Libre de
Comentarios
Revista esteroides
Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 aos:
CMAJ, 1992 Controlado (260 - 263) 55% 73% Vs.
85%
Ratcliffe et al Prosp. 100 86% Insidioso
Lancet, 1996 Controlado (49 - 51) Incremento de Cr seriada
Hollander et al Prosp. 84 67%

Proteinuria
J Am Soc Nephrol, 1997 Controlado (42 - 42)

CrCl
Opelz G. Retrosp. 733 CsA+Aza
Transplantation, 1994 Multicent. 537 CsA
2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA
8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides
ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES
Superv. Injerto a 5 aos:
A T O S
A T O S
Figura. 1 Muestra el anlisis de la supervivencia del
injerto a tres aos de los trasplantes de rin de cadver
comenzando el da en que se empiezan a disminuir los
esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3
aos ms tarde fue aproximadamente del 95%. Un ao
despus de comenzar la reduccin de esteroides, el 75%
de los pacientes tenan una inmunosupresin de
mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de
supervivencia del injerto a 3 aos, despus de la retirada
de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante
paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.
http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html
A T O S
DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS
PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR
PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETION
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
A T O S
15%
25%
137%
134%
96% 96%
Rechazo
agudo
Creatinina
( mol /L)
Supervivencia
del injerto
p=0,008
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
Esteroides
Sin esteroides
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES:
SEGUIMIENTO A 12 MESES
A T O S
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
141
134
88
79
6,27
5,60
2,16
1,88
0%
70%
*
*
*
*
*
p<0,05
Esteroides
Sin esteroides
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES:
SEGUIMIENTO A 12 MESES
A T O S
MMF + CyA / TAC
MMF monoterapia
Objetivo
Prevenir la nefrotoxicidad crnica y los factores de riesgo cardiovascular asociados a los
corticoides y anticalcineurnicos.
EVOLUCIN DESDE LA INMUNOSUPRESIN CLSICA A
LOS NUEVOS FRMACOS
A T O S
LONG-TERM APPLICATION OF MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF)-MONOTHERAPY: SAFE AND
EFFICACIOUS MAINTENANCE IMMUNOSUPPRESSION IN KIDNEY TRANSPLANTED PATIENTS
W. Land et al.
n 46
T evolucin > 1 ao dese TR
Seguimiento 22,3 4,9 m (17m - 39m)
xito 38 (82%)
CrP 1,9 0,7 -> 1,7 0,5 mg/dL
Hipotensores 1,4 -> 0,7 frmacos/paciente
Colesterol 223 -> 199 mg/dL
Triglicridos 186 -> 159 mg/dL
Fracaso 8 (16%) 5 rechazo agudo leve
XVIII Congress Transplantation Society, Rome 2000.
A T O S
PJH Smak Gregoor et al.
Transplantation 70 (1), 2000.
A T O S
YC Schrama et al.
Transplantation 69 (3), 2000.
A T O S
YC Schrama et al.
Transplantation 69 (3), 2000.
A T O S
RESUMEN Y CONCLUSIONES (I)
El principal objetivo de la inmunosupresin de mantenimiento es la prevencin
del rechazo agudo y crnico.
Los frmacos anticalcineurnicos mejoran la supervivencia del injerto a corto
plazo.
Se precisan estudios ms amplios o una observacin a ms largo plazo para
constatar la posible ventaja de tacrolimus respecto a ciclosporina en la
supervivencia del injerto.
A T O S
La asociacin de frmacos contribuye a minimizar la toxicidad crnica de los
anticalcineurnicos y prevenir o controlar la nefropata crnica del injerto.
Los nuevos inmunosupresores, en particular MMF, facilitan la retirada temprana de los
corticoides.
La retirada de anticalcineurnicos, asociando MMF, mejora los parmetros de funcin
renal y riesgo cardiovascular, pero faltan estudios a ms largo plazo.
Ignoramos el papel de la rapamicina como frmaco inmunosupresor de mantenimiento
a largo plazo.
RESUMEN Y CONCLUSIONES (II)