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sistmico
Dr. Pablo Monge Zeledn
Servicio de Reumatologa
Hospital Mxico
Consideraciones actuales en el
diagnostico y tratamiento
L.E.S.
Definicin
Enfermedad sistmica
Sucesivas exacerbaciones y remisiones
Presencia de mltiples autoanticuerpos
Anticuerpos antinucleares (AAN)
Inflamacin en diversos rganos con depsitos
de complejos inmunes.
El compromiso del aparato locomotor y de la
piel es muy comn
Puede haber manifestaciones clnicas en cualquier
rgano de la economa.
L.E.S.
Etiologa
Probablemente la etiologa del LES es mltiple:
Factores genticos
Factores hormonales
Factores ambientales
Factores genticos
Modelo murino: ratones NZB/NZW
Apoptosis: gen bcl-2 y gen fas
MRL/lpr - gld
Humanos:
Concordancia en gemelos univitelinos
Elevada prevalencia de LES en familiares
Alta incidencia de LES en ciertos grupos
tnicos
Asociacin con HLA-DR2, DR-3
Factores hormonales
Alta incidencia femenina.
Menor frecuencia antes de menarquia o
despus de la menopausia
Agudizacin en el puerperio
Agudizacin con anticonceptivos orales de
alta dosis
Lupus murino: estrgenos y nefritis
Factores ambientales
Luz ultravioleta
Virus:
Partculas retrovirales (Lupus murino)
Gran prevalencia de Epstein-Barr
Al menos cuatro retrovirus
Frmacos:
Hidralacina
Procainamida
Isoniacida
Patogenia
Hiperactividad de los linfocitos B
a) Trastorno intrnseco
b) Aumento funcin T cooperadora
c) Deficiente funcin T supresora
d) Trastorno en la sntesis y secresin de
linfocinas
Produccin de anticuerpos
Alteraciones de los linfocitos T
Enfermedad por complejos inmunes
Antgenos
nucleares
Superficie
apopttica
Clula-B
(Especfica para ADN)
Clula apopttica
Pptido
LES
LES
Clula-T
(Especfica para
pptidos histona)
CD
Epidemiologa
Mujeres jvenes 15-40 aos
Relacin mujer hombre 6-10:1
Raza negra e hispanos
Prevalencia 1-2000
Riesgo a familiares de primer grado
Gemelos monocigotos
Manifestaciones clnicas
Sntomas constitucionales:
Astenia y fatiga (80%)
Anorexia
Prdida de peso
Fiebre (50%)
Manifestaciones clnicas
Artritis 84%
Eritema malar 58%
Lupus discoide 10%
lceras en mucosas 24%
Afeccin neurolgica 27%
Afeccin renal 39%
Fenmeno de Raynaud 34%
Serositis 36%
Cervera, Khamashta y Font. Medicine. 72: 113-24. 1993
Criterios de clasificacin revisados.
1) Rash malar
2) Lupus discoide
3) Fotosensibilidad
4) lceras orales
5) Artritis
6) Serositis
7) Enfermedad renal
8) Enfermedad neurolgica
9) Enfermedad hematolgica
10) Trastorno inmunolgico
11) Anticuerpos antinucleares (AAN)
Tan, Cohen, et al. The 1982 revised criteria for the classification of SLE.
Arthritis Rheum. 20: 1271-7. 1982
Rash malar
Rash malar
lceras orales
Artritis no erosiva
Manifestaciones clnicas
Cardiopulmonares
Pericarditis
Miocarditis
Endocarditis
Pleuritis
Neumona intersticial
Hemorragia pulmonar
Manifestaciones clnicas
Neuropsiquitricas
Psicosis
Crisis convulsiva
Cefalea
Disfuncin cognoscitiva
Alteracin de conciencia
Meningitis
Infarto/hemorragia
cerebral
Mielopata
Neuropata
Depresin
Manifestaciones clnicas
Renales
Sedimento
Urinario
Sndrome
Nefrtico
Sndrome
Nefritico
Nefritis Lpica
Proteinuria
Hematuria
Cilindros
Azoemia
Manifestaciones hematolgicas
Anemia normoctica normocrmica
Anemia hemoltica (10%)
Leucopenia (50%)
Linfopenia < 1500/mm
2
Trombocitopenia
Sndrome antifosfolpido
Anticoagulante lpico
Anticuerpos antifosfolpido
Diagnstico de laboratorio
Hemoglobina-hematocrito
Leucograma
VES PCR
Funcin renal
Sedimento urinario
Coombs directo
Pruebas serolgicas
en el diagnstico
AAN
DNAds
Sm
Ro/La
Complemento srico
VDRL
Anticardiolipinas
Ac antifosfolpido
Anticoagulante lpico
DUBOIS LUPUS E. 5 ED
Fenmeno LE
Anticuerpos antinucleares
AAN son un hallazgo frecuente en pacientes con
enfermedades reumticas sistmicas
La cromatina, la matriz nuclear, los nucleolos y
otras estructuras son potencialmente antignicas
Su presencia en el suero indica la existencia de una
respuesta inmunolgica, pero no necesariamente
de una enfermedad
Nucleosoma
Anti ADN
Anti histonas
Protenas no histonas
asociadas al ADN
Anti centrmero
Anti Scl-70
Anti Ku
Anti PCNA
Protenas no histonas
asociadas al ARN
Anti Sm
Anti U1 RNP
Anti Ro/SS-A
Anti La/SS-B
Anti Jo 1
Nucleolos
Anticuerpos antinucleares
Anti ADN
ds
LES
Anti Sm
LES
Anti histonas
Lupus inducido por drogas
Anti RNP
EMTC
Anti Ro/SS-A
Sjgren, LES, LES neonatal
Anti La/SS-B
Sjgren, LES
Anti Scl-70
Esclerosis sistmica (CREST)
Anti Jo-1
Polimiositis
Anticuerpos antinucleares
Anticuerpos antinucleares
La mayora de los AAN se detectan
mediante inmunofluorescencia indirecta
Mtodo sensible, pero poco especfico
Se realiza sobre cortes congelados de hgado
y rin de rata o capas monocelulares de
clulas tumorales mantenidas en cultivo
(HEp-2)
RIA, precipitacin en gel, ELISA
Principios de inmunofluorescencia indirecta
Ac. srico
Anticuerpos antinucleares
Ncleo
Citoplasma
Anti Ig marcada
Anticuerpos antinucleares
Inmunofluorescencia indirecta
Anticuerpos Antinucleares
(Porcentaje de Pruebas Positivas)
Tejido epitelial Hep 2
LES 90-95 98
AR 30- 50 50-75
Sjgren 50 75
REEVES RHEUM DIS. 1994 20-1-28
Anti-DNAds
Demostrados en 1967 en los riones
Su importancia en la patogenia del lupus ha
sido confirmada
Altamente especficos
70% LES vs 0,5% en pacientes sanos
Niveles altos en el suero reflejan actividad
Pacientes asintomticos pero con aumento
de DNAds, el 80% desarrolla enfermedad
activa en los proximos 5 aos
Autoanticuerpos en lupus
Biomarcadores
Mediciones no invasivas
Predecir riesgo de nefritis
Marcadores de severidad
Marcadores de respuesta
Tcnicas microensayo (Genmicas)
Mtodos proteonmicos (Protenas en orina)
Heterogeneidad
Pred. regulador transcripcinal T-bet (Th1) sobre GATA-
3 (Th2) (IV)
MCP-1 (Factor quemotactico de monocitos 1) (CCL2)
Quemoquina patognica en MRL/lpr
Adiponectinas
Antiinflamatorios esteroideos
Hidrocortisona
Prednisolona
Prednisona
Metilprednisolona
Dexametasona
Triamcinolona
Tratamiento
Cloroquina
Accin
inmunolgica
Absorcin UV
Actividad
antiproliferativa
Hidroxicloroquina
Efecto
antiinflamatorio
Accin hormonal
Colesterol y LDL
15-20%
Inmunosupresores
Azatioprina
Ciclofosfamida oral
Ciclofosfamida parenteral
Metotrexate
Ciclosporina
Micofenolato de mofetilo
Micofenolato de mofetilo
Prodroga del cido micofenlico
Inhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa
Controla la sntesis de novo de nucletidos de guanosina
Otras propiedades:
Proliferacin de clulas mesangiales
Expresin de molculas de adhesin
Expresin NOS inducible en la corteza renal.
La primera indicacin provena de modelos murinos
MMF vrs CYC IV
Completa remisin (Proteinuria < 0,5%,
sedimento inactivo)
MMF(22,5%)
CYC IV(5,8%)
Remisin parcial
MMF(29,6%)
CYC IV(24,6%)
Menos eventos adversos serios con MMF
MMF
Aumento de la mortalidad en mantenimiento con
CYC IV (Vrs AZA)
Aumento de la morbilidad relacionada con el
medicamento en CYC IV (Vrs AZA MMF)
Aumento en el nmero de recadas en CYC IV
(Vrs MMF)
No diferencia significativa entre AZA y MMF
ALMS
Estudio prospectivo, randomizado, controlado,
grupo paralelo, multicntrico para evaluar
eficacia y seguridad de MMF en induccin y
mantenimiento de sujetos con nefropata lpica
Evaluar la eficacia de MMF comparado con CYC
IV para inducir remisin en sujetos con NL
Evaluar eficacia a largo plazo de MMF
comparado con AZA en mantenimiento de
remisin y funcin renal en sujetos con NL
ALMS
Fase de induccin: 358 sujetos
MMF 1,5 g bid vs CYC IV 0,5 1 g/m
2
Criterios de respuesta
Disminucin de la proteinuria
Estabilizacin de la creatinina o mejora
Remisin
MMF 57%
CYC IV 53%
Latinoamrica
MMF 70%
CYC IV 30%
ALMS
Fase de mantenimiento: 227 sujetos
MMF vs AZA
Criterios de respuesta (3 aos)
Tiempo para falla al tratamiento
Muerte
Dao renal serio
Recada NL
MMF fue superior a AZA (p = 0,003)
Perfil de seguridad similar
MMF
Llena un vaco en remisin o mantenimiento de
NL
Su perfil txico es relativamente seguro en
pacientes con nefropata lpica.
Diarrea, nuseas, vmitos, episodios infecciosos leves y
casos raros de leucopenia
Comparacin con CYC y AZA
Blancos teraputicos en Lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939
Avances teraputicos
Blancos
Laminina
Nucleosoma
BAFF (BLyS)
FcRIIb
Quemoquinas
C5a
PDGF
IL-27
IFN
TLR9
PCR
DNA
CD4
VEGF
CD
TLR3
TLR7
IFN
MUCHAS GRACIAS