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OBESIDAD

SISTEMA
INMUNE
y
INTRODUCCIN
Incremento alarmante de la prevalencia de
obesidad en todo el mundo (adultos y
nios).
OMS: Epidemia del siglo XXI.
La obesidad infantil tiene una gran
repercusin sobre el crecimiento y
desarrollo de los nios.
Se asocia con multitud de procesos
patolgicos que complican y agravan la
enfermedad, incluso desde la infancia.
Predictor de obesidad en el adulto.
INTRODUCCION AL SOBREPESO y OBESIDAD
OBESIDAD = Acmulo de energa sobrante
>>ENERGIA INGERIDA
<ENERGIA GASTADA
CONSECUENCIA:
ACUMULO de los DEPOSITOS GRASOS
DIFERENCIAS EN FUNCION :

HETEROGENEIDAD GENETICA
SEXO
EDAD
COSTUMBRES SOCIALES
ASPECTOS A TENER EN CUENTA
FACTORES AMBIENTALES
OBESIDAD
CARGA GENETICA
GASTO
INGESTA
CARACTERISTICAS DEL ORGANISMO
Tejido adiposo
Comportamiento alimentario
Estilo de vida
FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES
Sobrecarga grasa
Aislamiento
Pasividad
Sedentarismo
Rechazo social
Pobre imagen
OBESIDAD
Refugio en el sedentarismo y aumento de la ingesta
GRAN
OBESIDAD
OBESIDAD
INGESTA GASTO
PATRON
CULTURAL
ECONOMIA
ENTORNO
EMOCIONAL
COMPORTAMIENTO
ALIMENTARIO
EQUILIBRIO
MANTENIMIENTO
ACTIVIDAD
FISICA
CRECIMIENTO
ESTRS FISICO
O PSIQUICO
MECANISMOS FISIOLGICOS DE
CONTROL DEL PESO CORPORAL
1.- BALANCE ENERGTICO
INGRESO = GASTO EQUILIBRIO
INGRESO > GASTO SE ALMACENA ENERGIA
INGRESO < GASTO SE OXIDA LA RESERVA ENDOGENA
CRECIMIENTO
GASTO
ENERGETICO
BASAL
EJERCICIO
TERMOGENESIS
Dieta
Fro
Estrs
Drogas
Digestin
Oxidacin
Almacen
SNC
MECANISMOS FISIOLGICOS DE
CONTROL DEL PESO CORPORAL
VARIABILIDAD INDIVIDUAL
Edad
Sexo
Tamao y CC
Condiciones ambientales
2.- GASTO ENERGTICO
DESORDEN MULTIFACTORIAL resultado de alteraciones genticas o
adquiridas en el control de los procesos bioqumicos.

1. INGESTA:
Regulacin hambre-saciedad
Seleccin de alimentos

Conexin entre seales ambientales y endgenas

2. EFICIENCIA ENERGETICA
Sistemas termognicos:
activacin de la termognesis en respuesta al fro o a la dieta mediada por
UCP1 o termogenina en tejido adiposo marrn en pequeos mamferos.

3. DETERMINANTES SECUNDARIOS DE LA DEPOSICION GRASA
Adipognesis:
almacenamiento de energa en forma de grasa
Distribucin del combustible entre los tejidos: canalizacin preferente
hacia msculo y otros tejidos perifricos versus tejido adiposo.
PATOGENIA DE LA OBESIDAD
El tejido adiposo como
glndula secretora.
Los adipocitos maduros
sintetizan una amplia variedad
de compuestos.
Esto permite al tejido adiposo
establecer relaciones
cruzadas con otros rganos y
comunicacin entre los propios
adipocitos.
Algunos de estos productos
pueden contribuir al desarrollo
de las complicaciones de la
obesidad

Tomado de Etiopatogenia de la
obesidad infantil. Estudio EnKid.
L. Serra; J. Aranceta. pp: 31
PATOGENIA DE LA OBESIDAD
EL TEJIDO ADIPOSO COMO GLANDULA SECRETORA

Leptina:
Modelo de seal reguladora adipocitaria

Adiponectina
(Protena 30kDa) relacionada con el complemento
Su secrecin est estimulada por la insulina
Efectos:
Parece estar implicada en la regulacin de la distribucin de
nutrientes
Antiinflamatorio y antiaterognico

Niveles circulantes << en obesos
Clave de la conexin obesidad/ aterosclerosis??

PATOGENIA DE LA OBESIDAD
EL TEJIDO ADIPOSO COMO GLANDULA SECRETORA

Angiotensingeno
Sustrato de la renina en el sistema renina-angiotensina
regulador de la presin sangunea
Niveles de angiotensingeno > en obesos
factor clave en la asociacin obesidad/HTA ??

Inhibidor 1 del activador del plasmingeno (PAI-1)
Principal regulador del sistema fibrinoltico endgeno
Inhibe la transformacin de plasmingeno en plasmina,
capaz de degradar los cogulos de fibrina y por tanto promueve
la coagulacin.
Niveles <>> en obesos
determinante de la alta incidencia de romboembolias?

PATOGENIA DE LA OBESIDAD
EL TEJIDO ADIPOSO COMO GLANDULA SECRETORA

Proteinas implicadas en el metabolismo de lpidos y lipoprotenas
Lipoproteinlipasa
Protena de transferencia de esteres de colesterol
Protena plasmtica de unin al retinol
cidos grasos y derivados
Leucotrienos
Prostaglandinas
steres y teres de cidos grasos
Oleil estrona (papel en la reduccin ponderal)

Obesidad y Resistencia a la insulina
Casi siempre la obesidad asocia resistencia a la insulina La conexin entre
ambas no est del todo clara, pero se han identificado algunos factores:
cidos grasos
Leptina
Factor de necrosis tumoral (TNF )
Resistina
Puede derivar en DM, producir hiperinsulinemia secundaria que favorece el
crecimiento del tejido adiposo
PATOGENIA DE LA OBESIDAD
FACTORES GENETICOS

Se han clonado y caracterizado la mayora de las mutaciones naturales
puntuales que producen obesidad en roedores
MUTACION GEN PRODUCTO GENICO
Obese (ob) Lep Leptina
Diabetes (db) Lep-R Receptor de la leptina
Agouty yelow (Ay) Ay Proteina agouti
Tubby (tub) Tub Proteina sealizadora de la insulina
Fat (fat) Cpe Carboxipeptidasa E
Mahogany (mg) Atrn Atractina

Se han generado modelos animales , mutaciones de prdida de funcin de un
gen particular, que resultan en un fenotipo obeso o delgado

Se estn identificando qu alteraciones gnicas equivalentes son responsables
de la obesidad humana (pocos casos)
PATOGENIA DE LA OBESIDAD
Defectos monognicos responsables de obesidad en humanos
GEN PRODUCTO GENICO
Lep Leptina
Lep-R Receptor de la leptina
Pomc Proopiomelanocortina
Pcsk1 Prohormona convertasa 1
Mc4R Receptor de la melanocortina 4
Ppar Receptor activado por proliferadores peroxisomales
Sim1
El mapa gentico de la obesidad considera ms de 250 loci gnicos que se
asocian en algn grado a la obesidad y a sus complicaciones.
Ningn gen individual puede considerarse responsable
Resultado de mltiples interacciones
Nivel gnico
Protemico
Metablico
PATOGENIA DE LA OBESIDAD
A qu se debe el gran aumento de la prevalencia de
obesidad observado en sociedades desarrolladas en
las dos ltimas dcadas?

Los cambios genticos que se producen en una
generacin
son escasos e inapreciables


Modificacin de factores externos o medioambientales
AUMENTO DEL NIVEL DE VIDA y
DESARROLLO TECNOLOGICO

Facilidad en el acceso al alimento
Precios asequibles, raciones abundantes y ms densas en energa, disponibles
en cualquier momento y lugar y apoyadas en hbitos sociales que favorecen
su consumo.
Influencia de los mensajes publicitarios.
Sedentarismo
La < actividad fsica se da en todas las actividades desplazamientos,
mecanizacin del trabajo, TV...
Acondicionamiento de las variables ambientales (T)
PAISES DESARROLLADOS
OBESIDAD = EPIDEMIA

Si la tendencia no cambia en 2 generaciones
la mayor parte de la poblacin adulta ser obesa

La evolucin ha dotado a los mamferos de un complejo sistema
neurohormonal para el control energtico, capaz de minimizar
el impacto de las variaciones del balance energtico sobre el nivel de
reservas grasas a corto plazo

En la evolucin de la especie humana la constante Medioambiental
ha sido la escasez de alimentos, por lo que nuestros sistemas de
control se han especializado y perfeccionado para hacer frente a estas
situaciones

Cmo neutralizar las condiciones de superabundancia de
alimentos caractersticas de nuestra sociedad en las 2-3 ltimas
generaciones??
Criterios para definir y clasificar el sobrepeso y la obesidad
Comits Internacionales (OMS) y el consenso espaol elaborado por la
SEEDO recomiendan:

INDICE de MASA CORPORAL (IMC): indicador de adiposidad corporal en
estudios epidemiolgicos en adultos (20-69 aos).
IMC = PESO/TALLA
2

INTRODUCCION AL SOBREPESO y OBESIDAD:
Clasificacin del sobrepeso y
la obesidad (SEEDO 2000)

Peso insuficiente < 18,5
Normopeso: 18,5-24,9
Sobrepeso grado I: 25-26,9
Sobrepeso grado II (preobesidad): 27-29,9
Obesidad tipo I: 30-34,9
Obesidad tipo II: 35-39,9
Obesidad tipo III (mrbida): 40-49,9
Obesidad tipo IV (extrema): >50
Criterios para definir la
obesidad en grados OMS

Normopeso (Grado 0): 18,5-24,9
Sobrepeso (Grado I): 25-29,9
Grado II: 30-34,9
Grado III: 35-39,9
Grado IV: > 40

Clasificacin en nios:
Clasificacin Peso relativo IMC
PERCENTILES
Sobrepeso 110-120% 85-90
Obesidad leve (I) 120-130% 90-95
Obesidad moderada (II) 130-140% 95-97
Obesidad grave (III) 140-150% >97
Obesidad extrema (IV) >150%
Coincide:
Pliegue del triceps > P85 (SP) y >P95 (O)
Pliegue subescapular > P85 (SP) y >P95 (O)

Indices de obesidad troncular: no bien estandarizados
INTRODUCCION AL SOBREPESO y OBESIDAD:
PATRON DE DISTRIBUCION GRASA : (riesgo cardiovascular)

ndice cintura/cadera: indicador de obesidad central
hombres riesgo cardiovascular >1 (>P90)
mujeres riesgo cardiovascular >0,85; > 0,90 (>P90)
No diferencia grasa subcutnea de perivisceral
Circunferencia de la cintura (SEEDO): buena correlacin con el acmulo
de grasaperivisceral
problema: en obesidades severas el ombligo (punto de referencia para
medir la circunferencia) puede estar muy bajo referencia??
Es un parmetro muy variable; se ha observado riesgo de complicaciones
metablicas
hombres >95 cm; riesgo elevado > 102 cm
mujeres >82 cm; riesgo elevado > 88 cm
Dimetro sagital: grasa perivisceral medida por RNM o TC. Se estima la
distancia entre el ombligo y L4-L5 con el individuo en decbito supino
hombres y mujeres > 25cm: valores de riesgo
Criterios para definir y clasificar el sobrepeso y la obesidad
INTRODUCCION AL SOBREPESO y OBESIDAD:
PERIODOS DE RIESGO DE
LA OBESIDAD INFANTIL
1 AO A 21 AOS
Delgados
21% obesos
39% normales
41% delgados
Normales
20% obesos
42% normales
38% delgados
Obesos
41% obesos
48% normales
11% delgados
Roland Cachera 1987
RESULTADO DEL AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE OBESIDAD EN LA
INFANCIA: AUMENTO SIGNIFICATIVO DE LA PATOLOGIA ASOCIADA

Alteraciones psicosociales
Intolerancia a la glucosa
DM tipo 2
Dislipemis
Esteatosis heptica
Hipertensin
Alteracin del crecimiento y maduracin
Apnea del sueo
Ovario poliqustico
Alteraciones ortopdicas
Pseudotumor cerebri

EL 60% DE LOS NIOS y ADOLESCENTES OBESOS ASOCIAN UN RIESGO
AUMENTADO DE HTA, DISLIPEMIA, DM, ATE PRECOZ y RIESGO AUMENTADO DE
OBESIDAD EN LA VIDA ADULTA. )MAYOR MORBI-MORTALIDAD).

OBJETIVO PRIORITARIO: PREVENIR, IDENTIFICAR y TRATAR A LOS NIOS y
ADOLESCENTES OBESOS.
COMPLICACIONES de la OBESIDAD
NUTRICION e INMUNIDAD:
Evidencias clnicas y epidemiolgicas
DESNUTRICION

INMUNODEFICIENCIA

>SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES
INFECCION:
< apetito
Malabsorcin intestinal
>actividad catablica
>prdidas (heces, orina, sudor)
SISTEMA INMUNITARIO
EN ALERTA ROJA
>sntesis proteica
>proliferacin celular


DEMANDA ADICIONAL
DE NUTRIENTES
NUTRICION e INMUNIDAD:
Indicadores inmunolgicos en la VEN
Determinacin del n de leucocitos y linfocitos
Distribucin de las poblaciones linfocitarias
Test de proliferacin linfoblstica frente a Ag especficos
Test de migracin leucocitaria y capacidad fagoctica
Reacciones de hipersensibilidad frente a Ag
Evaluacin de la produccin de Ac frente a Ag
Cuantificacin de la concentraciones de Ig y protenas
del Sistema de complemento
Valoracin de citocinas y otros mediadores


PRACTICA CLINICA:
% distribucin de las poblaciones linfocitarias
Pruebas de hipersensibilidad cutnea
TIPO ESTUDIO EFECTOS SOBRE INMUNIDAD
Gottschlich: Obesos quemados versus
no obesos quemados
Relacion obesidad/ bacteriemia/sepsis
No diferencias en produccion IgG, y C3

Chandra:
Ninos y adolescentes obesos
Empeoramiento Inmunidad celular:
< Hipersensibilidad Cutanea Retardada
< respuesta linfocitaria a mitogenos
< capacidad bactericida neutrofilos
Obesidad morbida versus controles no
obesos
Menor capacidad bactericida neutrofilos
(relacin con deficit micronutrientes?)
Premenopausicas obesas frente a
controles:
Efectos restriccion cal moderada
Mayor numero de leucocitos totales, neutrofilos y
monocitos
Mayor respuesta linfocitaria a mitogenos, que
disminuye tras la perdida ponderal
No se modifica la actividad fagocitica de monocitos y
granulocitos
Obesos mayores 60 a Disminucion actividad linfocitos y celulas NK
(correlacion negativa con % MG)
CONSECUENCIAS DE LA OBESIDAD SOBRE EL S. INMUNE
OBESOS vesus DELGADOS:

N total leucocitos mas elevado: monocitos, neutrofilos y linfocitos T y B
Correlacion positiva entre IMC y recuento de leucocitos

Leucocitos totales:
factor de riesgo independiente para enf. CV
Correlaciones positivas con:
factores de coagulacion
metabolismo de la glucosa
concentracion TG

< capacidad de proliferacion de los linfocitos perifericos en respuesta
a mitogenos: la actividad de los linfocitos T y B disminuye 19-32%

Actividad fagocitica de monocitos y granulocitos ligeramente superior
en obesos.
CONSECUENCIAS DE LA OBESIDAD
SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO
OBESIDAD

OBESIDAD
Hipertension
DM
Dislipemia
Enf. Cardiovasculares
Enf. degenerativas
FUNCION INMUNOLOGICA

modificacion respuesta
Tasas de infeccion
Evolucion heridas
Procedimientos quirurgicos
Respuesta (Ac) a vacunas
CONSECUENCIAS DE LA OBESIDAD
SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO
SOBREALIMENTACION

APORTE EXCESIVO


MICRONUTRIENTES BALANCE ENERGETICO POSITIVO
INGESTA
UTILIZACION DE SUSTRATOS
FORMACION DE DEPOSITOS
LEPTINA

PAPEL DE LA LEPTINA
CONTROL NEUROENDOCRINO
INGESTA
UTILIZACION DE NUTRIENTES
DEPOSITOS DE GRASA
LEPTINA
OTROS FACTORES??
SNS
HORMONAS
3- ADRENERGICOS
Seales
aferentes
Seales
eferentes
PAPEL DE LA LEPTINA
Hiptesis sugerida sobre el control del peso y la composicin corporal
PAPEL DE LA LEPTINA
Hormona adiposttica con poder saciante descubierta a finales de 1994
LEPTOS = DELGADO

LA MOLECULA: pptido de 167 aa , con una secuencia seal de 21 aa que
se escinde antes de pasar al torrente circulatorio.
La protena madura tiene 146 aa y 16 Kda con una estructura terciaria
similar a las citoquinas clsicas de hlice larga
Pocas diferencias interespecies: la leptina humana tiene una homologa
del 84% con la del ratn y del 83% con la de rata.

RITMO CIRCADIANO relacionado con la pauta de ingesta: secrecin pulsatil
regulado por hormonas.
No conocemos el mecanismo responsable de los picos , pero parece regulado
por: - horas luz/oscuridad
- ingesta
- horas de sueo

NIVELES SERICOS: NORMOPESO: 1-15 ng/ml
IMC> 30: >30 ng/ml
PAPEL DE LA LEPTINA
LEPTINA CIRCULANTE = MARCADOR DE LAS RESERVAS
ENERGETICAS
Asociacin bien establecida con IMC y MG

DISMORFISMO SEXUAL
> concentraciones plasmticas en mujeres
Correlacin positiva estrgenos/leptina
Andrgenos = efecto supresor de la secrecin (Rosenbaum y col.)

FACTORES REGULADORES
Depsito adiposo orgnico
Estado nutricional: en relacin con la restriccin energtica, no con la
composicin en nutrientes de la dieta
Factores hormonales: insulina (?), esteroides sexuales ( estrgenos: >,
testosterona: <), hormonas tiroideas (?), GC (?)
Otras sustancias reguladoras: citoquinas: TNF, IL 1 (en roedores y
humanos)
SNS
RECEPTORES DE LA LEPTINA (Ob-R)

Descubierto por Tartaglia y col. en el plexo coroide del ratn

Protena de membrana homloga al receptor de la familia de citoquinas
de clase 1 (incluyendo receptores para IL6, LIF, GCSF y glicoprotena
13041)

Localizacin de los receptores:
Tej. Perifricos: tej. adiposo, pulmn, rin, hgado, msculo,
testculos, islotes pancreticos, clulas hematopoyticas.
Cerebrales: plexo coroideo
HT (ncleo arcuato, PV y VM: regulacin del balance
energtico)

La mutacin del Ob-R causa la aparicin precoz de obesidad en ratones
(insensibilidad a la leptina, transtornos metabolicos, obesidad mrbida,
alteraciones neuroendocrinas).
Las mutaciones del receptor son MUY RARAS EN HUMANOS
PAPEL DE LA LEPTINA
PAPEL DE LA LEPTINA
Obesidad Humana:

Rarsimas las alteraciones del gen ob
Suele cursar con niveles elevados de leptina
Relativa insensibilidad a la leptina
Situacin de resistencia ms que de dficit
La leptina pasa a SNC a travs de un transportador saturable
mediado por una isoforma del Ob-R:

Delgados: adecuada relacin niveles LCR/plasma
Obesos: >concentracinde leptina srica circulante que
no se corresponde con el aumento del nivel en
LCR
Leptina
Lipolisis /Otras
Corteza cerebral
Sistema lmbico
Troncoencfalo
Y
Y Y Y
Hipotlamo
Barrera hematoencefalica
Ob-R
Angiognesis/fibrinognesis
Inmunidad/Inflamacin
Reproduccin
Ingesta
Gasto
Metabolismo
Funciones neuroendocrinas
*Principales acciones centrales y perifricas
de la leptina (Modificado de Frieddman y Halaas)
FUNCIONES DE LA LEPTINA COMO UNA CITOQUINA
Estructura de la leptina y de su receptor = familia de las citoquinas

Leptina: estructura terciaria = IL-6, IL-11, IL-12, LIF, GCSF y oncostatina M
Receptor(Ob-R): receptor de la familia de las citoquinas

La transduccin de la seal es tpica de una citoquina



LA LEPTINA SE REGULA COMO UNA CITOQUINA
DURANTE LA RESPUESTA INMUNE??
RESPUESTA METABOLICA EN LA INFECCION O ESTRES:

Desplazamiento de sustratos energeticos
Aumento del recambio proteico: movilizacion de proteinas
estructurales y funcionales
HORMONAS DE ESTRS
Cortisol
Catecolaminas
SISTEMA INMUNITARIO
IL 6: aumenta secrecion de GC y glucagon aumenta G hepatica
y lactato y la oxidacion de G
aumenta el gasto cal, produccion de acidos grasos y cc, y la oxidacion
de grasas ?? Estimulando la produccion de catecolaminas,
glucagon y cortisol ???
FUNCIONES DE LA LEPTINA COMO UNA CITOQUINA
Las citoquinas se elaboran en cascada (TNF, IL 6, IL 1):
CAMBIOS FISIOPATOLOGICOS
Hipoglucemia, aumento reactantes de fase aguda, anorexia....

Interactuando con las hormonas (catacolaminas, glucagon....)
redistribuyen los nutrientes sacrificandolas reservas

movilizacion de reservas proteicas y grasas del
tejido adiposo para favorecer la circulacion y utilizacion
de nutrientes en las celulas que participan en la
respuesta o la reparacion tisular (las lipoproteinas,p. ej,
pueden fijar endotoxinas..)

Algunos factores (IL6, GC..) tienen acciones de RETROALIMENTACION
inhibicion de la casacada de citoquinas

FUNCIONES DE LA LEPTINA COMO UNA CITOQUINA
LEPTINA e INMUNIDAD INNATA
ObR: homologia estructural con la familia IL 6:

Infeccion e Inflamacion



Expresion de la leptina modulada respuesta citoquinas

Aumento leptina
Relacion con la anorexia
en respuesta al estrs??
Funcion macrofagos
ob/ob: aumento monocitos activados
aumento expresion basal
IL 6, ciclooxigenasa 2, PGE 2,
hidroperoxidos
??Modulacion PMN
(capacidad oxidativa)
Leptina regula numero y activacion de los
linfocitos T
Aumenta la expresion de marcadores de
activacion
Regula la produccion de citoquinas en
linfocitos T
Fenotipo Th1

ob/ob: linfopenia (pruebas de hipersensibilidad
retardada)
admon leptina exogena normaliza las
poblaciones de monocitos y linfocitos
+
+
+

-
Th1
Th2
Nodulo linfatico
Timo
Tejido Adiposo
Leptina
Proliferacion y
sintesis IL 2
Secrecion IL 2, IFN y TNF
IgG2
Celulas Th CD8
+
Activacion de macrofagos
LEPTINA e INMUNIDAD
ADAPTATIVA
MEP
Anorexia Nerviosa
Deficiencia gentica
(ob/ob)


< respuesta Th1
<respuesta Th2
< Hipersensibilidad
cutnea
Atrofia tmica


Aumento de la
susceptibilidad
a infecciones
HOMEOSTASIS






Balance Th1-Th2



Respuesta ptima
Proteccin frente
infecciones
Autoinmunidad
OBESIDAD
Dficit gentico
del receptor
(db/db)


< respuesta Th1
Respuesta inflamatoria
alterada




Aumento de la
susceptibilidad a
infecciones
Susceptibilidad
gentica
Factores
ambientales
Hormonas sexuales
Factores neuroendocrinos
Hipoleptinemia
Leptina normal
Hiperleptinemia