EPIGENETICA Y PROGRAMACION FETAL

OBESIDAD - SINDROME METABOLICO SINDROME OVARIO POLIQUISTICO

Cromosoma

Clula

DNA Histonas

Dr. Sergio A. Alvernia G. Gineclogo - Endocrinlogo

OBESIDAD
A pesar de la investigacin mdica, y los esfuerzos para realizar un tratamiento adecuado de la obesidad (Dieta Ejercicio Educacin Terapias farmacolgicas Ciruga baritrica), no se ha logrado un resultado satisfactorio a largo plazo, y la epidemia de la obesidad es cada vez mayor.

Obesidad gentica ?
1% de los casos

- Medio ambiente ? - Estilo de vida ?

- Programacin fetal ?

Obesidad epigentica ?
Epidemia Obesidad ?

GENETICA: No explica la epidemia de la obesidad

Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49 Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2009; 21: 223-229 Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222

GENETICA OBESIDAD
Genes ms estudiados GEN
FTO
(Fat mass and Obesity associated)

Localizacin
16q22,2

Funcin celular
- Funcin neuronal asociada con control del apetito - Neutransmisin hipotalmica - Desarrollo Neuronal

Fenotipos
- Obesidad - Diabetes tipo 2 - Obesidad mrbida - Hiperfagia - Obesidad - Diabetes tipo 2

MC4R
(Melanocortin 4 receptor gene)

18q22 2p25

TMEM18
(Transmembrane protein 18)

Explica slo el 1% de los casos de Obesidad

Replicacin en varios estudios: Menor 20%.

Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49

Definiciones
EPIGENETICA Cambios en la expresin gnica, sin cambios en la secuencia del DNA, y que pasan a travs de la divisin celular (mitosis). - Memoria celular. clulas somticas - Reversible. PROGRAMACION FETAL Transmisin de variaciones epigenticas que son inducidas durante el desarrollo fetal, como resultado del medio ambiente, uso o desuso, y otros factores. EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL (Herencia suave) Cambios en la expresin gnica, sin cambios en la secuencia del DNA, que son detectados en ms de una generacin, y que no pueden ser explicados por la gentica Mendeliana. (clulas germinales)
Daxinger L, Whitelab E. Nature Reviews Genetics 2012; 13: 153-162

EPIGENETICA HISTORIA NATURAL

Enfermedad

Transmisin a los hijos

DNA

GENETICA

Metilacin DNA Desacetilacin Histonas Metilacin Histonas

EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL

EPIGENETICA
Baccarelli A, Rienstra M, Benjamin EJ. Circ Cardiovasc Genet 20113: 567-573

FENOMENOS EPIGENETICOS CONOCIDOS (ESTUDIADOS)

Inactivacin Cromosoma X: Silenciamiento de un cromosoma X, durante el desarrollo embrionario. Impronta genmica: Expresin selectiva, paterna o materna, de un gen. Cncer: Silenciamiento o sobreexpresin gnica. Obesidad. Sindrome Metablico. Diabetes tipo 2. Hipertensin Arterial. Enfermedad Cardiovascular. Sindrome de Ovario poliqustico. Peso fetal. Desordenes psiquitricos Esquizofrenia. Epilepsia. Enfermedad Inflamatoria intestinal. Esclerodermia. Labio y palar hendido. Diferencias dentarias.
Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 223-229 Godfrey KM, Gluckman PD, Hanson MA, Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 199-205 Lopez-Jaramillo P. Rev Esp Cardio 2009; 62: 670-676 Ordovs JM, Smith CE. Nature Reviews 2010; 7: 510-519 Baccarelli A, Rienstra M, Benjamin EJ. Circ Cardiovasc Genet 20113: 567-573 Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666 Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222 Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783 Ehret GB. Curr Hypertens Rep 2010; 12: 17-25 Bogdarina I, Welhalm S, King PJ, y cols. Circulation Research 2007; 100: 520-526

TRANSCRIPCION Y EPIGENETICA

Protenas
Ribosoma

RNA polimerasa

Spliced RNA

RNAm

Promotor

GEN
El termostato de la expresin gnica son los CAMBIOS EPIGENETICOS
Daxinger L, Whitelab E. Nature Reviews Genetics 2012; 13: 153-162

EPIGENETICA
* Metilacin DNA
- Metilacin citosina en la posicin C5 dinuclotido CPG. CPG (Citosina Fosfato Guanina) Islas CPG no metiladas Induce Transcripcin RNAm. Islas CPG metiladas Inhibe Transcripcin RNAm. Metilacin islas CPG - DNA

H2A H2B H3 H4 H4

Acetilacin- Metilacin residuos Lisina H3 y H4

* Modificacin Histonas (H2a H2b H3 H4) - Acetilacin residuos lisina H3 y H4:

Acetilacin Acetilacin Metilacin Metilacin Induce Transcripcin RNAm. Inhibe Transcripcin RNAm. Inhibicin Transcripcin RNAm. Induccin Transcripcin RNAm.
Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49 Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2009; 21: 223-229

- Metilacin residuos Lisina H3 y H4:

EPIGENETICA Regulacin Transcripcin RNAm

Isla CPG no metlilada
Transcripcin

RNAm Isla CPG metilada

PT

PT

Promotor Transcripcin

PT

Transcripcin

Metil-CPG-binding-protein

Factor Correpresor

Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49

EPIGENETICA Regulacin Transcripcin RNAm

Radicales Acetilo

DNA no metilado DNA metilado

COCH3

COCH3

COCH3

Metilacin DNA Radicales Metilo

Desacetilacin Histonas Metilacin Histonas

REGULACION TRANSCRIPCION
Induccin Inhibicin

CH3

CH3

CH3

RNAm Protena

Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 223-229

EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL
Generacin F0 Medio ambiente Dieta Hipercalrica Epigentica Metilacin DNA Clulas somticas Metilacin DNA Clulas germinales Alteracin Impronta Genmica Clulas germinales Clulas germinales

Alteracin transcripcin clulas somticas

Alteracin transcripcin clulas somticas

PROGRAMACION FETAL Generacin F2 Generacin F1 Adulto Generacin F3 Enfermedad

Enfermedad
Enfermedad

Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222

EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL
Clulas germinales

Clulas germinales

Clulas germinales

Alteracin transcripcin clulas somticas Medio ambiente Sano Dieta hipocalrica

Desmetilacin DNA Clulas germinales Modificacin Impronta Genmica PROGRAMACION FETAL

Alteracin transcripcin clulas somticas

Regulacin transcripcin clulas somticas

Generacin F3

Generacin F4

Generacin F3

Enfermedad

Sano

Sano

Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222

EPIGENETICA IMPRONTA GENOMICA

CPG metiladas
CPG no metiladas

IGF2
H19

+
Clula

Normal

IGF2

H19

Promotor H19: Gen supresor tumor

IGF2
H19

+
Clula

CANCER

IGF2
H19

+
Daxinger L, Whitelab E. Nature Reviews Genetics 2012; 13: 153-162

FISIOPATOLOGIA PROGRAMACION FETAL Madre

FFA*

Placenta
Lactgeno Placentario Humano (LPH)

Feto

Estado Resistencia a la Insulina

+
Progesterona

Hiperinsulinemia Fetal

Glucosa
Glucosa

Insulinasas Placentarias
Hiperinsulinemia
3-OH-esteroide-desOHasa Aromatasas

Andrgenos

*FFA: Acidos grasos libres

PROGRAMACION FETAL Estudios preclnicos en primates

Exposicin in utero a Andrgenos (antes 12 semanas)
Alteracin patrn liberacin Gonadotropinas. Alteracin mecanismo retroalimentacin negativa por esteroides a nivel Hipotlamo-Hipofisiario: - LH (Hipersecrecin LH). - ACTH (Hipersecrecin ACTH). Activina intrafolicular Folistatina Resistencia a la Insulina/Hiperinsulinemia. Obesidad central.

ANOVULACION CRONICA
Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666 Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783

PROGRAMACION FETAL Estudios clnicos HUMANOS

Madre con Sindrome de Ovario Poliqustico
Hiperinsulinemia Materna PLACENTA - 3-OH-esteroide-deshidrogenasa - Aromatasas

Hiperandrogenismo Fetal
Restriccin crecimiento fetal RCIU. Pubarquia prematura. Pubertad precoz. Resistencia a la Insulina/Hiperinsulinemia. Sindrome de Ovario Poliqustico. Dislipidemia. Sindrome Obesidad central. Metablico Hipertensin arterial. Diabetes tipo 2.
Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666 Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783

Genes

Epigentica

Medio Ambiente

Hiperandrogenismo Fetal

Vida fetal

PROGRAMACION FETAL
Tejidos Reproductivos Tejidos Metablicos Grasa visceral - Resistencia a la Insulina/ Hiperinsulinemia - Disfuncin clulas

- Secrecin LH - Clulas teca - Atresia folicular

Vida postnatal

Patologa endocrina

Patologa metablica

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666 Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783

PROGRAMACION FETAL Y SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

60 50 49 44 *p<0,05
Edad promedio: 29 aos

RCIU (n= 43) PAEG (n= 122)

Frecuencia %

40 30 20 10 0 Ciclos irregulares Hiperandrogenismo * 25

32
* 23 23

Ovario Poliqustico

Antecedente RCIU Prevalencia SOP: RR = 2,44 (IC95%: 1,39-4,28)

Melo AS, Vieira CS, Barbieri MA, y cols. Human Reproduction 2010; 8: 2124-2131

Infecciones crnicas Preeclampsia Desnutricin materna

PROGRAMACION FETAL
Obesidad materna
Hiperinsulinemia materna Hiperglicemia materna

Hiperandrogenismo Origen placentario Hiperinsulinemia fetal Restriccin Crecimiento Fetal

RCIU

Epigentica
Fenotipo ahorrador Thrifty Phenotype Aumento Crecimiento Fetal Grande para la edad gestacional Alteracin estructura vasos sanguneos Desmetilacin promotor gen receptor AT1b Actividad Sistema Renina-Angiotensina
Bogdarina I, Welhalm S, King PJ, y cols. Circulation Research 2007; 100: 520-526

- # de nefronas - # clulas - # cardiomiocitos

PROGRAMACION FETAL
Infancia y adolescencia

Bajo peso al nacer

RCIU
Obesidad infantil - Epigentica

Metilacin factor de Transcripcin RxR (medido en sangre cordn umbilical) - Sedentarismo - Pobre entrenamiento fsico - Dieta rica en grasas saturadas, harinas, azucares refinados

Obesidad central Resistencia a la Insulina

Adulto

- Migracin a ciudades - Migracin al mundo desarrollado

- Epidemia Diabetes tipo 2 - Epidemia Falla cardiaca - Epidemia Falla renal

- Hipertensin - Intolerancia a la glucosa - Dislipidemias - Arterioesclerosis

Aumento mortalidad cardiovascular

- Sindrome Metablico - Diabetes mellitus

Lopez-Jaramillo P. Rev Esp Cardio 2009; 62: 670-676 Bogdarina I, Welhalm S, King PJ, y cols. Circulation Research 2007; 100: 520-526

EPIGENETICA Y PROGRAMACION FETAL

Conclusiones
PREVENCION. Cambios Teraputicos del Estilo de Vida Control Prenatal. DIAGNOSTICO. Pruebas estandarizadas para deteccin temprana. TRATAMIENTO. Individualizacin de la Terapia, segn estado epigentico. PRONOSTICO. Resultados segn reversin del estado epigentico.